心衰生物標(biāo)志物可以輔助心衰的預(yù)測(cè)、早期診斷,、預(yù)后評(píng)估和指導(dǎo)治療,，對(duì)心衰的防治非常重要。說(shuō)到心衰標(biāo)志物,，大家可能馬上會(huì)想到BNP和NT-proBNP,。

利鈉肽是發(fā)現(xiàn)最早也是應(yīng)用最廣泛的心衰標(biāo)志物，在各項(xiàng)臨床應(yīng)用中均發(fā)揮重要的作用,，近年來(lái),，各種新型生物標(biāo)志物不斷問(wèn)世，也為心衰的診斷和治療提供了更多的幫助,。一起來(lái)看看吧

利鈉肽

BNP是在心室壁受到擴(kuò)張或牽拉時(shí)由心臟合成的一種肽類激素,，心肌細(xì)胞合成其含有134 個(gè)氨基酸的前體多肽，后被剪切為含有108個(gè)氨基酸的proBNP和信號(hào)肽,，在分泌過(guò)程中,，proBNP進(jìn)一步被分裂為含有76個(gè)氨基酸的NT-proBNP 和含有32個(gè)氨基酸的有生理活性的BNP，二者產(chǎn)生的比例為1∶1,。

BNP和NT-proBNP已成為診斷和評(píng)估心力衰竭必不可少的部分,。

1、急性心衰的診斷：

 ①排除急性心衰的界值：

BNP<100ng／L,、NT-proBNP<300ng／L為排除急性心衰的臨界值,。

②診斷急性心衰的界值：

50歲以下患者NT-proBNP＞450 ng/L；

50歲以上患者NT-proBNP＞900 ng/L,；

75歲以上NT-proBNP＞1800 ng/L,；

腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率＜60 ml/min）者NT-proBNP＞1200 ng/L。

③灰色區(qū)域：

BNP和NT-proBNP診斷和排除切點(diǎn)之間為“灰色區(qū)域”,，檢測(cè)值落入該范圍內(nèi)時(shí)有心衰可能,，尤其是舒張性心衰，但需考慮其他診斷的可能性，應(yīng)仔細(xì)結(jié)合臨床病史,、體征及相關(guān)臨床檢查等判斷,。

2、慢性心衰的診斷：

而用于診斷慢性心力衰竭的BNP/NT-proBNP界值,，目前難以確定，這是因?yàn)槁孕乃セ颊叩腂NP/NT-proBNP水平總體低于急性心衰,，需要與多種可引起B(yǎng)NP/NT-proBNP升高的非心衰疾病相鑒別,。

血漿利鈉肽升高的常見(jiàn)原因

心肌損傷標(biāo)志物

由于心輸出量下降，心衰患者可能出現(xiàn)氧供失衡,，心臟前負(fù)荷的逐步增加會(huì)使氧供失衡進(jìn)一步惡化,，進(jìn)而發(fā)生心肌缺血及心肌損傷。因此,，心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白T（TnT）和肌鈣蛋白I（TnI）與心衰的病程進(jìn)展有很大相關(guān)性,。

心力衰竭的診治過(guò)程中，cTn可用于診斷急性心肌梗死等心力衰竭的原發(fā)病,，也可應(yīng)用于心力衰竭的危險(xiǎn)分層,。在無(wú)心肌缺血的心力衰竭患者中，如果cTn水平持續(xù)升高則反映心肌細(xì)胞存在進(jìn)行性損傷和壞死,，提示預(yù)后差,，死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)增加。cTn聯(lián)合BNP測(cè)定能更好地預(yù)測(cè)心力衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,。

目前高敏cTnT的檢測(cè)能有效提高靈敏度,，研究顯示慢性心力衰竭患者高敏cTnT升高，并與NT-proBNP呈正相關(guān)(r＝0.79 P<0.001),，高敏cTnT水平隨紐約心功能分級(jí),、LVEF和水鈉潴留嚴(yán)重程度加重而升高，對(duì)心力衰竭預(yù)后同樣有意義,。

