本文作者    青島大學(xué)附屬醫(yī)院淋巴瘤科薛宏偉

        血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤（ angioim-munoblastic T cell lymphoma,， AITL ）是外周T細(xì)胞淋巴瘤（ peripheral T－cell lymphoma,，PTCL) ）的一個(gè)亞型，2008年WHO正式命名AITL前有多個(gè)名稱,。最早認(rèn)為AITL是B細(xì)胞良性免疫活化,，之后發(fā)現(xiàn)實(shí)際是惡性T細(xì)胞腫瘤。本文就AITL的流行病學(xué)特點(diǎn),、臨床特征,、形態(tài)學(xué)、免疫表型,、分子遺傳學(xué)改變,、預(yù)后及最新治療做如下綜述。

流病學(xué)特點(diǎn)

        血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤是外周T細(xì)胞起源的惡性侵襲腫瘤,，發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%,，占外周T細(xì)胞淋巴瘤的15%～20% 。AITL 是一種表現(xiàn)預(yù)后不良的侵襲性淋巴瘤,，目前對(duì)其臨床特點(diǎn),、診斷及治療的認(rèn)識(shí)較局限,。近年發(fā)現(xiàn)，AITL的發(fā)病率在亞洲地區(qū)呈現(xiàn)上升趨勢(shì),，因此AITL應(yīng)該逐步引起人們的重視,。

臨床表現(xiàn)及病理

一、臨床表現(xiàn)

        AITL的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大,，常被延遲診斷或誤診,。B癥狀和淋巴結(jié)腫大是最常見表現(xiàn)，但淋巴結(jié)腫大不明顯,。近70%患者骨髓受累,，蕁蔴疹樣或結(jié)節(jié)樣皮疹可見于20%~50%患者，多數(shù)在抗生素應(yīng)用后出現(xiàn),，結(jié)外受累少見,。

        AITL常表現(xiàn)為自身免疫紊亂，表現(xiàn)為ESR增高,，自身免疫檢查陽性,，循環(huán)中免疫復(fù)合物或冷凝集素陽性，血清蛋白電泳多為多克隆,，單克隆約10%,，源于克隆性漿細(xì)胞增生，導(dǎo)致高丙種球蛋白血癥,，溫抗體自身免疫溶血性貧血,，自身免疫性甲狀腺疾病，關(guān)節(jié)炎,、嗜酸細(xì)胞增高等,。目前的研究提示1/３的臨床AITL病例與藥物過敏有關(guān)，如青霉素類及解熱鎮(zhèn)痛劑,、磺胺類等,。其他感染性疾病也與AITL的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系密切，結(jié)核桿菌,、隱球菌,、EB病毒、人皰疹病毒等引起的感染均可誘發(fā)AITL,。

二,、細(xì)胞起源

        AITL起源于生發(fā)中心濾泡輔助T細(xì)胞（TFH），是一種效應(yīng)T細(xì)胞,，正常狀態(tài)下是B細(xì)胞在生發(fā)中心活化和分化的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),，抗原刺激后，生發(fā)中心發(fā)育,，B細(xì)胞活性增強(qiáng),。TFH細(xì)胞幫助中心母細(xì)胞發(fā)育為中心細(xì)胞,，釋放漿細(xì)胞分化或記憶B細(xì)胞分化信號(hào)。TFH免疫耐受對(duì)預(yù)防自身免疫病很重要,，TFH功能異?？蓪?dǎo)致生發(fā)中心處于無序狀態(tài)，發(fā)生AITL,。

三,、形態(tài)學(xué)與免疫表型

        AITL鏡下通常表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，破壞區(qū)內(nèi)見豐富血管及大量的異形淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),，高內(nèi)皮靜脈（HEVs）增生并呈分支狀,，可見大量多克隆性細(xì)胞，濾泡和生發(fā)中心消失,，但濾泡樹突細(xì)胞（FDCs）顯著增多,，可見有數(shù)量不等的Ｂ免疫母細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞,、上皮樣組織細(xì)胞,、漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞散在分布于腫瘤細(xì)胞間。與霍奇金淋巴瘤的R-S細(xì)胞相似,，惡性TFH細(xì)胞只占小部分， 位于HEVs附近,。FISH顯示大部分大B細(xì)胞EBV感染,，TFH細(xì)胞無EBV感染。

