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持續(xù)獲益,,高質(zhì)量生活:UC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者經(jīng)替雷利珠單抗治療獲臨床完全緩解

 明醫(yī) 2021-05-15

尿路上皮癌(UC)是起源于尿路上皮的一種多源性惡性腫瘤,易復(fù)發(fā),、易轉(zhuǎn)移,,既往治療手段有限,療效差強人意,,免疫治療為UC患者帶來了新的曙光,。基于RATIONALE 204研究的成功,,百濟神州公司自主研發(fā)的PD-1抑制劑替雷利珠單抗已于2020年4月獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC治療,,以優(yōu)秀、可及填補了我國UC臨床免疫治療空白,。與此同時,,替雷利珠單抗先后斬獲了2019年版中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)分會(CUA)《膀胱癌診斷治療指南》、2020年版《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)尿路上皮癌診療指南》及2021年版《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)免疫檢查點抑制劑臨床應(yīng)用指南》的晚期尿路上皮癌治療推薦,,也是目前唯一獲上述三大權(quán)威推薦的中國自主研發(fā)PD-1抑制劑,。

本文分享一例UC根治術(shù)后疾病進(jìn)展的病例,患者接受替雷利珠單抗治療后達(dá)到臨床完全緩解(cCR)狀態(tài),,且生活質(zhì)量得到明顯改善,。(本病例由李雪冰教授進(jìn)行點評,程瑜蓉醫(yī)生進(jìn)行病例分享)


點評專家

圖片李雪冰 教授

主任醫(yī)師 腫瘤學(xué)博士 副教授 碩士生導(dǎo)師

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院腫瘤科

英國UCL大學(xué)訪問學(xué)者

美國臨床腫瘤協(xié)會會員

北京癌防學(xué)會腫瘤規(guī)范化推廣應(yīng)用委員會常務(wù)委員

北京CRPC青年委員會委員

北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會肺癌青年專家委員會委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤微創(chuàng)治療專業(yè)委員會委員

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤內(nèi)科分會委員

中國老年腫瘤學(xué)會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員

中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會委員

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會腫瘤委員會委員

中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會老年腫瘤分會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員

病例分享

圖片程瑜蓉 醫(yī)師

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院

主治醫(yī)師

北京癌癥防治學(xué)會腫瘤規(guī)范化推廣應(yīng)用專業(yè)委員會委員

專業(yè)研究方向:腫瘤的分子精準(zhǔn)治療及免疫治療相關(guān)毒副反應(yīng),,主持在研通州區(qū)科委課題1項,,參與在研臨床試驗項目9項,發(fā)表多篇SCI及核心期刊論文,。

主要從事肺癌,、結(jié)直腸癌、胃癌,、食管癌,、乳腺癌等的臨床診療工作,擅長常見腫瘤的內(nèi)科診斷及化療,、分子靶向治療,、內(nèi)分泌治療,、免疫治療等內(nèi)科治療,并從事腫瘤的診斷穿刺,、消融等微創(chuàng)診療工作,。

臨床病例

01
基本情況


一般資料:老年男性,65歲,,于2020年4月就診,。

主訴:診斷膀胱癌2年余。

現(xiàn)病史:

患者2017年10月因“無痛性肉眼血尿”就診,,全腹CT見膀胱前壁腫瘤,,行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù),術(shù)后病理示:高級別乳頭狀尿路上皮癌(G3),,伴間質(zhì)浸潤,。

2017年12月再次行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù),術(shù)后病理示:纖維組織,,內(nèi)見上皮樣細(xì)胞巢,。2018年2月行膀胱部分切除術(shù),術(shù)后病理示:浸潤性尿路上皮癌,,高級別,,侵犯肌層。

2018年4月復(fù)查膀胱鏡提示膀胱頸口,、前壁及右側(cè)壁腫物,,直徑約0.5cm,病理示:高級別尿路上皮癌,。2018年5月3日行“腹腔鏡下根治性膀胱切除 回腸通道術(shù)”,,病理示:高級別浸潤性尿路上皮癌等。2018年7月開始間斷GP方案化療9次,。

2020年3月自感右側(cè)腰腹部及大腿疼痛,,行全腹CT提示右側(cè)腰大肌病變,致右側(cè)輸尿管及右側(cè)腎盂明顯擴張,、積水,;下腹盆腔及腹主動脈周圍多發(fā)大小不等淋巴結(jié)顯示。結(jié)合病史考慮為膀胱癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶,。

