組長寄語

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---中國TSC-AML協(xié)作組 組長 葉定偉

1,、TuberOus SClerosis registry to increase disease Awareness (TOSCA) - baseline data on 2093 patients,； Orphanet J Rare Dis. 2017 Jan 5;12(1):2；  IF: 3.507

摘要： 

背景：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病,。由于臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性,，對(duì)TSC的理解仍然存在許多差距。為了提高疾病認(rèn)知,，結(jié)節(jié)性硬化癥登記機(jī)構(gòu) （TOSCA）發(fā)起一項(xiàng)國際性疾病登記研究,，提供TOSCA隊(duì)列的基線數(shù)據(jù)，旨在解決TSC自然史和管理的空白。

方法： 任何年齡被診斷為TSC的的患者,，在過去12個(gè)月內(nèi)都有TSC的隨訪記錄,；或新診斷的患者。該登記研究“核心”部分是記錄每位患者的詳細(xì)背景信息,，包括：疾病表現(xiàn),，干預(yù)措施和基線收集的結(jié)果，并且每年更新一次,。登記研究還記錄了與TSC特定功能有關(guān)的其他數(shù)據(jù),。

結(jié)果：截止2014年9月30日，共入選2093名患者,，來源于31個(gè)國家的170個(gè)中心,。入選患者的中位年齡為13歲（范圍0-71歲），診斷TSC為1歲（范圍,，0-69歲）,。TSC主要表現(xiàn)的發(fā)生率包括：皮質(zhì)塊（82.2％），室管膜下結(jié)節(jié)（78.2％）,，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（24.4％）,，腎血管平滑肌脂肪瘤（47.2％），淋巴管平滑肌瘤?。?.9％）,，心臟橫紋肌瘤（34.3％ ％），面部血管纖維瘤（57.3％）,，前額斑塊（14.1％）,，≥3處低色素斑（66.8％）和斑丘疹斑塊（27.4％）。癲癇患者1748例（83.5％）,，其中1372例診斷時(shí)間為≤2歲（78％）,。智力殘疾的患者451名（54.9％）。TSC相關(guān)神經(jīng)精神?。═AND ）診斷滯后,，30～50%的患者未評(píng)估。

結(jié)論：TOSCA是TSC迄今為止最大的臨床病例系列,。它提供詳細(xì)的疾病描述,，增加了對(duì)各種TSC表現(xiàn)的認(rèn)知。這里報(bào)告的TSC不同特征的比率反映了年齡范圍和轉(zhuǎn)診模式的診所為患者提供了隊(duì)列,。TAND和LAM的文檔很差,。國際TSC評(píng)估和治療指南的廣泛采用,，包括使用TAND檢查表,，可以改善監(jiān)測(cè)。該登記研究為TSC治療適應(yīng)癥、時(shí)機(jī)和監(jiān)測(cè)提供了寶貴的見解,。

簡評(píng)：

本文的亮點(diǎn)是日本和中國參與了這項(xiàng)大規(guī)模的登記研究,，北京兒童醫(yī)院列入作者目錄。而且還詳細(xì)分析TSC的不同表現(xiàn)類型和年齡段的占比,。跟泌尿科非常相關(guān)的內(nèi)容是：該研究中47.2 %的TSC患者（987例）診斷為腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）,，(中位年齡13.0歲；范圍0–67 ) ,。大部分AML( 946例) 在招募前被診斷,，其中792例在評(píng)估時(shí)沒有任何體征和癥狀。793例( 83.8 % )有雙側(cè)AML,，829例( 87.6 % )有多發(fā)性病變,，329例( 34.8 % )的AML直徑> 3 cm，396例( 41.9 % )同時(shí)有多發(fā)性和雙側(cè)AML,。274例( 27.8 % )AML患者接受治療,。最常見的治療方式是栓塞( 46 % )，其次是mTOR抑制劑( 40.1 % ),。研究發(fā)現(xiàn)了55名年齡< 18歲的患者需要干預(yù)治療AML,。

治療TSC-AML主要目的是預(yù)防出血和保護(hù)腎功能。2012年國際TSC委員會(huì)推薦 mTOR抑制劑作為治療TSC-AML的一線治療方案,。但是目前臨床治療的個(gè)體化預(yù)測(cè),、用藥維持時(shí)間和劑量等方面都存在很多疑問，急切需要協(xié)作組的同道通力合作,，共同開展相關(guān)的臨床研究工作,。而且目前缺乏國人的TSC-AML的發(fā)病率數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的收集是一項(xiàng)任重道遠(yuǎn)之事,，需要協(xié)作組的成員共同努力和,。同時(shí)，由于TSC疾病臨床表現(xiàn)多樣,，大家對(duì)其認(rèn)識(shí)存在不足,，需要提高對(duì)各地的醫(yī)生診療水平。其次患者的生活質(zhì)量也值得大家多多關(guān)注,。

( 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院  泌尿外科  施國海教授 )

2,、Imaging of tuberous sclerosis complex: a pictorial review； Radiol Bras. 2017 Jan-Feb;50(1):48-54,；IF:無

文章解讀：

結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種臨床少見的常染色體顯性遺傳病,，常累及多個(gè)臟器及組織。影像學(xué)在TSC的評(píng)估中具有重要作用,，不僅限于診斷,，同時(shí)也有助于全面評(píng)估病灶全身累及范圍和程度。本文作者介紹了顱內(nèi)、肺,、腎臟等TSC常見全身損害部位的影像學(xué)表現(xiàn),，旨在幫助臨床和影像醫(yī)生更好地理解TSC中與病灶位置相關(guān)的行為表型特點(diǎn)，同時(shí)也有助于治療方案的制定,。

TSC常見器官,、組織損害影像學(xué)特征主要為：1、神經(jīng)系統(tǒng)損害：主要包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)（界限清楚的T1低,、T2高信號(hào)）,、室管膜下結(jié)節(jié)（T1中等、T2等或高信號(hào)）,、室管膜下巨細(xì)胞性形細(xì)胞瘤（T1等或低,、T2等或高信號(hào)）和腦白質(zhì)異常（表淺型呈T1低、T2高信號(hào),；RMLs呈T1等或高,、T2高信號(hào)；囊樣室管膜下巨細(xì)胞性形細(xì)胞瘤與腦脊液信號(hào)相似,，界限清楚）的影像學(xué)特征,。2、肺部損害：主要包括淋巴管肌瘤?。ㄈ尉鶆蚍植嫉膹浡?、界限清楚的薄壁肺囊泡）、多灶性微小結(jié)節(jié)樣肺細(xì)胞增生（CT呈多個(gè)非鈣化高密度肺結(jié)節(jié)或隨機(jī)彌散分布的0.2-1cm的不透明毛玻璃狀結(jié)節(jié)）,。3,、心臟損害：主要通過心臟超聲評(píng)估，CT和MRI可提供額外信息以輔助評(píng)估腫瘤大小和程度,，尤其是老年人或因骨,、肺等的干擾導(dǎo)致心臟超聲圖片質(zhì)量差的患者。4,、腎臟損害：主要包括血管平滑肌脂肪瘤（CT表現(xiàn)為平掃下衰減<-20 HU,；MRI呈現(xiàn)與脂肪相近的同等密度脂肪成分，T1信號(hào)稍高于腎實(shí)質(zhì),，T2呈均勻高信號(hào)）和腎細(xì)胞癌（透明細(xì)胞癌MRI呈T1低或等信號(hào),，T2等或高信號(hào)；乳頭狀細(xì)胞癌MRI呈T2低信號(hào)伴少量血供和均勻強(qiáng)化）,。5,、其它器官、組織損害：包括皮膚,、腹部器官,、骨異常,、視網(wǎng)膜病變等。

