帕金森病(Parkinson's disease)作為中老年常見神經(jīng)系統(tǒng)變性病,，以經(jīng)典四大主征(運動遲緩、靜止性震顫,、肌強(qiáng)直及姿勢平衡障礙)為主要表現(xiàn),。隨著對帕金森病臨床研究的深入，人們逐漸認(rèn)識到帕金森病不僅表現(xiàn)為運動癥狀,，還有許多非運動癥狀,， 如認(rèn)知障礙、精神癥狀,、睡眠障礙等,。認(rèn)知障礙是帕金森病最常見非運動癥狀之一，包括帕金森病輕度認(rèn)知障礙(Parkinson's disease mild cognitive impairment,，PD-MCI)和帕金森病癡呆(Parkinson's disease dementia,，PDD)，是影響患者生活質(zhì)量,、加速疾病進(jìn)展和增加家庭,、社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重要原因。然而,，臨床醫(yī)師對于帕金森病認(rèn)知障礙的關(guān)注度不夠,， 缺乏早期識別的意識，導(dǎo)致治療延誤,，這也將影響帕金森病總體治療效果,，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量進(jìn)一步下降,。早期發(fā)現(xiàn)及識別帕金森病認(rèn)知障礙有助于患者得到更嚴(yán)密、更有針對性的隨訪及治療,，從而改善患者生活質(zhì)量,，減輕家庭及社會負(fù)擔(dān)。因此,，早期發(fā)現(xiàn),、識別并及時治療帕金森病認(rèn)知障礙是十分必要的。

一,、帕金森病認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)

帕金森病認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)多種多樣,，具有異質(zhì)性，可出現(xiàn)多個認(rèn)知領(lǐng)域如執(zhí)行功能,、注意力,、 視空間、記憶和語言功能異常,。執(zhí)行功能是從確立目標(biāo),、計劃實施到成功完成的能力，執(zhí)行功能障礙的患者不能完成較復(fù)雜的任務(wù),，帕金森病執(zhí)行功能障礙的患者在連線測驗,、倫敦塔測驗、韋氏卡片分類測驗等存在不同維度的受損;帕金森病患者也存在注意力的波動,、減退,，表現(xiàn)為指向和集中相關(guān)信息的能力下降;視空間是對物體距離,、形狀,、大小,、方位等空間特性的知覺，帕金森病患者存在視覺辨別力,、物體形態(tài)辨別力,、辨距不良等能力下降。帕金森病患者還存在記憶力和語言障礙,，表現(xiàn)為瞬時記憶和短時記憶力受損,、言語流暢性下降、閱讀理解障礙等,。

二,、帕金森病認(rèn)知障礙易被忽視

認(rèn)知障礙在帕金森病患者中較常見，據(jù)統(tǒng)計PD-MCI的發(fā)生率約為20%-50%,，且10%-20%的患者在就診時就已存在,，80%的PD-MCI患者最終發(fā)展為PDD。在帕金森病認(rèn)知障礙早期,，患者日常生活能力尚保存或者輕度受損,，患者及家屬更關(guān)注運動癥狀,，認(rèn)知障礙很容易被忽視，導(dǎo)致就診延誤,。另一方面，每例患者認(rèn)知障礙的出現(xiàn)時間和嚴(yán)重程度均不可預(yù)測,、具有高度可變性,，早期識別困難，因此臨床醫(yī)生難以早期診斷,，導(dǎo)致治療延誤,。據(jù)報道約半數(shù)醫(yī)生在門診對已存在的非運動癥狀出現(xiàn)漏診。此外,，認(rèn)知障礙診斷也需依靠神經(jīng)心理學(xué)工具進(jìn)行評估,，選擇評估工具的不同、界定范圍的不同以及評估工具靈敏度高低也可能導(dǎo)致帕金森病認(rèn)知障礙的漏診,。Leroi等對帕金森病認(rèn)知正常,、PD-MCI及PDD進(jìn)行生活質(zhì)量、致殘率及照顧負(fù)擔(dān)研究,，發(fā)現(xiàn)PDD組較其他兩組的生活質(zhì)量明顯下降,，照顧負(fù)擔(dān)也明顯加重;帕金森病認(rèn)知功能下降， 即使是MCI,，也會增加致殘率及惡化整體功能,。總而言之,，帕金森病認(rèn)知障礙的早期容易被忽視,，隨著疾病的進(jìn)展，認(rèn)知功能進(jìn)行性下降,，將給患者,、家屬甚至社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，因此早期識別及處理帕金森病認(rèn)知障礙至關(guān)重要,。