心肌重構(gòu)標(biāo)志物

心肌重構(gòu)表現(xiàn)為心臟的大小,、形狀和收縮力隨著心衰病程逐步改變的過(guò)程，是心衰病程中最主要的解剖學(xué)特點(diǎn),。在組織學(xué)方面,，心肌重構(gòu)涉及心肌細(xì)胞的肥大、凋亡和心臟間質(zhì)細(xì)胞的增殖,，后者還會(huì)引起心肌細(xì)胞外間質(zhì)（如膠原纖維）的堆積,。

因此,，心肌重構(gòu)可以通過(guò)檢測(cè)分泌到血液中的細(xì)胞外間質(zhì)的表達(dá)量和活性來(lái)反映，這些分泌物包括膠原的代謝產(chǎn)物和影響基質(zhì)代謝的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及其抑制劑,。

近年來(lái),，MMP 在評(píng)估心肌重構(gòu)中的應(yīng)用得到了廣泛研究，MMP 及其抑制劑的水平以及二者之間的比值被認(rèn)為與心肌重構(gòu)的進(jìn)程存在較大的相關(guān)性,， 對(duì)心衰患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)價(jià)值,。

心肌纖維化標(biāo)志物

1、基質(zhì)裂解素2(ST2)和可溶性ST2(sST2)

ST2是白細(xì)胞介素1受體家族一員,，包括跨膜型ST2(ST2L)和sST2,，信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)、心肌肥厚和細(xì)胞外基質(zhì)纖維化,。循環(huán)中sST2的濃度不受年齡,、體質(zhì)指數(shù)或腎功能等因素的影響。sST2升高與心力衰竭不良預(yù)后相關(guān),。

經(jīng)治療后sST2下降的幅度亦可能幫助預(yù)測(cè)不良事件風(fēng)險(xiǎn),，急性心力衰竭治療后sST2下降至少20%的患者預(yù)后改善更明顯,。國(guó)內(nèi)外心力衰竭指南均推薦sST2作為危險(xiǎn)分層和評(píng)估預(yù)后的生物標(biāo)記物之一,，在利鈉肽之外提供額外的預(yù)后信息。鑒于sST2與心肌僵硬度增加和舒張功能下降相關(guān),，因此其與HFpEF的關(guān)系也值得關(guān)注,。

2、半乳糖凝集素3(Gal-3)

Gal-3是半乳凝集素家族的重要成員,，廣泛分布于全身各個(gè)組織器官,，作為重要的炎癥介質(zhì)在心肌重構(gòu)中發(fā)揮作用，參與纖維母細(xì)胞增殖和膠原物質(zhì)沉積,。

與BNP相比,，Gal-3的判斷長(zhǎng)期預(yù)后價(jià)值高于診斷心力衰竭的價(jià)值。心力衰竭患者血清Gal-3水平顯著升高,，且無(wú)論是對(duì)于HFrEF還是HFpEF,，Gal-3升高均與不良預(yù)后相關(guān)。出院時(shí)高水平的Gal-3提示心力衰竭再入院風(fēng)險(xiǎn)高,。

3,、生長(zhǎng)分化因子15(GDF-15)

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的一員，生理狀態(tài)下在胎盤(pán)和前列腺高表達(dá),，在心臟等其他臟器幾乎不表達(dá),。當(dāng)發(fā)生心肌缺血和缺血再灌注損傷、心肌肥厚和心力衰竭時(shí),，GDF-15表達(dá)增加,，具有抑制心肌肥厚和抗心力衰竭的作用,，但其具體機(jī)制目前尚不清楚。

作為一種新的心力衰竭標(biāo)記物,，GDF-15升高與舒張末期內(nèi)徑增加和LVEF減少相關(guān),，對(duì)心力衰竭的預(yù)后判斷具有價(jià)值。

炎性反應(yīng)標(biāo)志物

炎癥反應(yīng)廣泛參與機(jī)體的各個(gè)生理病理過(guò)程,，亦參與心力衰竭的發(fā)病,。心血管疾病危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量炎性因子，既對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷(如氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等),，也參與細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和纖維化,，還通過(guò)激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)加速心力衰竭發(fā)展。