國際TSC共識(shí)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)中,，11項(xiàng)主要特征中有7項(xiàng)需要借助影像學(xué)檢查確定，而6項(xiàng)次要特征中有2項(xiàng)需要影像學(xué)檢查確定,。由于TSC涉及全身多個(gè)器官,、組織，如何選擇合適的影像學(xué)手段顯得尤為重要,。根據(jù)以上本文作者總結(jié)的TSC常見器官,、組織損害的影像學(xué)特征，臨床上可根據(jù)TSC不同的臨床表現(xiàn)選擇相關(guān)影像學(xué)檢查協(xié)助診斷,。

在所有TSC患者中,，約80%的患者合并腎血管平滑肌脂肪瘤（TSC-RAML）。TSC-RAML通常是多發(fā),、雙側(cè)和無癥狀,，但最終可出現(xiàn)不可逆的腎損害和/或出血，且相較于散發(fā)性AML更容易發(fā)生出血,、腎功能損害和進(jìn)展等,。因此TSC患者腎臟損害的影像學(xué)評(píng)估對(duì)于疾病的診斷和治療以及治療期間的隨訪至關(guān)重要。但由于該類疾病發(fā)病率低,，國內(nèi)尚缺乏對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí),。盡管近期發(fā)布的TSC-RAML診治專家共識(shí)在一定程度上填補(bǔ)了這項(xiàng)空白，但目前仍缺乏針對(duì)TSC-RAML診斷和治療等疾病管理方面的影像學(xué)共識(shí),。

TSC-RAML的影像學(xué)表現(xiàn)較為復(fù)雜,，且可能涉及除腎以外的多個(gè)器官、組織,，這時(shí)需要泌尿科等?？朴跋駥W(xué)醫(yī)生負(fù)責(zé)評(píng)估，若由非?？朴跋駥W(xué)醫(yī)生報(bào)告,，應(yīng)盡可能詳細(xì)的報(bào)告評(píng)估結(jié)果。因此,，TSC-RAML的影像學(xué)評(píng)估（尤其是治療和隨訪期間）應(yīng)該在影像?？漆t(yī)生和泌尿科等專科醫(yī)生之間的合作下進(jìn)行,。臨床醫(yī)生在開具檢查項(xiàng)目時(shí)應(yīng)說明進(jìn)行CT或MRI等檢查的原因,。例如，進(jìn)行CT或MRI檢查的原因是患者表現(xiàn)為疼痛,、血尿等,，此時(shí)檢查目的為尋找出血原因,。若CT或MRI為常規(guī)復(fù)查，其主要目的為療效評(píng)價(jià)（接受治療的患者）或評(píng)估疾病進(jìn)程（未接受治療的患者）,。因此多學(xué)科團(tuán)隊(duì)可能是管理該類疾病的最好模式,，并在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)模式下總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，最終達(dá)成影像學(xué)評(píng)價(jià)共識(shí),。

（ 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科  曾浩教授 ）

1、Recent Advances and Challenges of mTOR Inhibitors Use in the Treatment of Patients with Tuberous Sclerosis Complex; Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:9820181.;  IF: 4.593

解讀：

本文回顧了TSC這一罕見病的發(fā)病率,，新生兒期1：6000,，該疾病的發(fā)病率隨年齡減低，6歲以內(nèi) 1：14000,，12歲 1：19000,，18歲時(shí) 1：24000。一般心臟和皮膚表現(xiàn)最早被發(fā)現(xiàn),。TSC的診斷主要依據(jù)“11+6”標(biāo)準(zhǔn),，TSC1/2基因的致病性突變可作為充分證據(jù)診斷該疾病。本文詳盡闡述了mTOR-TSC信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制,，并說明了TSC1/2突變導(dǎo)致該疾病發(fā)生的致病機(jī)制,，值得大家細(xì)細(xì)品味，在今后的研究中,，我們除了關(guān)注TSC1基因的突變情況外,，更應(yīng)該深入分析其下游幾個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)的變化，包括AKT,，RHEB,，F(xiàn)KBP12等，可能有助于研發(fā)出有效的治療辦法,。

文章的重點(diǎn)還是在于詳細(xì)回顧了mTOR抑制劑在該疾病治療中的應(yīng)用,，主要分為三個(gè)部分：

1.對(duì)于雷帕霉素及其類似物的藥物結(jié)構(gòu)及藥理知識(shí)進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，可以了解到雷帕霉素及其類似物在分子結(jié)構(gòu)上的主要區(qū)別在C40這一區(qū)域的差異,，而其核心部分的分子結(jié)構(gòu)完全相同,，而正是由于C40區(qū)域的一點(diǎn)兒差別決定了幾個(gè)藥物不同的半衰期、生物活性及適用范圍等,。表1和表2對(duì)四個(gè)藥物的區(qū)別進(jìn)行了橫向的比較,，有助于讀者了解藥物治療的異同，也對(duì)合理使用藥物提供了依據(jù),。

2.介紹了目前可應(yīng)用于TSC治療的兩個(gè)藥物西羅莫司和依維莫司,，西羅莫司最早于2006年用于治療5例SEGA患者，而針對(duì)TSC-AML的臨床研究開始于2008年,，該研究納入了25例患者,，起始劑量為西羅莫司0.25mg/m2,持續(xù)提高劑量直到血藥濃度維持在10-15ng/ml,，結(jié)果顯示經(jīng)過12個(gè)月治療，腫瘤體積較基線值縮小53%,，但需要注意的是在24個(gè)月時(shí)腫瘤體積恢復(fù)到基線水平的86%,。在另外一項(xiàng)16例患者的的研究中，80%的患者在西羅莫司治療1年后體積縮小超過50%,，但停藥后腫瘤會(huì)重新增大,，24個(gè)月時(shí)仍有40%的患者獲得PR。主要不良反應(yīng)包括：呼吸道感染,、腹瀉、口腔黏膜炎,、蛋白尿等,。依維莫司是大家更為熟悉的TSC治療藥物，也是唯一具有適應(yīng)癥的藥物,，該藥最早在2010年報(bào)道了治療SEGA的臨床研究結(jié)果,，隨后進(jìn)行的EXIST-1和EXIST-2研究大家都比較熟悉，效果非常顯著,。