三,、關(guān)注認(rèn)知功能，早期識別帕金森病認(rèn)知障礙高危人群

提高患者及家屬對帕金森病認(rèn)知障礙的認(rèn)識,， 了解其危害,，以便及時就診，這是早期識別帕金森病認(rèn)知障礙的必要條件,。隨著研究的深入,，臨床醫(yī)生逐漸意識到帕金森病認(rèn)知障礙等非運動癥狀對患者生活質(zhì)量影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了運動癥狀。因此國際帕金森及運動障礙協(xié)會(Intemational Parkinson and Movement Disorders Society,，MDS)和中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組以及中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)心理學(xué)與行為神經(jīng)病學(xué)組專門制訂了PDD和PD-MCI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南,，大大提高了臨床醫(yī)生對帕金森病認(rèn)知障礙的認(rèn)識和診治水平,。目前有助于帕金森病認(rèn)知障礙早期篩選的工具如下：

1. 神經(jīng)心理學(xué)評估：神經(jīng)心理評估是診斷和研究認(rèn)知功能的重要手段。認(rèn)知功能評估包括整體認(rèn)知功能和記憶力,、執(zhí)行功能,、注意力、語言,、視空間等方面,。(1)整體認(rèn)知功能評估：評估目的是全面了解患者的認(rèn)知狀態(tài)，涵蓋多個認(rèn)知域,。MDS推薦了蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA),，Mattis癡呆評定量 表，帕金森病-臨床評定量表(PD-CRS)等,。MoCA涵蓋注意力,、記憶語言、執(zhí)行功能,、視空間,、計算力和定向力等認(rèn)知域，其識別MCI的敏感度顯著優(yōu)于簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE),，且MoCA對于識別帕金森病患者的認(rèn)知損害也優(yōu)于MMSE,，但該量表在國內(nèi)缺乏公認(rèn)的年齡和文化程度校正的常模。Mattis癡呆評定量表包含注意,、啟動與保持,、概念形成、結(jié)構(gòu)及記憶5個因子,，對額葉,、額葉-皮質(zhì)下功能障礙敏感，常用于PDD,、路易體癡呆的診斷,、評價及隨訪。(2)記憶力評估：MDS和賈建平等推薦Wechsler記憶量表邏輯記憶分測驗,、Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗,、California詞語學(xué)習(xí)測驗等。研究顯示Mattis癡呆評定量表的記憶因子結(jié)合淡漠量表可區(qū)別帕金森病和阿爾茨海默病(AD);韋氏記憶量表邏輯分測驗的延遲回憶可區(qū)別AD和血管性癡呆,。(3)執(zhí)行功能評估：常用的測試包括威斯康星卡片分類測驗,、語言流暢性、10分畫鐘測驗,、倫敦塔測驗等,。眾多研究發(fā)現(xiàn)PDD的執(zhí)行功能損害突出，與AD相比,，Mattis癡呆評定量表啟動與保持因子得分明顯降低,，韋氏成人智力量表的數(shù)字符號亞測驗和連線測試也更差,。(4)注意和工作記憶評估：推薦韋氏成人智力測試(WAIS)的字母數(shù)字排序、連線測驗,、數(shù)字廣度倒序或數(shù)字排列,、Stroop色詞測驗等。(5)語言功能評估：帕金森病患者主要表現(xiàn)為言語少,，語音低沉,，理解和表達(dá)相對保留。常用的測驗包括WAIS相似性分測驗,、波士頓命名或等級命名、詞語流暢性測驗,、漢語失語成套測驗(aphasia battery of Chinese,，ABC)等。(6)視空間功能評估：包括視知覺和空間結(jié)構(gòu)能力2個方面,，視空 間的損害與頂枕葉病變有關(guān),。MDS推薦了Benton線段定位判斷測驗、鐘表復(fù)制測驗(如Royall等的CLOX),，賈建平等推薦了臨摹交叉五邊形或立方體,、畫鐘測驗、WAIS積木測驗等,。綜上,，神經(jīng)心理測試對認(rèn)知功能評估至關(guān)重要，因此在帕金森病早期應(yīng)該選擇敏感心理學(xué)測試進(jìn)行評估,，建立認(rèn)知功能的基線水平,，并定期監(jiān)測認(rèn)知功能的變化，以便早期識別認(rèn)知障礙的患者,。

