外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）是一組疾病的統(tǒng)稱，是具有成熟T細(xì)胞免疫表型的異質(zhì)型形態(tài)改變的侵襲性腫瘤,，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的5%~15%,。許多不同的臨床綜合征包括在這群疾病中，包括外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS/PTCL-U）,、血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）、間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL，ALK-/ALK ）,、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤（HSTL）、腸病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤（EATL）等,。其中,，PTCL-U和ALCL是PTCL最常見的兩種亞型。而結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）通常不包含在內(nèi),。

      PTCL的發(fā)病率具有地域和種族的差異,。國際T細(xì)胞淋巴瘤計(jì)劃是針對(duì)全部NK/T細(xì)胞全球發(fā)病情況的研究，截至2013年已經(jīng)入組1314例患者,，結(jié)果顯示亞洲地區(qū)結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）發(fā)病率較高,，而歐美地區(qū)AITL和PTCL-NOS發(fā)病率較高，全組5年總生存（OS）率不到50%,。由于PTCL的總體預(yù)后較差,，其一線治療一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來選用高強(qiáng)度化療治療的方案治療,，如EPOCH,、HyperCVAD/HD-MTX/Ara-C，但總體療效不佳,。因此如何提高外周T張偉京教授細(xì)胞淋巴瘤一線誘導(dǎo)化療的療效值得醫(yī)生思考,。PTCL的發(fā)病率具有地域和種族的差異,。

      國際T細(xì)胞淋巴瘤計(jì)劃是針對(duì)全部NK/T細(xì)胞全球發(fā)病情況的研究，截至2013年已經(jīng)入組1314例患者,，結(jié)果顯示亞洲地區(qū)結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）發(fā)病率較高,，而歐美地區(qū)AITL和PTCL-NOS發(fā)病率較高，全組5年總生存（OS）率不到50%,。由于PTCL的總體預(yù)后較差,，其一線治療一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來選用高強(qiáng)度化療治療的方案治療,，如EPOCH,、HyperCVAD/HD-MTX/Ara-C，但總體療效不佳,。因此如何提高外周T細(xì)胞淋巴瘤一線誘導(dǎo)化療的療效值得醫(yī)生思考,。

      傳統(tǒng)化療一線方案選擇

      CHOP/CHOP樣方案

      早在1993年，Meta分析結(jié)果就顯示,，2912例NHL患者中,，208例PTCL患者有87%采用CHOP方案誘導(dǎo)化療，中位化療2周期,，其中完全緩解（CR）率為57%,，之后32%行自體造血干細(xì)胞移植，10%行異基因造血干細(xì)胞移植,，5年OS僅為28.5%,，無事件生存（EFS）率為18.4%。與其他一線治療方案相比,，療效無明顯差異,，因此盡管療效欠佳，CHOP方案仍作為當(dāng)時(shí)的PTCL一線治療方案,。迄今CHOP 方案還是全球醫(yī)生的一線治療選擇嗎,？

      近年在國際T細(xì)胞淋巴瘤計(jì)劃的基礎(chǔ)上開展的全球前瞻性多中心觀察性研究COMPLETE結(jié)果顯示，一線治療選用化療者占86%,，其中選用CHOP或CHOP樣方案占39%,，仍然是PTCL一線治療最多的選擇。

      是否調(diào)整CHOP方案能夠提高PTCL的療效,？德國高侵襲性非霍奇金淋巴瘤研究組入組343例T 細(xì)胞淋巴瘤患者,，289例（ALCL ALK 78例、ALCL ALK-113例,、AITL 28例、PTCL-U 70例）選用CHOP或CHOPE 方案,，提示加用依托泊苷有利于改善生存,，但除ALCL ALK 者,，其他亞型PTCL 仍預(yù)后不良。

      根據(jù)以上結(jié)果,，EPOCH方案有可能進(jìn)一步提高CHOP 方案的療效,。Dunleavy 報(bào)道EPOCH方案治療ALCL，其中ALK- 患者的15 年P(guān)FS 與ALK 患者基本一樣,，達(dá)70%,，遠(yuǎn)高于常規(guī)CHOP方案。因此2013 年NCCN指南將EPOCH方案列入PTCL一線治療,。解放軍307 醫(yī)院采用EPOCH方案治療71 例初治T 細(xì)胞淋巴瘤患者,，其中可評(píng)價(jià)病例58例，包括NK/T 細(xì)胞淋巴瘤21例,、ALCL 15 例 ,、血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤9 例、PTCL-NOS 7例,、蕈樣霉菌病2例,、皮膚CD4 T細(xì)胞淋巴瘤1例、腸病T細(xì)胞淋巴瘤1例,。CR為53.6%,，部分緩解（PR）為30.4%，疾病穩(wěn)定（SD）為9%,，疾病進(jìn)展（PD）為14%,，客觀緩解率（ORR）為25%。2例治療期間因腫瘤出血致死,。遠(yuǎn)期療效尚待評(píng)估,，但是EPOCH近期療效提高或帶來遠(yuǎn)期生存獲益。