3.對(duì)mTOR抑制劑在TSC治療中存在問題和展望進(jìn)行了描述,。盡管這些藥物在治療期間出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，但相比于腫瘤患者和腎移植患者,，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯減低,，主要是因?yàn)檫@類患者只用這一類藥物，而腫瘤和腎移植患者會(huì)聯(lián)合其他治療,。而對(duì)于TSC的治療,，我們更看重最低有效劑量，而對(duì)于腫瘤患者,，我們強(qiáng)調(diào)的是最大可耐受劑量,。感染是這類藥物應(yīng)用中被大家最關(guān)注的不良反應(yīng)，尤其是肺部感染,，但多項(xiàng)研究顯示其發(fā)生率只有10-20%,，多為輕中度，很少因感染而停藥,。關(guān)于藥物的選擇,，目前還沒有西羅莫司與依維莫司的頭對(duì)頭研究，但基于臨床試驗(yàn)的結(jié)果和良好的安全性,，作者更傾向于選擇依維莫司進(jìn)行TSC合并LAM和AML的系統(tǒng)治療,，但存在減量、停藥的風(fēng)險(xiǎn),。而西羅莫司似乎對(duì)TSC合并的皮膚病變有更好的控制,，這需要進(jìn)一步的研究證實(shí),。

本篇文章對(duì)TSC及其藥物治療進(jìn)行了非常詳實(shí)的回顧，閱讀之后確實(shí)在許多方面收獲頗豐,，尤其是發(fā)病機(jī)制,、藥物作用機(jī)制以及西羅莫司的臨床應(yīng)用方面都有不少的收獲，也為我們今后的研究工作提出了一些方向性的建議,，確實(shí)是一篇值得細(xì)細(xì)品味的綜述,。當(dāng)然，由于作者是小兒神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生,，所以其內(nèi)容更加偏重小兒患者和神經(jīng)系統(tǒng)問題,，對(duì)于TSC相關(guān)AML的描述甚少，同時(shí),，在藥物治療方面更多的回顧了既往的幾個(gè)著名研究,，而缺乏真實(shí)世界的一些數(shù)據(jù)，這些是這篇文章的不足之處,。

當(dāng)前,，已經(jīng)有越來越多的中心開展了TSC-AML的藥物治療研究，對(duì)于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)上缺乏回顧性的總結(jié),；另外,，以血藥濃度檢測(cè)為依據(jù)的個(gè)體化治療還需要不斷地完善。而對(duì)于西羅莫司與依維莫司在療效與安全性方面的對(duì)比觀察,，也需要我們的進(jìn)一步探索,。TSC是一個(gè)伴隨患者一生的疾病，如何將不同?？频闹委熯M(jìn)行有效的整合和銜接,，如何實(shí)現(xiàn)患者的全程管理與治療則是一個(gè)更加意義深遠(yuǎn)課題。

( 北京301醫(yī)院  泌尿外科 郭剛教授 )

2,、Management of everolimus-associated adverse events in patients with tuberous sclerosis complex: a practical guide,；Orphanet J Rare Dis. 2017 Feb 15;12(1):35.； IF: 3.507

解讀：

這是一篇關(guān)于依維莫司治療TSC相關(guān)不良反應(yīng)處理的指導(dǎo)性文章,，主要針對(duì)那些既往缺乏依維莫司用藥經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生,，是一篇關(guān)于不良反應(yīng)管理的實(shí)用指南。文章先對(duì)TSC疾病基礎(chǔ)知識(shí)以及藥物治療進(jìn)行了簡要回顧,，列舉了EXIST1,、2、3的研究數(shù)據(jù),，其中在EXIST3研究中報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用1至3種抗癲癇藥物的患者,，其療效顯著提高，這一結(jié)果值得關(guān)注,。

文章主體在于依維莫司的安全性與不良反應(yīng)處理,。EXIST1研究中,，不良反應(yīng)的發(fā)生率在依維莫司組和對(duì)照組分別是96%對(duì)90%，而在EXIST1和2研究中,，大部分不良反應(yīng)是1-2級(jí),，3-4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率在EXIST1中是治療組33%、對(duì)照組23%,，兩個(gè)臨床研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)列在表1中,，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡病例。文中還單獨(dú)介紹了婦科相關(guān)不良反應(yīng)主要是閉經(jīng)（24.1%）和月經(jīng)失調(diào)（17%）,，多為1-2級(jí),，不需要停藥等處理，同時(shí)依維莫司不會(huì)影響月經(jīng)初潮的時(shí)間,。EXIST1研究中,，依維莫司的應(yīng)用不會(huì)影響18歲以下青少年及兒童的發(fā)育指數(shù)。EXIST2研究中,，用藥期間GFR保持穩(wěn)定,，治療組腎臟相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組,，沒有患者出現(xiàn)錯(cuò)構(gòu)瘤破裂出血,。

在合理用藥方面，依維莫司分為普通片劑和分散片兩種劑型,，各國不同,。對(duì)于不能口服片劑的患者，依維莫司片劑可以在7分鐘內(nèi)溶解于30ml水中,，方便服用,，而分散片溶解更快。在臨床研究中,，依維莫司治療TSC-AML的起始劑量為10mg/d,，而劑量減低或暫時(shí)停藥似乎并不影響治療效果。臨床實(shí)踐中,，許多醫(yī)生采用5mg/d作為起始劑量,，根據(jù)療效及不良反應(yīng)進(jìn)行劑量增減，建議維持血藥濃度在5-15ng/ml,，有些患者在3ng/ml的血藥濃度仍然看到效果,，因此專家建議只要獲得了好的療效，藥物增量并不是必須的,。對(duì)于SEGS患者,，建議其實(shí)用藥劑量為4.5mg/m²/d，對(duì)于1-3歲患者可為7mg/m²/d,。依維莫司沒有批準(zhǔn)用于兒童TSC-AML的治療,，但NHS發(fā)現(xiàn)其是有效的,，該藥在兒童非適應(yīng)癥患者中的應(yīng)用可依據(jù)SEGA治療的劑量。

依維莫司的用藥前準(zhǔn)備是一個(gè)我們?nèi)菀缀鲆暤膯栴},，患者在服用依維莫司之前需要檢查血常規(guī),、血生化等，注意肝腎功能和血糖,，同時(shí)注意既往感染病史（肺炎,、肝炎、HIV,、結(jié)核等）,，因?yàn)樗幬锏膽?yīng)用有導(dǎo)致病毒重新活化的風(fēng)險(xiǎn)。伴有LAM的患者需進(jìn)行肺部CT,、肺功能,、換氣功能檢查。需要向患者告知依維莫司治療期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況,。育齡患者需要提醒其在用藥期間避免懷孕,。目前關(guān)于兒童使用依維莫司的報(bào)道甚少，西羅莫司的研究似乎藥物治療不會(huì)對(duì)兒童的生長發(fā)育帶來影響,，但因?yàn)榇嬖诎l(fā)生高脂血癥的顧慮,，所以沒有推薦依維莫司在兒童患者中的使用。

依維莫司常見的不良反應(yīng)包括：胃炎,、鼻咽炎,、頭痛、咳嗽,、痤瘡樣皮膚改變,、高膽固醇血癥等，表1列出了EXIST1和EXIST2研究中發(fā)生率超過10%的不良反應(yīng),，表2列出了不良反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）,。處理原則是對(duì)于1級(jí)不良反應(yīng)不需要?jiǎng)┝空{(diào)整，對(duì)于2-3級(jí)不良反應(yīng)可以考慮減低劑量或者暫時(shí)停藥,，直到不良反應(yīng)將為1級(jí),，一般建議停藥3-14天。合理的減量和暫時(shí)停藥有利于患者對(duì)依維莫司的長期使用,。表3中詳細(xì)說明了不同不良反應(yīng)劑量調(diào)整的實(shí)施細(xì)則,，大家可以參考。文章又分別詳細(xì)說明了非感染性肺炎,、免疫抑制引發(fā)的感染,、胃炎、皮疹、代謝異常,、血液學(xué)毒性,、腎臟不良反應(yīng)及蛋白尿等診斷及處理原則。