2. 生物標(biāo)志物：敏感度和特異度較高的生物標(biāo)志物將有助于篩選帕金森病認(rèn)知障礙的高危人群,。 研究發(fā)現(xiàn)帕金森病認(rèn)知障礙患者腦脊液Aβ1-42水平下降，而Tau蛋白水平升高;低水平Aβ1-42與語義流暢性受損有關(guān);Tau蛋白升高與命名,、記憶受損有關(guān),。α-突觸核蛋白基因作為家族性帕金森病的致病基因，其點突變及3倍基因拷貝數(shù)突變對帕金森病認(rèn)知功能產(chǎn)生不利的影響;LRRK2基因突變的帕金森病患者認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生率較非突變者更低;微管相關(guān)蛋白tau(microtubule-associated protein tau,，MAPT)基因H1多態(tài)性與PDD相關(guān);葡萄糖腦苷脂酶基因(glucocerebmsidase,，GBA)突變與帕金森病認(rèn)知障礙有關(guān)，是PDD的危險因素;白細(xì)胞介素(IL)-17A基因的rS8193036位點和IL-10基因的1082G/A位點可能與帕金森病認(rèn)知障礙相關(guān);兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,，COMT)基因r94680位點多態(tài)性也能影響額葉執(zhí)行功能,。總的來說,，帕金森病認(rèn)知障礙相關(guān)的基因突變及多態(tài)性有助于我們預(yù)測認(rèn)知障礙并早期進(jìn)行干預(yù),。但目前對帕金森病認(rèn)知障礙相關(guān)的遺傳因素結(jié)論尚不一致,，還需進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量的研究,。

3. 神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物：影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展 突飛猛進(jìn),，也給臨床醫(yī)生早期識別帕金森病認(rèn)知障礙提供了依據(jù)。利用磁共振波譜(magnetic resonance spectmscopy,，MRS)技術(shù)對PD-MCI的腦代謝進(jìn)行研究,，發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者枕葉和后扣帶回代謝存在異常，可能預(yù)示著PDD的發(fā)生,。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,，DTI)研究則發(fā)現(xiàn)PD-MCI左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉白質(zhì)和右側(cè)前扣帶束的白質(zhì)纖維完整性受損;基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry,，VBM)發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者存在顳葉,、頂葉、額葉,、丘腦,、海馬、左側(cè)島葉萎縮及側(cè)腦室擴(kuò)大,。靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging,，rs-fMRI)顯示PDD患者尾狀核-扣帶回后部皮質(zhì)/楔前葉與枕下回-右海馬旁回的功能連接減少;帕金森病早期認(rèn)知功能下降與大腦網(wǎng)絡(luò)的中斷和信息處理的效率降低有關(guān)。綜上所述,，雖然影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展大大提高了對帕金森病認(rèn)知障礙復(fù)雜機(jī)制的認(rèn)識,，可反映腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域的功能改變，但由于其臨床異質(zhì)性及發(fā)病起源的不同,，暫未發(fā)現(xiàn)帕金森病認(rèn)知障礙特異性的改變,。因此，下一步的研究可能針對單一認(rèn)知域受損的帕金森病患者進(jìn)行影像學(xué)研究,，以獲得特異性的改變,。

