國內(nèi)的臨床血液學(xué)檢驗(yàn)（技術(shù)）教材上沒有本病

慢性中性粒細(xì)胞白血病（CNL）是一種罕見的骨髓增殖性腫瘤,，

WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類 2008：

WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類 2016：

均是該分類一覽表中的第二種疾病,。

其特點(diǎn)為外周血中性粒細(xì)胞持續(xù)性增多，骨髓中由于中性粒細(xì)胞增殖而出現(xiàn)有核細(xì)胞增多,，肝脾腫大,，無Ph染色體或BCR-ABL1融合基因。診斷時(shí)需排除反應(yīng)性中性粒細(xì)胞增多,、其他骨髓增殖性腫瘤,。

Tuohey（1920）首次描述1例患者表現(xiàn)為成熟型中性粒細(xì)胞明顯增多，伴脾大,，無發(fā)熱,、感染或腫瘤等其他引起類白血病反應(yīng)的疾病。其后陸續(xù)有多篇病例報(bào)道,。1960年以前認(rèn)為是CML的一個(gè)亞型,，但自從發(fā)現(xiàn)Ph染色體及其對(duì)CML的診斷意義后，Rubin（1966）將其稱之為CNL并沿用至今,，目前全世界報(bào)道CNL超過200例,，但其中只有約150例滿足現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在一項(xiàng)針對(duì)660例CML的研究中,，沒有發(fā)現(xiàn)一例CNL,。CNL主要見于60歲以上老年人，但也偶見于青少年,。在116個(gè)已知性別和年齡的報(bào)道中,，CNL的中位發(fā)病年齡為66歲，男性多于女性（1.6：1）,。

一,、病因

CNL的病因不明，一些案例發(fā)生在細(xì)胞毒性化療以后,。報(bào)告的CNL中,，1/4的患者中性粒細(xì)胞增多合并基礎(chǔ)性腫瘤,，主要是多發(fā)性骨髓瘤（MM）和意義未定的單克隆免疫球蛋白增多癥（MGUS）。在這些案例中,，絕大多數(shù)可算作是漿細(xì)胞腫瘤引起的中性粒細(xì)胞型類白血病反應(yīng)（腫瘤性漿細(xì)胞或由其調(diào)控的其他細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子,，引起中性粒細(xì)胞增多），極少數(shù)是漿細(xì)胞腫瘤合并了真正的CNL,，但無法證明兩者之間的關(guān)系,。有3例合并漿細(xì)胞腫瘤的CNL樣狀態(tài)患者急變?yōu)锳ML，但這三人在急變前均使用過藥物,。

運(yùn)用血細(xì)胞的X染色體連鎖的基因多態(tài)性檢測(cè)以及FISH 檢測(cè)染色體異常,，提示該病為一種克隆性髓系疾病。Hasegawa等（2003）研究表明,，凋亡信號(hào)的缺失可能是導(dǎo)致外周血分葉核中性粒細(xì)胞大量聚集的原因之一,。

二、病變部位

外周血和骨髓總是受累,，脾臟,、肝臟也常有白血病細(xì)胞浸潤。實(shí)際上,，任何組織都可有中性粒細(xì)胞浸潤,。

三、臨床表現(xiàn)

CNL起病隱匿,。多數(shù)患者初期并無癥狀,，因血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞明顯異常而就診，有癥狀者多感乏力或腹脹,，其次為體重下降,、盜汗，甚至骨痛,，少見表現(xiàn)有皮膚浸潤。診斷時(shí)無發(fā)熱,、感染征象,，88%~100%患者脾大，通常會(huì)有肝臟腫大,，淋巴結(jié)腫大少見,。有些患者可出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征，有的患者有瘙癢,。不少患者有出血表現(xiàn),，如皮膚/黏膜/胃腸道出血，顱內(nèi)出血可導(dǎo)致患者死亡,，疾病晚期出血多與血小板減少有關(guān),，而在血小板正?；颊咧校“骞δ墚惓,？赡苁浅鲅闹饕?。