依維莫司是細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)的底物,，也是P-糖蛋白的抑制劑,，因此，其血藥濃度容易受到CYP3A5及P-糖蛋白相關(guān)產(chǎn)物的影響,。表4列出了常見的可能與依維莫司出現(xiàn)相互作用的藥物以及同時(shí)用藥的注意事項(xiàng),。對(duì)于超過65歲的患者使用依維莫司，即使合并腎功能不全,，也不需要進(jìn)行劑量調(diào)整,。對(duì)于合并肝功能不全的TSC-AML患者，需要依據(jù)Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劑量調(diào)整,。對(duì)于成年SEGA合并肝功能不全時(shí)同樣需要?jiǎng)┝空{(diào)整,。不建議對(duì)小于18歲的SEGA合并肝功能不全患者使用依維莫司。表5列出了不同情況下劑量調(diào)整的的方法,。

血藥濃度監(jiān)測(cè)是另外一個(gè)值得注意的問題,，對(duì)于小于3歲的SEGA患者，藥物治療1周后應(yīng)進(jìn)行血藥濃度檢測(cè),，對(duì)于大于3歲的患者應(yīng)該在用藥2周后進(jìn)行檢測(cè),。藥物濃度穩(wěn)定后建議每6個(gè)月復(fù)查一次。對(duì)于TSC-AML患者的血藥濃度個(gè)體化差異很大,，EXIST2研究中峰值在7.63-9.37ng/ml之間,。另一項(xiàng)研究中,，患者接受5mg或者10mg劑量,，起始血藥濃度在4.57-13.1ng/ml之間。盡管差異很大,，但對(duì)于需要調(diào)整劑量或者合用CYp3A5相關(guān)藥物時(shí),，血藥濃度監(jiān)測(cè)還是必要的。依維莫司對(duì)于生育的影響也是一個(gè)重要問題,，建議育齡女性患者避免受孕,，作者建議停藥超過2周后可結(jié)束避孕措施，男性不需要停藥,，如果受孕失敗可以考慮停藥,。

綜上所述，盡管依維莫司引起的不良反應(yīng)輕度為主,，可以通過減量,、停藥和對(duì)癥處理得到緩解，但是我們還是應(yīng)該認(rèn)真掌握不良反應(yīng)的處理原則，做好患者管理,，使患者能夠堅(jiān)持用藥從而得到更大的臨床獲益,，對(duì)患者的早期教育至關(guān)重要。這是一篇非常經(jīng)典的關(guān)于藥物不良反應(yīng)管理的指導(dǎo)性文章,，文中的圖表簡明實(shí)用,，非常適合臨床醫(yī)生和患者的學(xué)習(xí)。當(dāng)前,，越來越多的中心開始應(yīng)用依維莫司治療TSC,，大家更多的關(guān)注了藥物的療效，而對(duì)于不良反應(yīng)的管理關(guān)注不夠,。TSC患者往往需要長期用藥,，更好的管理有助于患者的持續(xù)用藥和更好的臨床效果。而更加優(yōu)化的給藥方案與療效與安全性的相關(guān)性,、不良反應(yīng)與療效的相關(guān)性等問題都需要進(jìn)一步研究,。

( 北京301醫(yī)院  泌尿外科 郭剛教授 )

1,、Outcomes of angioembolization and nephrectomy for renal angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex: a real-world US national study,；Curr Med Res Opin. 2017 May;33(5):821-827；IF: 2.757

摘要：

目的：根據(jù)美國國家健康數(shù)據(jù)庫,，分析結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)的腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）的臨床治療療效,。

方法：回顧性隊(duì)列研究2000至2011年間分別接受腎栓塞或腎切除術(shù)（部分或全部）兩組TSC患者，根據(jù)診斷代碼,，分別估計(jì)10個(gè)血管平滑肌脂肪瘤相關(guān)條件和50個(gè)栓塞或腎切除術(shù)相關(guān)條件的患病率分別為基線前和基線后,，并以重復(fù)測(cè)量的方式對(duì)這些比率進(jìn)行跨年和跨期比較。

結(jié)果：栓塞組（n＝4280）和腎切除術(shù)組（n＝3842）平均基線年齡分別為50.7歲和51.7歲,，其中男性52.5%例,，男性51.3%例。介入治療后,，栓塞組顯著性（P＜0.05）降低血尿（27.7%）腹膜后出血（8.4%）和腹部腫塊（6.9%）,，但是增加高血壓發(fā)生率（15.5%）、腎臟腫塊或腎,、輸尿管非特異性功能失調(diào)（13.8%）,、貧血（5.1%）和腎功能不全（3.3%）。同樣,，腎切除術(shù)組的統(tǒng)計(jì)顯著減少肉眼血尿（30.6%）,，脅痛（7.5%）和腹部腫塊（6.4%），但是增加高血壓（11.9%）,、腎功能不全（10.4%）和貧血（7.6%）的發(fā)生率,。術(shù)后兩年內(nèi)并發(fā)癥,，栓塞增加腎腫塊或未明確的腎臟/輸尿管疾病（13.9%）,、其他腎臟和輸尿管疾?。?.4%）、非急性腎功能不全（3.1%）,、腰痛（3.7%）,、腎功能不全（3.2%）等相關(guān)并發(fā)癥（均P＜0.05）。腎切除與術(shù)后腸梗阻（5.3%）,、疼痛和頭痛（4.8%）,、麻痹性腸梗阻（3.6%）等相關(guān)（P＜0.05）。

結(jié)論：盡管栓塞和腎切除術(shù)會(huì)增加某些相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn),但都是AML的有效治療方法,。此外,，栓塞對(duì)總血尿、腹膜后出血和腹部腫塊的影響可能在一年后消退,。

簡評(píng)：

這是一篇回顧性分析研究,，入組美國國家保險(xiǎn)覆蓋的病人，但是一些自費(fèi)的治療未包括在內(nèi),。不能夠完全代表真實(shí)世界的情況,。同時(shí)這些醫(yī)院的治療存在差異，治療的意向性偏差不能忽略,。本文主要比較局限性治療的兩種方式,，缺乏系統(tǒng)治療及其他治療方法的數(shù)據(jù)。有幾點(diǎn)值得我們思考

1.作為非惡性腫瘤的疾病,，TSC-AML的治療需要考慮到治療相關(guān)的并發(fā)癥,，如高血壓，腎功能不全,，代謝性疾病的發(fā)生,。

2.作為慢性病，我們需要考慮治療后一年,，兩年甚至長期的相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)率,，后續(xù)治療的可行性等諸多因素,。