      其他化療方案

      ■ 左旋門冬酰胺酶

      我國學(xué)者應(yīng)用含左旋門冬酰胺酶 的方案治療T細(xì)胞淋巴瘤積累的經(jīng)驗(yàn)值得關(guān)注,。2000年勇威本等報(bào)道21例難治性T細(xì)胞淋巴瘤患者,，加用左旋門冬酰胺酶組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，2年生存率分別為45.4%和0%,。2009年又報(bào)道39例NK細(xì)胞淋巴瘤患者,，3年和5年OS率均為66.9%，明顯高于常規(guī)化療,。

      ■ 吉西他濱

      前期吉西他濱 單藥或多藥聯(lián)合方案的研究顯示,，雖病例數(shù)較少（不足20 例），但總反應(yīng)率均達(dá)70%,，高于常規(guī)CHOP方案,。Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用PEGS 方案（順鉑 、依托泊苷 ,、吉西他濱和甲強(qiáng)龍 ）,，入組33 例PTCL 患者,，79% 為初治病例，其中PTCL-NOS15 例,、ALCL ALK- 4 例,、AITL 6 例、其他8 例,。2 年無進(jìn)展生存（PFS）率為12%,，OS 率為30%。不良反應(yīng)包括5 例5 度感染合并3/4 度粒細(xì)胞減少,、9 例4 度血液學(xué)毒性,。Yao 等采用GemOD 方案（吉西他濱、奧沙利鉑 ,、地塞米松 ）治療24 例老年患者,，ORR 25%，CR 12.5%,，PR 12.5%,， 中位OS為14 個(gè)月，EFS 為10 個(gè)月,?？傮w來說，含吉西他濱方案治療不良反應(yīng)可耐受,，但療效尚不肯定,。

      ■ 氟達(dá)拉濱

      Willam 等報(bào)道15例初治AITL，給予氟達(dá)拉濱 聯(lián)合環(huán)磷酰胺 化療4 周期以上,，然后沙利度胺 維持治療,，ORR 60%，CR 33%,，3/4 度血液學(xué)毒性發(fā)生率為53%,，3/4 度非血液學(xué)毒性為60%，中位OS 為18.2 個(gè)月,，中位PFS 為7.9 個(gè)月,。盡管ORR 不低，但生存時(shí)間短,，未顯示較CHOP方案更優(yōu),。進(jìn)一步分析顯示，沙利度胺維持治療未見明確療效,。

      ■ 雙功能基烷化劑

      Damaj 等報(bào)道BENTLY 試驗(yàn),， 入組60 例PTCL 患者（主要是AITL 和PTCLNOS）。全組ORR 50%，CR28%,，PFS 和OS 分別為4 個(gè)月和6個(gè)月,，最常見不良反應(yīng)為粒系減少,、血小板減少和感染,。苯達(dá)莫司汀對(duì)這兩種類型表現(xiàn)出一定療效，但是否適合于一線治療有待探索,。

      靶向治療藥物和新藥研究方興未艾

      近年來隨著對(duì)淋巴瘤發(fā)病機(jī)制研究的深入,，各種靶向藥物和新藥層出不窮。根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制大體可分為：核苷類似物/ 通路抑制劑（如吉西他濱）,，HDAC 抑制劑（如縮肽）,，抗葉酸劑（如Pralatrexate），蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米 ）,，免疫調(diào)節(jié)劑（如來那度胺）,，單克隆抗體（如阿侖單抗），免疫 毒素/ 免疫偶聯(lián)物（如地尼白介素）,，激酶抑制劑（如PDGFRβ 抑制劑）,，新生血管抑制劑（如抗VEGFR 抗體）。盡管新藥很多,，但大部分還處于臨床研究階段,，僅適用于復(fù)發(fā)難治患者。目前能應(yīng)用于PTCL 一線治療的藥物并不多,，包括阿侖單抗,、SGN-35、抗CD20 單克隆抗體及地尼白介素等,。

      ■ 阿侖單抗

      前瞻性,、多中心GITIL 研究將阿侖單抗聯(lián)合CHOP 方案首次應(yīng)用于PTCL的一線治療。該研究入組24 例PTCL,，給予皮下注射阿侖單抗 30 mg,。17例達(dá)CR，1 例PR,，6 例有穩(wěn)定/漸進(jìn)性疾病,。中位隨訪16 個(gè)月，14 例生存,，9 例死于疾病進(jìn)展,，1 例死于肺炎 。最常見不良反應(yīng)是4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少和巨細(xì)胞病毒（CMV）再激活,。2 年FFS 和OS 分別達(dá)48%和53%,。研究表明，阿侖單抗聯(lián)合CHOP 聯(lián)合可行,，緩解率較高,，但應(yīng)注意不良反應(yīng),。