        AITL腫瘤細(xì)胞來源于生發(fā)中心濾泡輔助性 T淋巴細(xì)胞,，能夠表達(dá) T 細(xì)胞相關(guān)抗原CD3,、 CD4、 CD28,、 CD45RO 外,， 同時(shí)還表達(dá)BCL-6、CD21 ,、CD200以及CD10 和 c-Maf ,，CXCL13和PD-1, EBNA-1 和 LMP-1等。TFH表達(dá)PD-1,、ICOS,、BCL-6和CD200可與良性淋巴增殖性疾病和PTCL亞型鑒別。一些文獻(xiàn)報(bào)道CXCL13在AITL中為100%高表達(dá),，而在其他外周T細(xì)胞淋巴瘤則為低表達(dá)或不表達(dá),。CD10和bcl-6在AITL中腫瘤細(xì)胞表達(dá)較早，CD10 的陽性率在70%以上,，Bcl-6 的陽性率在60%以上,，而在其他外周T細(xì)胞淋巴瘤中幾乎沒有表達(dá),。PD-1據(jù)報(bào)道在血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤中的表達(dá)為100%，而在外周T細(xì)胞非特指中不表達(dá),。

四,、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子檢查

        AITL 是少見的雙克隆性腫瘤， 80% 存在TCＲ 基因重排,，約30%的患者存在免疫球蛋白(Ig) 基因重排,。90%的AITL有核型異常，但是否與克隆性T細(xì)胞相關(guān)仍有爭(zhēng)議,。最常見的異常是3和5號(hào)染色體三倍體,，TP53缺失并不常見，染色體異常組合可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響,，目前尚無可用于指導(dǎo)治療的核型異常,。

        AITL的基因表達(dá)已可將AITL與其它PTCL鑒別。AITL的分子特征多源于FDCs,、B細(xì)胞和其它基質(zhì)細(xì)胞成分,，這種微環(huán)境特征可能有預(yù)后作用。

        Odejide等人評(píng)估85個(gè)石蠟包埋組織樣本中219個(gè)淋巴瘤相關(guān)基因,，76%患者有TET2突變,，33%患者有DNMT3A突變，均伴隨TET2突變,。20%有IDH2突變,，17%并發(fā)TET2突變。該研究確認(rèn)了TET2,、DNMT3A,、IDH2在AITL中的高突變。

        Wang等人表明IDH2突變產(chǎn)生H3K27me3和DNA甲基化的基因參與T細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞分化,，可能促進(jìn)AITL發(fā)生,。這些研究結(jié)果為AITL低甲基化試劑的治療提供證據(jù)。

        Nagao 等檢測(cè)18 例AITL 組織中RHOAG17V 的突變狀況,，實(shí)驗(yàn)證實(shí)56% 的AITL 存在RHOA 突變,，并且突變型病例表現(xiàn)更為廣泛的CD21 濾泡樹突細(xì)胞、CCR4 T 細(xì)胞以及CD25 細(xì)胞分布,，并且該突變與血清高水平IL-2R及預(yù)后差相關(guān),。該突變多與TET2突變并存，提示AITL發(fā)生是多次打擊結(jié)果,，逐漸發(fā)展而來,。

        在皮膚侵犯的 AITL患者中， TCRγ 克隆性重排在免疫組織化學(xué) CD21,、c-Maf和CXCL13陽性的基礎(chǔ)上,，有著特殊的診斷意義,。

預(yù)后

        AITL的自然病程變化很大，總體預(yù)后較差,，5年中位生存32%,，IPI 0/1和IPI 4/5的5年OS分別為56%和25%。GELA試驗(yàn)報(bào)告,，只有男性,，縱隔淋巴結(jié)腫大，貧血提示生存率降低,。Tokunaga等人發(fā)現(xiàn),，年齡大于60歲、升高白細(xì)胞和IgA水平,，貧血和血小板減少的存在,，和結(jié)外累及超過1處降低OS。Federico等人提出了另一預(yù)后的評(píng)分(PIAI),，包括年齡＞65歲,、ECOG評(píng)分＞2、結(jié)外受累＞1,、B癥狀和血小板＜150×10(9)/L,，0~1低危組，5年OS 44%,，2~5高危組,，5年OS 24%。臨床采用何種預(yù)后評(píng)分指導(dǎo)治療是目前研究熱點(diǎn),。