3.TSC-AML目前治療需要系統(tǒng)性治療,，局部治療是治療的一部分。

4.術(shù)后兩年內(nèi)反彈率較高,，腫瘤血尿,、腹膜后出血和腹部腫塊的發(fā)生率可能增加。從我們中心的數(shù)據(jù)表明,，栓塞后應(yīng)用系統(tǒng)治療療效較初始治療有差異,，因此如何確定治療優(yōu)先順序及流程，需要大規(guī)模樣本薈萃分析

5.文中栓塞組，治療后一年內(nèi)有一半的人群接受手術(shù)治療,，可能與腫瘤多發(fā),，栓塞技術(shù)有關(guān)，也可能和腫瘤的特異性有關(guān),。因此何種病人適合栓塞,，值得商榷。

( 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院  泌尿外科  施國海教授 )

2,、Patterns of Disease Monitoring and Treatment Among Patients With Tuberous Sclerosis Complex-related Angiomyolipomas,；Urology. 2017 Jun;104:110-114.；  IF:2.309

摘要：

美國TSC聯(lián)盟對(duì)其數(shù)據(jù)庫中合并TSC-AML患者的隨訪和診療資料進(jìn)行了系統(tǒng)分析,，共納入2006-2013年期間621名TSC-AML患者,，TSC診斷中位年齡<1歲，AML診斷的中位年齡9.8歲,。84%患者在確診TSC-AML后進(jìn)行了密切監(jiān)測(cè)隨訪,，完成每年1年至少一次的影像學(xué)隨訪。影像學(xué)檢查中MRI,、超聲,、CT分別占65%、62%和41%,。常見的治療方式包括血管栓塞（10%）,、mTOR抑制劑藥物治療（15%）和腎切除手術(shù)（6%）。腎切除率隨著時(shí)間推移而下降,，2011-2012期間沒有腎切除,，并且71例患者一線接受mTOR抑制劑治療后，后續(xù)還未有手術(shù)報(bào)道,。

簡評(píng)：

本文首次對(duì)合并TSC-AML患者的監(jiān)測(cè)隨訪和治療模式進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)分析,。2000年以前，超聲是TSC-AML的主要監(jiān)測(cè)手段,，而2000年以后,，由于其對(duì)乏脂肪TSC-AML診斷的準(zhǔn)確性，MRI逐漸成為TSC-AML的首選影像學(xué)監(jiān)測(cè)手段,。并在2013年被指南所推薦,。但MRI檢查費(fèi)用相對(duì)昂貴，在中國國內(nèi)TSC患者的常規(guī)隨訪中是否適用值得我們思考,，在對(duì)部分診斷不明確的乏脂肪TSC-AML患者的診斷中可能MRI更具臨床實(shí)用性,。

隨著對(duì)TSC發(fā)病分子機(jī)制的深入研究，針對(duì)病因?qū)W的治療藥物問世使TSC-AML患者的治療模式發(fā)生了顯著變化,。2005年起,，以依維莫司為代表的mTOR抑制劑成為TSC-AML主要治療手段,，接受侵襲性手術(shù)治療的患者比例則顯著減低。接受栓塞介入治療的患者中,，高達(dá)48%的患者接受了二次栓塞或后續(xù)手術(shù)治療,。而接受依維莫司治療的患者均未接受后續(xù)治療。TSC-AML的臨床治療目的有二,，其一,，由于其可能發(fā)生的致命性出血，預(yù)防或控制自發(fā)破裂導(dǎo)致的出血尤為重要,；其二,，進(jìn)行性長大的瘤體或腫瘤破裂導(dǎo)致的丟腎可能嚴(yán)重影響腎功能，因此保護(hù)腎功能同樣關(guān)鍵,。以依維莫司為代表的mTOR抑制劑通過縮小瘤體實(shí)現(xiàn)了降低破裂風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)腎功能的治療目的,，可謂“一箭雙雕”。

隨著國內(nèi)臨床醫(yī)師對(duì)TSC-AML的認(rèn)識(shí)和診斷,，針對(duì)性的藥物治療應(yīng)該成為大多數(shù)TSC-AML患者的主要治療方式,。但不能忽視的是，藥物治療的長療程和相關(guān)的毒性反應(yīng)給TSC-AML患者帶來的負(fù)面影響,。通過對(duì)接受治療的患者數(shù)據(jù)的總結(jié)分析,，制定臨床用藥和停藥標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)藥物間歇式治療可能是最終平衡疾病控制和毒副作用管理的優(yōu)化方式,。

( 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科  曾浩教授 )

1,、Pediatric Renal Angiomyolipomas in Tuberous Sclerosis Complex,；J Urol. 2017 Feb;197(2):500-506；IF: 5.157

摘要：

目的：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種以全身多器官錯(cuò)構(gòu)瘤病為特征的基因遺傳性疾病,，將近80%的患者在一生中至少可出現(xiàn)1個(gè)腎錯(cuò)構(gòu)瘤,。本研究通過描述小兒TSC患者中AML的發(fā)生率和自然病程，并分析腫瘤生長的特點(diǎn),，確定腎臟檢查的合適間隔,，旨在提高對(duì)TSC相關(guān)AML的管理、隨訪和治療,。

方法：回顧性研究2004-2014年的TSC患者,，入組標(biāo)準(zhǔn)為具有臨床或者基因診斷的TSC患者，并且同時(shí)進(jìn)行過1次腎臟影像學(xué)檢查,。

結(jié)果：總共145患者納入分析,，中位年齡14歲（0-28歲），AML的總發(fā)生率為50.3%,，首次發(fā)現(xiàn)AML的中位年齡為11歲（2-26歲）,。AML中位生長速度，根據(jù)年齡分層后,，0-6歲（0mm/年）,，7-11歲（0.9mm/年），12-16歲（2.5mm/年）,，大于17歲（1.8mm/年）,。根據(jù)AML腫瘤大小分層，0.6-0.9cm（0.1mm/年）,，1-1.9cm（1.8mm/年）,，2-2.9（4.3mm/年）。35例患者（24.1%）接受mTOR抑制劑治療,，8例患者總共13次手術(shù)干預(yù),，其中有2例術(shù)前接受mTOR抑制劑治療。接受手術(shù)的中位年齡和腫瘤大小為18歲和5cm,。

結(jié)論：小兒TSC-AML的生長是迅速且無法預(yù)測(cè)的,。我們建議每年進(jìn)行腎臟彩超檢測(cè)，對(duì)于具有快速生長風(fēng)險(xiǎn)和潛在遠(yuǎn)期干預(yù)的患者（年齡＞11歲或者AML＞2cm）推薦MRI隨訪檢測(cè),。

簡評(píng)：

本研究的亮點(diǎn)：對(duì)于TSC型AML的自然病程及生長速度的研究甚少,，145例TSC患者( 男76例，女69例) 首次腎臟影像學(xué)檢測(cè)的平均患者年齡為14歲,，腎臟彩超是最常規(guī)的首次影像學(xué)檢查,。AML的總的發(fā)生率為50.3%, 首診AML的中位年齡為11歲（2-26）。首次檢測(cè)AML的大小中位數(shù)為0.7cm（0.5-6.7cm）,。年齡越大,，AML的發(fā)生率越高?？梢?，不管早期檢測(cè)腎影像學(xué)未提示腎臟病變，仍需定期檢測(cè),。