四、重視帕金森病認(rèn)知障礙的治療,，改善患者生活質(zhì)量

1. 藥物治療：關(guān)于PDD藥物治療的研究,，國內(nèi)外指南均推薦了卡巴拉汀和多奈哌齊，但2011年MDS關(guān)于PDD藥物治療的薈萃分析顯示卡巴拉汀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充分,，而多奈哌齊,、美金剛等藥物的依據(jù)仍不充分。Ishikawa等對長期(>3個月)服用多奈哌齊(5mg/d)的PDD患者進(jìn)行了為期12周的研究,，發(fā)現(xiàn)藥物劑量遞增至10mg/d可使認(rèn)知功能較基線水平明顯改善,，且幻覺、抑郁及焦 慮也有一定的改善，但該研究僅納入了7例患者,。 Wesnes等通過注意力及情景記憶測試評估美金剛對PDD的療效,，發(fā)現(xiàn)美金剛可改善PDD患者的注意力及記憶。另一項針對美金剛對輕,、中度PDD有效性的隨機(jī),、對照、多中心研究發(fā)現(xiàn),，美金剛和安慰劑的療效沒有明顯差異,。因此，多奈哌齊,、美金剛對于PDD臨床療效還需更多的研究來證實,。到目前為止，專門針對PD-MCI的治療研究是有限的,。Mamikonyan等對PD-MCI進(jìn)行藥物研究發(fā) 現(xiàn),，卡巴拉汀有改善整體認(rèn)知功能的趨勢，但該研究只納入了28例患者,。Li等納入176例帕金森病患者，對PD-MCI組,、PDD組隨機(jī)給予卡巴拉汀或安慰劑治療,，結(jié)果顯示服用卡巴拉汀的帕金森病認(rèn)知障礙患者M(jìn)oCA評分較安慰劑組明顯改善，但該研究僅僅使用MoCA進(jìn)行認(rèn)知功能的評估,。一項安慰劑,、隨機(jī)對照研究納入了170例PD-MCI患者，研究發(fā)現(xiàn)雷沙吉蘭并不能改善帕金森病認(rèn)知功能,。Frakey和Friedman對雷沙吉蘭與帕金森病認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行研究,，也得到了陰性的結(jié)果。另一個高度選擇性單胺氧化酶抑制劑safinamide也在進(jìn)行帕金森病認(rèn)知障礙的研究中,，但試驗結(jié)果尚未報道(NCT01211587),。多巴胺能藥物可能對PD-MCI患者的某些認(rèn)知域如執(zhí)行功能障礙有效，但對其他認(rèn)知域卻是有害的,。因此,，PD-MCI的藥物治療還需要大規(guī)模臨床研究驗證。

2. 非藥物治療：眾所周知,，腦深部電刺激(deep brain stimulation,，DBS)可明顯改善帕金森病患者的運動癥狀，但有損害認(rèn)知功能方面的并發(fā)癥,。而一小樣本的研究發(fā)現(xiàn)DBS能明顯改善帕金森病患者的即刻語言記憶,，因此DBS對帕金森病認(rèn)知功能起到何種作用還需大樣本、長時間的隨訪及更深入的研究來確認(rèn)。適當(dāng)?shù)倪\動有可能改善帕金森病認(rèn)知障礙,。研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者進(jìn)行8周,、每周3次的有氧鍛煉，可改善執(zhí)行功能;負(fù)重訓(xùn)練也可提高其工作記憶及注意力,。薈萃分析發(fā)現(xiàn)帕金森病患者經(jīng)認(rèn)知訓(xùn)練后,，可明顯改善工作記憶、處理信息速度及執(zhí)行功能,。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,，rTMS)是一種新的電生理技術(shù)，目前主要用于AD,、MCI,、抑郁癥、帕金森病等的治療,。Srovnalova等針對帕金森病認(rèn)知障礙患者進(jìn)行了兩項隨機(jī),、對照研究，一項研究發(fā)現(xiàn)右背側(cè)前額葉高頻rTMS可明顯提高倫敦塔測驗分?jǐn)?shù),，另一項研究發(fā)現(xiàn)額下回高頻rTMS可改善Stroop色詞測驗所有子測驗,，但這兩項研究樣本量均只有10例?？傊?，上述研究提示非藥物治療可能對改善認(rèn)知功能有效，但納入的樣本量有限,，需要大規(guī)模的臨床試驗進(jìn)一步驗證,。

總之，對帕金森病認(rèn)知障礙仍以藥物治療為主,，并輔以非藥物治療,，且治療前需要停用抗膽堿能藥物。金剛烷胺,、三環(huán)類抗抑郁藥及鎮(zhèn)靜劑等影響認(rèn)知功能的藥物,。

五、總結(jié)與展望

針對目前帕金森病認(rèn)知障礙早期識別,、臨床診治面臨的問題,，我們在未來應(yīng)做好以下幾方面工作：(1)加大科普宣傳力度，讓更多的帕金森病患者及家屬提高對帕金森病認(rèn)知障礙的認(rèn)識,，盡早就診;提高醫(yī)生,，特別是基層醫(yī)生對帕金森病認(rèn)知障礙的知曉率及重視程度，盡早診斷和治療,。(2)需要建立中國帕金森病患者的研究隊列,，建立帕金森病認(rèn)知障礙患者的臨床資料、體液、遺傳信息及影像學(xué)數(shù)據(jù)庫,，進(jìn)行相關(guān)臨床研究,，建議一套統(tǒng)一的神經(jīng)心理測試量表和工具，制定符合我國帕金森病患者認(rèn)知障礙特征的診斷標(biāo)準(zhǔn),。(3)針對藥物及非藥物治療開展多中心,、隨機(jī)對照研究，尤其是開發(fā)及驗證治療PD-MCI有效且安全的藥物和非藥物治療手段,。