      Weidmann 等報(bào)道阿侖單抗聯(lián)合FCD（ 氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺,、多柔比星） 治療PTCL,，入組初治患者27 例，復(fù)發(fā)難治患者11 例,。ORR 為61%,，CR 為39%。在初治患者中位OS 為25.9 個(gè)月,，PFS為11.8 個(gè)月,； 復(fù)發(fā)難治患者的中位OS 為6.1 個(gè)月。最常見的3/4 級(jí)反應(yīng)為白細(xì)胞減少（95%）和血小板減少（58%）,，12 例出現(xiàn)CMV 激活,，僅2 例為CMV 疾病患者。治療相關(guān)死亡率（18.4%）較高,，提示阿侖單抗聯(lián)合FCD 有效但毒性明顯,，需進(jìn)一步研究探討阿侖單抗與化療治療PTCL。

      國際,、隨機(jī),、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)ACT-1 和ACT-2 研究分別入組年齡<60 歲和>60 歲的初治PTCL 患者，采用阿侖單抗聯(lián)合CHOP-14 方案治療,，<60歲采用自體造血干細(xì)胞移植鞏固,。186 例患者中，ACT-1 可分析63 例（PTCL-NOS 和AITL為主）,，1 年P(guān)FS 54%,，OS 為78%，優(yōu)于常規(guī)方案,。但加用阿侖單抗組Ⅳ度白細(xì)胞減少顯著高于對(duì)照組,，并有1 例患者因感染死亡。同樣在阿侖單抗與EPOCH 方案聯(lián)合治療初治PTCL 的一項(xiàng)單中心Ⅱ期研究中,，盡管中位OS 達(dá)到15.4 個(gè)月,，但治療相關(guān)死亡達(dá)10%（3/30例），CMV 感染率達(dá)53%,。

      盡管聯(lián)合阿侖單抗能提高療效,，但同時(shí)顯著增加不良反應(yīng)， 因此NCCN 指南尚未將阿侖單抗列入一線治療,。

      ■ SGN-35

      SGN-35 已經(jīng)在治療復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究中表現(xiàn)出較好療效,，ORR 達(dá)86%，CR 達(dá)57%。中位緩解時(shí)間為13.2 個(gè)月,，而達(dá)CR 患者的中位緩解時(shí)間尚未達(dá)到,， 中位PFS 為14.6 個(gè)月， 中位OS 尚未達(dá)到,。

      那么SGN-35 對(duì)于PTCL初治患者是否能夠獲得更好的療效,？ 2012 年ASH 會(huì)議已報(bào)道，SGN-35 聯(lián)合CHOP 方案治療PTCL 的多中心,、開放Ⅰ期試驗(yàn)已開始,，結(jié)果值得期待。

      ■ 抗CD20 單克隆抗體

      利妥昔單抗 是治療B 細(xì)胞淋巴瘤的一線治療藥物,。B 細(xì)胞是血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病機(jī)制之一，因此利妥昔單抗可嘗試用于AITL 患者,。

      GELA 研究組2011 年報(bào)道RAIL 研究,，入組25 例60~80 歲、ECOG＞2分的初治AITL患者,。11 例（44%）達(dá)CR,，9 例（36%）達(dá)PR，0 例PD ,。中位隨訪25個(gè)月,，2 年P(guān)FS 為42%，2 年OS為62%,。盡管加用利妥昔單抗未明顯增加CHOP 方案毒性,，但有效率和長期生存結(jié)果并未明顯優(yōu)于常規(guī)CHOP 方案。

      ■ 地尼白介素

      地尼白介素是一種重組融合蛋白,，包含白喉霉素肽序列和重組白介素2,。一項(xiàng)地尼白介素治療初治PTCL 的Ⅱ期研究顯示，49 例患者ORR 達(dá)到65%,，OS 達(dá)63.3%,， 在研究結(jié)束時(shí)中位OS 仍未達(dá)到，療效優(yōu)于常規(guī)CHOP 方案,。值得注意的是,，3 例發(fā)生治療相關(guān)死亡，7 例因毒性反應(yīng)退出試驗(yàn),，包括過敏反應(yīng)性肺炎,、肝功能損害、心跳驟停和腫瘤崩解綜合征,，41%患者需早期終止試驗(yàn),。因此，目前地尼白介素未列入標(biāo)準(zhǔn)一線治療 方案。

      總結(jié)

      目前PTCL 一線治療在多數(shù)治療中心仍選用CHOP 或CHOP 樣方案,，但加用依托泊苷或采用EPOCH 可獲得更優(yōu)反應(yīng)率,，遠(yuǎn)期療效值得進(jìn)一步探索。其他化療方案療效目前還未超過CHOP或EPOCH 等方案,。靶向治療或新藥在一線治療中獲得一定療效,，但無論是阿侖單抗還是地尼白介素，在提高療效的同時(shí)毒性也明顯加重,。SGN-35 用于一線治療系統(tǒng)性ALCL 的結(jié)果值得期待,。