AML的增長速度與腫瘤的大小和患者年齡有關(guān),，腫瘤越大，年齡越大,，AML的增長速度越快,。這對(duì)于指導(dǎo)腎臟定期隨訪具有指導(dǎo)意義，表明對(duì)于處于慢性增長期的AML可能間隔時(shí)間更長,。

7例接受腎臟病理檢查的AML,，4例為典型AML，2例為e-AML,1例為RCC,。其中RCC的患者早期有血尿及右側(cè)腰痛,，具有TSC家族史,。該RCC患者為V期慢性腎臟疾病，后期該患者進(jìn)展為終末腎衰竭,，需要透析及腎移植治療,。

24.1%的患者接受mTOR抑制劑治療，8例接受手術(shù)治療的AML患者中有2例后期需要進(jìn)行mTOR抑制劑治療,。接受手術(shù)治療（共13次）的患者平均年齡為18歲（9-28）,，其中6次為動(dòng)脈栓塞，3次為腎部分切,，1次為腎全切,，1次為腎臟活檢，2次為腎活檢和動(dòng)脈栓塞同時(shí)進(jìn)行,。接受手術(shù)處理的AML平均大小為5cm（3-9）,。

腎臟病變是TSC患者的常見器官病變。AML是TSC相關(guān)腎臟病變中常見的病變之一, AML可逐漸增大,，大于4cm的腫物具有更高的自發(fā)性破裂風(fēng)險(xiǎn),。不斷增大的AML可進(jìn)行保留腎功能的干預(yù)，包括超選擇性腎動(dòng)脈栓塞,，腎部分切除術(shù)或者mTOR抑制劑治療,。因腎錯(cuò)構(gòu)瘤具有雙腎、多發(fā)等特點(diǎn),，為了更好的保留腎單位,，腎臟全切術(shù)是需要盡量避免的。

本研究缺點(diǎn)：評(píng)估AML的大小及生長速度未有統(tǒng)一的影像學(xué)方法,，影像學(xué)檢測(cè)并非單一影像學(xué)者,。另本研究為回顧性研究，存在固然的局限性,。

( 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 陳羽教授 )

2,、Early manifestations of renal disease in patients with tuberous sclerosis complex；Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017 May 2;10:91-95.,； IF:無

摘要：

背景：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種全身系統(tǒng)性疾病,，腎臟病變是其中非常常見的器官病變之一，發(fā)病率及致病率位列第二,，常見的腎臟病變包括腎囊腫,、腎血管平滑肌脂肪瘤(AML)、乏脂肪病變和惡性腫瘤等,。腎臟病變可始發(fā)于嬰幼兒時(shí)期,，并常最終導(dǎo)致慢性腎功能不全。目前，在TSC患者中,，對(duì)慢性腎功能不全的早期可控危險(xiǎn)因素的發(fā)生率的了解尚欠缺,。比如蛋白尿、高血壓或者輕微的腎小球?yàn)V過率的下降等與早期慢性腎功能不全相對(duì)應(yīng)的臨床表現(xiàn),。另外,，TSC基因型與慢性腎功能不全的早期臨床表現(xiàn)的關(guān)系尚未研究探討,。

方法：回顧性分析研究84名青少年TSC患者,。評(píng)估高血壓、腎功能不全和蛋白尿的發(fā)生率與基因-表型的相關(guān)性,。

結(jié)果：青少年的TSC患者中,，與Tsc1基因突變的患者相比，存在Tsc2基因突變的患者出現(xiàn)腎病變,、高血壓（36% VS 14%）,、腎功能下降的比例明顯升高。

結(jié)論：在評(píng)估腎小球?yàn)V過率及血壓的基礎(chǔ)上,，我們的研究印證了Tsc2基因突變的TSC患者與早期腎臟病變相關(guān)的假設(shè),。因此，對(duì)于TSC迫切需要腎臟病學(xué)者及神經(jīng)科學(xué)者提高對(duì)小兒TSC患者的早期腎臟疾病的篩查和管理,。

簡評(píng)：

TSC是常染色體遺傳性疾病,，腎臟疾患是其中受影響的重要器官之一。在嬰幼兒時(shí)期就可出現(xiàn)相關(guān)的腎臟疾患,，隨著年齡的增長,，腎臟病變逐漸增大，壓迫正常的腎臟組織,，最終導(dǎo)致高血壓和慢性腎功能不全的出現(xiàn),。

TSC的發(fā)病與常染色體上的Tsc1和Tsc2基因突變有關(guān)，臨床上符合TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中約60%-89%可檢測(cè)到Tsc基因突變,，其中約50%為Tsc2基因突變,，17%為Tsc1基因突變。Tsc2基因突變的患者具有更顯著的臨床表現(xiàn)的趨勢(shì),，其中就包括腎臟相關(guān)表現(xiàn),。Tsc2基因與多囊腎相關(guān)基因PKD1相鄰，相鄰基因缺失可導(dǎo)致相關(guān)的腎臟病變合并出現(xiàn),。

本研究的亮點(diǎn)：研究不同基因突變類型的患者的早期腎功能不全指標(biāo)的差異,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tsc2基因突變的患者的合并腎臟疾病的比例高于Tsc1基因突變的患者（68% vs 50%）。高血壓方面,，Tsc1基因突變型僅1例（1/7）,，Tsc2型者為8例（8/22）。而且,，Tsc1基因突變型中出現(xiàn)高血壓的患者并無腎臟病變,，而Tsc2型中8例高血壓的患者僅1例不存在腎臟病變,，可見Tsc2基因型很可能因出現(xiàn)相關(guān)腎臟病變而導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生。在蛋白尿的研究比較中,，兩者間出現(xiàn)蛋白尿的幾率并不存在明顯差異,。7例Tsc1基因突變型患者中6例具有血肌酐數(shù)據(jù)，其eGFR均≥90ml/min/1.73 m2,。而22例TSC2基因突變型患者中僅15例具有血肌酐等數(shù)據(jù),，15例患者中有3例存在eGFR下降。目前,，指南雖然有提出對(duì)患者血壓的監(jiān)測(cè),，但現(xiàn)實(shí)中對(duì)小孩血壓的監(jiān)測(cè)并未真正重視，在eGFR的評(píng)估中亦存在缺陷,。另外,，蛋白尿作為腎功能早期損傷的指標(biāo)值得作為評(píng)估早期腎功能損傷的指標(biāo)，列出患者隨訪檢查,。

本研究的局限性：本次研究為回顧性研究,，其研究例數(shù)較少，總共篩選病例84例,，僅僅有35例入組,。因此,，多中心、前瞻性的研究值得進(jìn)一步研究探討相關(guān)早期的腎功能損傷指標(biāo)在評(píng)估TSC患者中的價(jià)值,。

( 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 陳羽教授 )

1,、New developments in the genetics and pathogenesis of tumours in tuberous sclerosis complex,；J Pathol. 2017 Jan;241(2):219-225.;   IF: 6.894

主要內(nèi)容：

本文介紹了過去五年來應(yīng)用二代測(cè)序的方法研究結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)腫瘤的遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展,，分別從遺傳學(xué),、血管纖維瘤,、血管平滑肌脂肪瘤,、腎癌、淋巴管肌瘤病這五方面介紹了最近幾年的一些研究進(jìn)展,。