治療

一、誘導(dǎo)治療

        AITL的獨(dú)特性并不只是其生物特征,，還在于其治療,，不論是單藥還是聯(lián)合誘導(dǎo)治療反應(yīng)通常很明顯，但易原發(fā)耐藥或快速進(jìn)展,，目前新診斷AITL尚無標(biāo)準(zhǔn)化療,。按風(fēng)險(xiǎn)分層治療并未經(jīng)臨床驗(yàn)證，但看起來是合理的,，由于AITL的低發(fā)生率,，研究數(shù)據(jù)不多。

        Ｌin等回顧究分析發(fā)現(xiàn),，34例 AITL患者發(fā)病的中位年齡為74歲,，CHOP方案化療后CR率為25％，2年存活率為38.7％,，中位生存時(shí)間為14.9個(gè)月,。研究發(fā)現(xiàn)含蒽環(huán)類化療方案（CHOP）和不含蒽環(huán)類化療方案（COP）療效相似,，總生存時(shí)間無明顯差別，且增加了患者的不良反應(yīng),。

        國內(nèi)一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)EPOCH方案對(duì)初治血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤患者CR率22.2%,，總反應(yīng)率66.7%。中位隨訪20個(gè)月,，4年P(guān)FS和OS分別為11.1%和33.3%,，中位生存時(shí)間19個(gè)月。EPOCH方案化療主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性,，3～4度粒細(xì)胞減少和血小板減少分別為77.8％和33.3%,，44.4%的患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱。

        一項(xiàng)回顧性研究18例患者應(yīng)用CHOP方案治療,，總有效率（OR）為50％,，其中CR率27.8％；３年OS和DFS分別為33.3％和22.2％,，27例患者應(yīng)用CHOP-L方案化療OR 為74％,，其中CR率33.3%，３年OS和DFS分別為37％和25.9％,。另一項(xiàng)回顧性研究表明應(yīng)用包含ASP 的化療方案雖不能明顯提高化療有效率,，卻可以使患者在長(zhǎng)期生存中獲益。應(yīng)用包含ASP 方案化療的患者與單用CHOP 方案化療的患者相比,，并無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,，化療安全性及患者耐受性較好。

        由于AITL微環(huán)境的特點(diǎn),，一些方案嘗試針對(duì)血管和B細(xì)胞增殖進(jìn)行治療,，重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)聯(lián)合 CHOPT 方案治療14 例初治 AITL 患者共4 個(gè)周期。結(jié)果CR 7 例(50．0%),，PR 4 例(28．6%),，客觀緩解率為 78.6%;中位 PFS 為 16 月，1 年 PFS 為70.7%,。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制,，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，Ⅲ ～ Ⅳ度發(fā)生率為 35.7% (5/14),。同樣,，貝伐單抗聯(lián)合CHOP但因心臟毒性大而中止研究。

        Advani等研究發(fā)現(xiàn),，單藥使用環(huán)孢素A治療 AITL患者反應(yīng)率高達(dá)67％ ,，中位反應(yīng)時(shí)間為13個(gè)月。分析其原因可能是由于環(huán)孢素能夠通過T細(xì)胞活化信號(hào)通路的calcineuin 核因子，抑制異常的T 細(xì)胞活化,，從而減少細(xì)胞因子,，如IL-2、IL-4,、TNF-α的產(chǎn)生,，改善AITL相關(guān)的免疫紊亂有關(guān)。