炎癥因子作為心力衰竭標(biāo)記物的一個(gè)主要缺點(diǎn)在于缺乏特異性,，臨床上要注意甄別,。已有大量試驗(yàn)證實(shí)C反應(yīng)蛋白(CRP)能夠反映心力衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)后。近年來(lái)研究顯示,，高敏CRP升高的心力衰竭患者死亡率更高,、左心室收縮功能更差、生活質(zhì)量更差,，與心力衰竭的預(yù)后相關(guān),。

腎功能損傷標(biāo)志物

心力衰竭作為一種全身性疾病，帶來(lái)的血流動(dòng)力學(xué)紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活常常導(dǎo)致腎臟損傷,。心力衰竭治療中的很多藥物也以腎臟為靶器官或經(jīng)腎臟排泄,。部分心力衰竭患者合并腎功能不全，形成'心腎綜合征',，并導(dǎo)致死亡率增加,。因此早期發(fā)現(xiàn)和處理心力衰竭伴發(fā)腎損害十分重要。

1,、 血清胱抑素C(Cys C)

Cys C是一種反映腎小球?yàn)V過(guò)率變化的理想內(nèi)源性標(biāo)記物,，較血肌酐和尿素更敏感，且不受性別,、飲食,、炎癥、腫瘤和肝功能等因素的影響,。Cys C亦參與炎癥反應(yīng),，促進(jìn)氧化應(yīng)激，介導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷,。

Cys C還可作為臨床判斷腎功能狀態(tài)和心力衰竭預(yù)后的指標(biāo),，Cys C和NT-proBNP均升高的患者處于預(yù)后相對(duì)危險(xiǎn)最高的狀態(tài)。

2,、中性粒細(xì)胞白明膠酶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NGAL)

NGAL是人脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族中的一員,，既是腎缺血和毒性損傷的早期代謝產(chǎn)物,，也是全身炎癥及氧化應(yīng)激的標(biāo)記物。在GALLANT研究中,，急性心力衰竭患者中30 d內(nèi)發(fā)生再入院或全因死亡的血NGAL水平顯著升高,，是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

心衰生物標(biāo)志物在臨床中的應(yīng)用

①測(cè)量心肌負(fù)荷標(biāo)志物（BNP）,、心肌損傷標(biāo)志物（cTn）,、腎功能不全標(biāo)志物能有效預(yù)測(cè)心衰的發(fā)生，聯(lián)合測(cè)量能顯著提高預(yù)測(cè)價(jià)值,。（Ⅰ類推薦） 

②BNP/NT‐proBNP單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合TnT/TnI或聯(lián)合UACR對(duì)新發(fā)心衰有一定的預(yù)測(cè)作用,。（Ⅰ類 推薦）

③BNP / NT‐proBNP，TnT / TnI 聯(lián)合炎癥指標(biāo) sST2,，GDF‐15對(duì)新發(fā)心衰有一定的預(yù)測(cè)作用,。（Ⅱa 類推薦）

 ④單獨(dú)應(yīng)用腎功能不全標(biāo)志物（胱抑素‐C， UACR）,、炎癥因子（TNF‐α,，IL‐6，CRP或Gal‐3）對(duì)新發(fā)心衰的預(yù)測(cè)作用較弱,。（Ⅱb類推薦）

①BNP 和 NT‐proBNP 可用作急性心衰的診斷標(biāo)志物，尤其在臨床情況不明了的情況下,，具有很高的陰性預(yù)測(cè)值,。（Ⅰ類推薦） 

②房顫或膿毒血癥時(shí)BNP對(duì)心衰的診斷價(jià)值有限,。（Ⅱb類推薦） 

③sST2對(duì)急性失代償性心衰的診斷有重要的輔助作用,，具有較高的陰性預(yù)測(cè)值。（Ⅱa類推薦）

2.HFpEF 的診斷：

①BNP ≥100 pg/ml或 NT‐proBNP ≥800 pg/ml可 作為 HFpEF 的診斷界值,，合并肺疾病,、腎功能不全、肥胖等臨床情況時(shí),，BNP 的界值應(yīng)上下微調(diào),。（Ⅱa類推薦） 