1.遺傳學(xué)方面：提出TSC3的假設(shè),，可能無法通過常規(guī)篩查方法檢測(cè)到的基因內(nèi)突變。第二代測(cè)序的應(yīng)用使得TSC的基因型逐漸被認(rèn)識(shí),，并不斷有新的基因位點(diǎn)突變被報(bào)道,。文章中還提到家族性TSC，有些可能并無基因突變,，以此推理TSC3存在的可能,。

2. 血管纖維瘤方面：是TSC皮膚病變中的一種主要臨床表現(xiàn)。文章中提到了發(fā)病機(jī)理可能與“二次打擊突變”學(xué)說有關(guān)，89%的二次打擊突變都是小的插入,、缺失或點(diǎn)突變,。目前的研究結(jié)果首次證實(shí)陽光照射是面部血管纖維瘤的遺傳發(fā)病機(jī)制的起始原因。

3. 血管平滑肌脂肪瘤：目前的研究結(jié)論并不明確,，也提到了“二次打擊”說法,，目前研究結(jié)果提示TSC1/2的缺失是血管平滑肌脂肪瘤的發(fā)生及進(jìn)展的主要原因。最近的幾篇論文都提到了血管平滑肌脂肪瘤的起源基于細(xì)胞和標(biāo)記的多樣性,，提出了多種起源：神經(jīng)嵴祖細(xì)胞,、腎周細(xì)胞和最近的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞（LECs）。近期的研究數(shù)據(jù)提示,，AMLs可能是由TSC丟失和隨后的mTORC1超激活引起的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞“重新編碼”導(dǎo)致,。

4. 腎癌：近期的研究顯示TSC相關(guān)腎癌是腎癌的一個(gè)獨(dú)特的亞型,，具有表型多樣性和形態(tài)學(xué)異質(zhì)性,。腎癌的常規(guī)組織病理學(xué)分類方法有時(shí)難以描述，也許基因?qū)W的分類方法會(huì)更加適合,。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢測(cè)有時(shí)候難以區(qū)分TSC相關(guān)腎癌和脂肪成分少的血管平滑肌脂肪瘤,，建議穿刺活檢以避免不必要的手術(shù)。通過二代測(cè)序?qū)SC相關(guān)腎癌患者的分析表明,，TSC相關(guān)腎癌是二次打擊事件導(dǎo)致的TSC2雙等位基因的失活導(dǎo)致,，TSC患者是否發(fā)生腎癌的機(jī)制未知，迄今為止沒有發(fā)現(xiàn)包括VHL在內(nèi)的腎癌相關(guān)信號(hào)通路的基因突變,。雖然腎癌在TSC中并不常見,，但有些患者會(huì)發(fā)展為雙側(cè)多發(fā)腎癌。額外的環(huán)境,、遺傳,、表觀遺傳和代謝因素在TSC的發(fā)病機(jī)制有可能聯(lián)合作用，這可能對(duì)TSC相關(guān)腎癌和腎癌的治療具有一定的提示,。

5. 淋巴管肌瘤?。↙AM）：是TSC肺部的主要臨床表現(xiàn)，女性多于男性,，5%-10%的 TSC女性患者會(huì)出現(xiàn)有癥狀的LAM,，其特征是呼吸急促、疲勞,、胸痛,，并可能導(dǎo)致呼吸衰竭。LAM在絕經(jīng)前女性中的進(jìn)展比絕經(jīng)后女性要快,，并且有報(bào)道稱,，懷孕期間的癥狀會(huì)惡化。有研究顯示LAM細(xì)胞表達(dá)雌激素受體和孕激素受體, 表明LAM的進(jìn)展和/或發(fā)展可能依賴于這些雌性激素。多灶性微粉性肺細(xì)胞增生（MMPH）,，另一種TSC的肺表現(xiàn),，在男性和女性中都可能發(fā)生，而且通常是無癥狀的,。MMPH有多個(gè)彌漫性肺結(jié)節(jié),，病理顯示肺泡型II型細(xì)胞增殖MMPH。TSC中MMPH的總體發(fā)病率并沒有很好的定義,，目前還不清楚MMPH的發(fā)病機(jī)制是否和TSC1/TSC2的體細(xì)胞失活作用有關(guān),。最近的研究進(jìn)展提到除血液外，還從LAM病患者的尿,、乳糜和支氣管肺泡灌洗液（BALF）中分離出循環(huán)LAM細(xì)胞,。研究表明，可能存在另一種遺傳機(jī)制導(dǎo)致散發(fā)性LAM,，這可能有助于解釋為什么一些散發(fā)的LAM病患者在治療mTORC1抑制劑西羅莫司/雷帕霉素的過程中持續(xù)的肺功能下降,，而大多數(shù)患者對(duì)雷帕霉素的反應(yīng)是有反應(yīng)的。

簡評(píng)：

近幾年TSC的臨床研究進(jìn)展迅速,，有效的治療（mTOR C1抑制）現(xiàn)在可以減少SEGAs,，血管纖維瘤和血管平滑肌脂肪瘤的大小，延遲LAM中的肺功能喪失,。然而在TSC-AML的治療中許多關(guān)鍵問題仍未得到解答,。1. 在TSC中，包括LAM和血管平滑肌脂肪瘤在內(nèi)的腫瘤起源細(xì)胞是什么,？2. 在包括MMPH和腎囊腫在內(nèi)的所有TSC腫瘤中,，基因的“二次打擊”真的存在嗎？ 3. 考慮到血管平滑肌脂肪瘤的基因突變數(shù)量似乎極低,，但這些腫瘤可以長到很大,，是否還有其他的病因無法被外顯子組分析發(fā)現(xiàn)，例如表觀遺傳改變或小RNA改變,，參與腫瘤的起始和/或進(jìn)展,？ 4. 哪些通路和機(jī)制在所有腫瘤中具有共性，哪些是器官特異性的,？ 

( 西 泌尿外科  武國軍教授 )

2,、Assessment of Tuberous Sclerosis Complex Associated With Renal Lesions by Targeted Next-generation Sequencing in Mainland China；Urology. 2017 Mar;101:170.e1-170.e7 ;  IF:2.309

主要內(nèi)容：

此研究分析了中國43例有腎臟病變的TSC患者的基因型和表型的相關(guān)性,。通過目標(biāo)序列捕獲二代測(cè)序技術(shù)檢驗(yàn)了43例有腎臟病變（39例AML,，3例腎囊腫和1例腎癌）的TSC患者的TSCl和TSC2基因，41例檢測(cè)到至少一處的TSC1或TSC2基因突變,，包括30種不同類型的突變,，14種核苷酸的改變?yōu)槭状伟l(fā)現(xiàn),，擴(kuò)大了導(dǎo)致TSC的TSC1和TSC2基因突變譜。同時(shí)對(duì)比了TSC2突變患者與非TSC2突變患者的臨床資料,?；颊咛攸c(diǎn)：年齡在10～48歲，中位年齡為30歲,，平均年齡28.26歲,。53%的患者無家族史（13名女性和10名男性），而20名患者有家族病史,。TSC2突變組與非TSC2突變組一般情況均無差異,。得出了以下結(jié)論：