        目前有3個(gè)新藥獲批治療復(fù)發(fā)難治PTCL,，羅米地辛,、belinostat和普拉曲沙，三者分別與CHOP的聯(lián)合也嘗試用于治療,；ACVBP（阿霉素,、環(huán)磷酰胺、博來霉素長(zhǎng)春酰胺和強(qiáng)的松）可能優(yōu)于CHOP,；硼替佐米與CHOP和ACVBP聯(lián)合用于II期研究,。另有幾項(xiàng)III期研究正在招募PTCL，其中包括AITL,，方案包括羅米地辛 CHOP,、belinostat CHOP、BV CHOP,、HDAC抑制劑 CHOP,、雷那度胺 CHOEP等。

二,、鞏固治療

        多中心回顧性研究中,，也確實(shí)發(fā)現(xiàn)大劑量化療后的自體干細(xì)胞移植可以明顯改善患者的預(yù)后，146例AITL患者的中位隨訪時(shí)間為31個(gè)月,，其中65％的患者依然存活,，２年和４年的總生存率分別達(dá)到67％和59％ ，療效明顯,，使患者長(zhǎng)期存活有了可能,，并且患者處于首次CR時(shí)進(jìn)行移植較挽救性移植具有更好的長(zhǎng)期存活率，４年無進(jìn)展生存率為56％ ,，而復(fù)發(fā)、難治的AITL患者分別為30％和23％ ,。Kyri-akou回顧性研究發(fā)現(xiàn),，45例 AITL患者進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，其中11例是自體干細(xì)胞移植失敗后移植,，3年無進(jìn)展生存率為53％ ,，1年移植相關(guān)死亡率為25％ 。這提示對(duì)于自體干細(xì)胞移植失敗的患者，異基因造血干細(xì)胞移植作為挽救性治療依然具有較高的存活率,。

三,、復(fù)發(fā)難治AITL

        復(fù)發(fā)難治AITL很常見且治療困難，誘導(dǎo)治療后不適合HDT-ASCR的患者中位OS只有5.5個(gè)月,。治療模式的探討不斷進(jìn)展：短程聯(lián)合（ICE,、DHAP、ESHAP ,、Gem-P,、GDP）對(duì)單藥持續(xù)治療，聯(lián)合治療雖然反應(yīng)率較高,，血液學(xué)毒性限制其應(yīng)用,，但患者仍可能有機(jī)會(huì)HDT-ASCR；最早單藥治療是激素,，用藥直到病情進(jìn)展或不耐受,，優(yōu)先保證生活質(zhì)量，累積毒性較小,。

        FDA已批準(zhǔn)3個(gè)單藥用于難治復(fù)發(fā)AITL治療,，羅米地辛、belinostat和普拉曲沙,。BV,、環(huán)孢素、雷那度胺也嘗試用于難治復(fù)發(fā)AITL治療,。

        來那度胺治療難治,、復(fù)發(fā)外周Ｔ細(xì)胞淋巴瘤的２期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AITL患者的總生存率為31％ ,，CR率為15％ ,，優(yōu)于外周Ｔ細(xì)胞其他亞型，這提示來那度胺對(duì)于AITL的治療具有獨(dú)特效果,，但是單藥治療效果不佳,。

        Kasahara等個(gè)案報(bào)道使用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案使復(fù)發(fā)的AITL患者再次獲得緩解，并且CR長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月,。國內(nèi)也有類似的報(bào)道,。國內(nèi)也有相關(guān)報(bào)道，在使用CHOP方案治療3個(gè)周期后仍然未達(dá)CR ,，后改用R CHOP 方 案 1個(gè) 療 程后IｇＧ降至正常,，Coomb’ｓ試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，CT 以及 PET評(píng)估為CR,。這提示對(duì)難治,、復(fù)發(fā)的AITL患者，R CHOP方案或許是一個(gè)不錯(cuò)的誘導(dǎo)化療方案。

結(jié)語

        AITL的多面性勿庸置疑,，分子和免疫表型研究的快速進(jìn)展對(duì)診斷大有幫助,，更早診斷后更早治療，可能減少原發(fā)耐藥,，根據(jù)患者臨床特點(diǎn)選擇合理的治療模式是提高患者療效的關(guān)鍵,更重要的是揭開AITL的神秘面紗可以讓非血液科醫(yī)師更好的認(rèn)識(shí)AITL,。

組稿專家        張會(huì)來教授