②BNP 聯(lián)合舒張功能標(biāo)志物、心肌重構(gòu)標(biāo)志物,、炎癥標(biāo)志物等可以提高 HFpEF 的診斷效能,。（Ⅱb類推薦）

1、慢性心衰的預(yù)后評(píng)估：

①BNP/NT‐proBNP 可作為預(yù)后評(píng)估的有效手段,，伴隨心功能分級(jí),、血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的惡化，指導(dǎo)意義更大,。（Ⅰ類推薦） 

②cTn也可作為預(yù)后評(píng)估的指標(biāo),，hs‐cTn 具有更高的靈敏度,，對(duì)心衰患者預(yù)后價(jià)值更大。（Ⅰ類 推薦） 

③sST2可作為心衰患者預(yù)后評(píng)估的參考,，重復(fù) 測(cè)量出現(xiàn)動(dòng)態(tài)升高者提示預(yù)后差,。（Ⅱa） 

④MR‐proADM對(duì)評(píng)估心衰患者的短期預(yù)后有 一定意義。（Ⅱb）

2,、急性心衰的預(yù)后評(píng)估：

①BNP/NT‐proBNP 可作為急性心衰的預(yù)后評(píng)估指標(biāo),，BNP 大于 480~840 ng/ml 或 NT‐proBNP大于1 000 ng/ml 的患者事件率顯著升高，出院前 BNP/NT‐proBNP 水平及住院期間變化率對(duì)于急性心衰預(yù)后評(píng)估更有意義,。（Ⅰ類推薦）

②cTn 陰性可作為急性心衰高?；颊叩呐懦龢?biāo)準(zhǔn)之一。（Ⅰ類推薦）

③sST2單次測(cè)量或多次測(cè)量動(dòng)態(tài)升高提示急性心衰患者預(yù)后不良,，可作為BNP/NT‐proBNP的補(bǔ)充,。（Ⅱa類推薦）

④MR‐proADM的升高對(duì)急性心衰短期預(yù)后有指導(dǎo)作用。（Ⅱb類推薦）

3,、HFpEF的預(yù)后評(píng)估

①NT‐proBNP也可用作HFpEF預(yù)后的評(píng)估,，但證據(jù)較少。NT‐proBNP>300 pg/ml 提示預(yù)后不良,。（Ⅱa類推薦）

②Gal‐3在HFpEF的預(yù)后評(píng)估和危險(xiǎn)分層中有一定作用,，但在腎功能不全患者中評(píng)估價(jià)值有限。（Ⅱb類推薦） 

③sST2 對(duì) HFpEF的預(yù)后評(píng)估有一定作用,。（Ⅱb類推薦）

1,、評(píng)估急性心衰的治療效果：

①BNP/NT‐proBNP、cTn 和 sST2 在急性心衰治療期間的回落水平有助于評(píng)價(jià)治療效果,，但其理想回落水平尚未確定,。（Ⅱa類推薦）

 ②Gal‐3 不適合急性心衰治療效果的評(píng)估。（Ⅲ類推薦） 

③腎功能標(biāo)志物（血肌酐,、尿素,、胱抑素‐C）對(duì)急性心衰的治療效果有一定的指導(dǎo)作用。（Ⅱb 類 推薦）

2,、指導(dǎo)慢性心衰的治療：

①以BNP/NT‐proBNP 作為慢性心衰的治療目標(biāo)是否能夠獲益尚缺乏可靠的證據(jù),。（Ⅱb類推薦） 

②sST2和Gal‐3水平對(duì)慢性心衰的治療選擇可能有一定的提示作用。（Ⅱb類推薦）

在臨床工作中,，不應(yīng)單純依賴 BNP／NT—proBNP檢測(cè)水平進(jìn)行心衰診療,，應(yīng)立足臨床，聯(lián)合多項(xiàng)生物標(biāo)志物檢測(cè),，結(jié)合患者的全面臨床情況做出判斷,。

參考文獻(xiàn)：

 

END

聲明：本文為好醫(yī)術(shù)心學(xué)院作者綜合整理，僅用于學(xué)習(xí)交流,。