四、一般血液學(xué)檢查

外周血涂片中性粒細(xì)胞增多,，白細(xì)胞數(shù)≥25×10e9/L,，中性粒細(xì)胞通常為分葉核，但桿狀核也可明顯增多,。幾乎所有病例未成熟中性粒細(xì)胞(早幼粒細(xì)胞,、中幼粒細(xì)胞、晚幼粒細(xì)胞)計(jì)數(shù)都少于白細(xì)胞的5%,，但偶爾可達(dá)10%,，外周血幾乎從來見不到原粒細(xì)胞。中性粒細(xì)胞常有異常的粗大毒性顆粒和杜勒小體,，但形態(tài)也可正常,。另外應(yīng)當(dāng)說明，中毒顆粒和杜勒小體更常見于漿細(xì)胞相關(guān)的類白血病反應(yīng)（而不是CNL）,。中性粒細(xì)胞沒有發(fā)育異常的改變,。紅細(xì)胞和血小板形態(tài)通常正常。

骨髓活檢示有核細(xì)胞過度增生,，中性粒細(xì)胞增多,，粒:紅比例高達(dá)20:1或更高。診斷時(shí)原粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞百分率不增高,，但中幼粒細(xì)胞和成熟粒細(xì)胞百分率增高,。也可有紅系和巨核系細(xì)胞增殖。各系細(xì)胞均無明顯發(fā)育異常,，如果有發(fā)育異常就要考慮其他疾病,，如不典型慢性髓系白血病(aCML)的可能。網(wǎng)狀纖維增生不常見,。鑒于與MM和MGUS相關(guān)的中性粒細(xì)胞型類白血病反應(yīng)的發(fā)生率,，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行骨髓檢查，尋找漿細(xì)胞腫瘤的證據(jù),。若確有漿細(xì)胞異常,，需要細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)證據(jù)支持中性粒細(xì)胞是克隆性增殖，才能診斷為CNL,。中性粒細(xì)胞浸潤可導(dǎo)致肝脾腫大,，肝浸潤主要在肝竇、肝門區(qū),，或兩者皆有,；脾浸潤主要局限于紅髓,。

CNL的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）積分通常增高，偶爾正常甚至偏低,。然而,，由于NAP積分在中性粒細(xì)胞型類白血病反應(yīng)中通常也增高，故NAP并非有診斷價(jià)值的檢查,。CNL與中性粒細(xì)胞變異型BCR-ABL1陽性CML的鑒別診斷有賴于分子學(xué)檢查,。沒有其他細(xì)胞化學(xué)異常的報(bào)道。

五,、遺傳學(xué)

近90%的CNL患者細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)正常,。其余病例可有克隆性核型異常，包括+8,、+9,，+21、del(7q),、del(20q) [檢出率最高],、del(11q)及del(12p)。克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常也可在病程中出現(xiàn),。無Ph染色體或BCR-ABL1融合基因,。曾報(bào)道一種BCR-ABL1陽性的CML變異型，其外周血中性粒細(xì)胞增多與CNL相似,，這些病例具有變異的BCR-ABL1融合蛋白：P230,。有這種BCR-ABL1融合基因分子變異的病例應(yīng)視為CML而非CNL。如今已經(jīng)認(rèn)識(shí)到CNL與CSF3R突變密切相關(guān),，并經(jīng)常與SETBP1或ASXL1突變同時(shí)存在,。ASXL1突變提示預(yù)后不良。一份報(bào)告指出,，在早期研究中,，BCR-ABL1陰性aCML的20個(gè)患者中有8人檢出了CSF3R突變，但進(jìn)一步的調(diào)查中沒有證實(shí)這樣高的頻率,。JAK2 V617F突變至少見于十幾名患者,，有時(shí)候是純合子。這似乎是CNL白血病風(fēng)險(xiǎn)增高的另一種機(jī)制,。文獻(xiàn)報(bào)告1例有t(15;19)(q13;p13.3)的CNL患者經(jīng)伊馬替尼治療后獲得細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，提示某些病例中可能存在某種未被確認(rèn)的融合基因,。

六,、診斷

下圖來自《WHO造血與淋巴組織腫瘤分類（2016年版）》

中文翻譯：

和2008年版相比，最大的變化就是加入了CSF3R T618I或其他CSF3R激活突變,。

參考資料

1,、造血與淋巴組織腫瘤WHO分類 / Steven H. Swerdlow等編,；周小鴿等譯.—4版. 北京：診斷病理學(xué)雜志社，2011

2,、WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues / edited by Steven H. Swerdlow, Elias Campo,Nancy Lee Harris, Elaine S. Jaffe, Stefano A. Pileri, Harald Stein, Jurgen Thiele. - Revised 4th edition