1.與以往報(bào)道相似的：①中國患者中TSC2基因突變的比例明顯大于TSC1突變（34/7≈4.86:1），與歐美研究數(shù)據(jù)接近,；②TSC2基因突變患者更易出現(xiàn)色素脫失斑（70％ vs 22％,，P =0 .001）及牙釉質(zhì)點(diǎn)狀凹陷（91％ vs 44％，P =0 .001）,；③TSC2基因突變患者與非TSC2基因突變患者相比,，AML平均直徑更大（8.53 cm vs 4.35 cm，P = 0.036）,。75%的TSC2基因突變患者AML最大直徑≥4 cm,，而在非TSC2基因突變患者中只有29%；④TSC1或TSC2基因具有大的缺失和框移突變的患者與其他種類突變的患者相比AML直徑更大（11.15±5.99cm vs 5.44±2.90cm,，P = .0022）；⑤無義突變（33.33％）,、框移突變（30％）和錯(cuò)義突變（16.67％）是3種出現(xiàn)頻率較高的突變,。

2.與以往報(bào)道有差異或以往報(bào)道未提及的：①大的缺失突變?cè)诖舜窝芯恐胁⒉缓币姡袝r(shí)會(huì)導(dǎo)致腎癌,；②突變檢出率（95.3％）較歐美,、日本等其他地區(qū)高；③TSC2基因突變與非TSC2基因突變的患者腎囊性病變發(fā)生率類似（6％ vs 11％,，P =0 .58）,。

3.可能有差異，但需要進(jìn)一步研究來證實(shí)或否定：①TSC2基因突變相比非TSC2基因突變的患者較年輕而且女性比例較高,；②一些TSC的皮膚病表現(xiàn),，如血管纖維瘤、頭部纖維斑塊,、指（趾）甲纖維瘤和鯊魚皮斑,，在TSC2基因突變的患者出現(xiàn)的頻率更高；③TSC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,，如腦皮質(zhì)發(fā)育不良,、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤在TSC2基因突變的患者中出現(xiàn)的頻率較高,；④TSC2基因突變患者肺淋巴管肌瘤病的發(fā)生率較高。

4.目標(biāo)序列捕獲二代測(cè)序技術(shù)相比傳統(tǒng)基因檢測(cè)方法在TSC的基因診斷中有明顯的優(yōu)勢(shì),，但因價(jià)格問題目前較難在我國廣泛應(yīng)用,。

( 西 泌尿外科  武國軍教授 )

簡評(píng)：

根據(jù)此研究及以往關(guān)于TSC-AML的報(bào)道，給到的思考和啟示是：

1.應(yīng)盡可能對(duì)今后遇到的疑似病例或以前用傳統(tǒng)基因檢測(cè)方法未檢測(cè)出突變的病例在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下進(jìn)行目標(biāo)序列捕獲二代測(cè)序檢測(cè),，以提高臨床診斷的準(zhǔn)確性,，并擴(kuò)大TSC的基因突變譜。

2.應(yīng)將TSC-AML患者分為2類：TSC2基因突變和非TSC2基因突變,，前者的臨床癥狀更重,，出現(xiàn)腎臟相關(guān)的并發(fā)癥幾率更高，需要臨床醫(yī)生密切隨訪及盡早積極治療,。

3.迫切需要關(guān)于TSC-AML的大型多中心的前瞻性研究,，來進(jìn)一步了解我國TSC-AML患者的基因型與表型。

( 西 泌尿外科  武國軍教授 )

3,、Novel TSC1 and TSC2 gene mutations in Chinese patients with tuberous sclerosis complex.,；Clin Neurol Neurosurg. 2017 Mar;154:104-108；    IF:無

主要內(nèi)容：

此研究對(duì)11名無血緣關(guān)系的中國TSC患者及其家屬通過PCR擴(kuò)增法進(jìn)行TSC1和TSC2基因的檢測(cè),。調(diào)查了上述患者的臨床病史與家族史,。另外招募105名沒有TSC病史與家族史的志愿者做了同樣的檢測(cè)作為對(duì)照。 

患者特點(diǎn)：11名患者診斷時(shí)年齡介于5個(gè)月至15歲（中位年齡2歲）,。所有患者都因癲癇和/或皮膚病變被懷疑為TSC,，它們都符合國際結(jié)節(jié)性硬化癥共識(shí)小組修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者都有特定的皮膚表現(xiàn),，其中10例表現(xiàn)為面部和身體的多發(fā)色素脫失斑,，1例為多發(fā)的面部血管纖維瘤。癲癇 10例,，首次出現(xiàn)癲癇癥狀的年齡在1個(gè)月到3歲不等,，均發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)結(jié)節(jié)和/或室管膜下結(jié)節(jié)（SEN）。2名患者有智力障礙,。癲癇和/或皮膚病變出現(xiàn)率均為90.9%,，與以往報(bào)道大致符合（80％～90％）。 2名年齡分別為5個(gè)月和3歲的患者發(fā)現(xiàn)多發(fā)心臟橫紋肌瘤,。11名患者中10名無家族史（90.9%）,，1名患者家族史無法確定，高于以往報(bào)道（60％-70％）,，可能因量本數(shù)量過少,。

基因檢測(cè)特點(diǎn)：11例患者中1例患者發(fā)生TSC1基因突變，10例患者發(fā)生11個(gè)不同TSC2基因突變,。其中5個(gè)TSC2和1個(gè)TSC1基因突變是以往文獻(xiàn)未報(bào)道的,，研究擴(kuò)大了引起TSC的TSC1和TSC2基因突變譜,，并分析了2種新發(fā)現(xiàn)的突變?cè)诨虮磉_(dá)過程中引起TSC發(fā)病的原因。1例患者有2處TSC2基因突變,，但癥狀并沒有比1處突變患者重,。與其他報(bào)道類似的發(fā)現(xiàn)：1.錯(cuò)義/無義突變是最普遍的基因缺陷（64％）；2.TSC2基因突變類型不同的患者臨床表現(xiàn)相似,，TSC2基因突變類型與特異性臨床特征無相關(guān)性,；3.TSC的基因型高度異源，沒有發(fā)現(xiàn)常見的TSC2突變,。

簡評(píng)：

這篇研究給到的思考和啟示：TSC的首發(fā)表現(xiàn)主要為皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，應(yīng)加強(qiáng)這兩方面的認(rèn)識(shí)，提高TSC的早期診斷,；心臟橫紋肌瘤對(duì)產(chǎn)前檢查與遺傳咨詢的意義較大,，出生后對(duì)患者的影響較小,；積極隨訪年齡較小的TSC患者,，了解其今后是否會(huì)發(fā)展為TSC-AML及腎臟病變發(fā)展的特點(diǎn)；從基因表達(dá)的水平上更加深入認(rèn)識(shí)TSC的發(fā)病機(jī)制,，并將不同的基因突變歸類于蛋白質(zhì)功能的改變,。

( 西 泌尿外科  武國軍教授 )

本期簡評(píng)特別感謝以下參與者：

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院  泌尿外科  施國海教授

北京301醫(yī)院  泌尿外科 郭剛 教授

四川大學(xué)華西醫(yī)院 泌尿外科  曾浩 教授

西 泌尿外科  武國軍 教授

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院  泌尿外科  陳羽教授

諾華醫(yī)學(xué)部