既往史、個人史及家族史:過敏性鼻炎病史3年,,余無特殊,。

病理診斷(2018年5月9日):(膀胱)高級別浸潤性尿路上皮癌,腫瘤浸潤至上皮下結(jié)締組織,,未見明顯神經(jīng)侵犯,,未累及前列腺,、雙側(cè)輸精管及精囊腺,局灶可見異物巨細(xì)胞反應(yīng),,尿道斷端凈,,另送雙側(cè)輸尿管斷端及輸精管斷端未見腫瘤;前列腺增生癥,;(閉孔淋巴結(jié))檢材為神經(jīng)纖維組織,,未見腫瘤侵犯。膀胱周圍淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移(4/7),。

免疫組化結(jié)果:CK7( ),,CK20( ),P53( ),,Ki-67(約40% ),,Uroplakin-2(-),GATA-3( ),,CEA(少量 ),,P40( ),P63( ),,CK5/6(部分 ),,CD34/彈力(未顯示血管侵犯)。

腹部CT(2020年4月):右側(cè)腰大肌病變,,致右側(cè)輸尿管及右側(cè)腎盂明顯擴張,、積水;下腹盆腔及腹主動脈周圍多發(fā)大小不等淋巴結(jié)顯示,。結(jié)合病史考慮為膀胱癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶,。如圖1所示。

圖片

圖1:治療基線腹部CT


02
臨床診斷


1.(膀胱)高級別浸潤性尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā),;2.下腹盆腔,、腹主動脈周圍多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移


03
診療經(jīng)過及評估


治療方案:免疫治療 放療

經(jīng)患者充分知情同意并簽署知情同意書后,2020年4月21日開始行替雷利珠單抗200mg q21d免疫治療至今,,共完成18周期治療,;并于2020年11月27日至2020年12月3日期間接受瘤床區(qū)局部放療,右側(cè)腰大肌瘤床區(qū)PGTVp 56.7Gy/2.1Gy/27次,,PTV 48.6Gy/1.8Gy/27次,。

影像學(xué)評價:患者先后于免疫治療第2、4,、7周期后復(fù)查腹部CT,,第2及7周期復(fù)查影像如圖2所示,可見第2周期治療后病灶較前縮小,,療效評價為部分緩解(PR),,4周期復(fù)查評效維持PR,,7周期治療后復(fù)查評效CR。PET-CT(2020年9月25日,,第7周期治療后):膀胱癌術(shù)后,、化療、免疫治療后,;右下腹壁造瘺口影,,局部結(jié)腸腸管內(nèi)放射性濃聚;右側(cè)腰大肌邊緣部代謝輕度增高(SUVmax 2.9),,建議密切隨訪除外少量腫瘤殘留,;腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié),部分淋巴結(jié)輕度代謝增高(SUVmax 1.5),,考慮反應(yīng)性增生可能性大,;雙肺多發(fā)微小結(jié)節(jié),代謝未見明顯增高(SUVmax 0.5),,建議短期CT隨訪,;全身其余部位未見明顯高代謝腫瘤轉(zhuǎn)移灶。末次治療后(2021年4月)復(fù)查全腹CT未見明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,,如圖3所示,。

圖片

圖2:從左至右分別為免疫治療前及第2、7周期治療后腹部CT

圖片

圖3:末次復(fù)查腹部CT(2021年4月)

安全性評價:患者免疫治療期間出現(xiàn)免疫治療相關(guān)性皮疹G1級,,給予鹵米松軟膏,、夫西地酸外用后有所好轉(zhuǎn)。


04
病例總結(jié)


尿路上皮癌(UC)是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤,,也是我國泌尿外科臨床最為常見的惡性腫瘤之一,,具有復(fù)發(fā)率高、侵襲性強,、治療效果不佳的特點,。對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者而言,標(biāo)準(zhǔn)的含順鉑雙藥化療方案只能使患者中位總生存期(OS)維持在14-15個月,,含卡鉑方案則僅為8-9個月,。如何提高一線治療的療效,延緩疾病進(jìn)展,、延長患者生存期是UC臨床治療急需解決的問題,。與其他諸多腫瘤一樣,隨著近年來免疫治療的不斷發(fā)展,,UC的治療也呈現(xiàn)出新的局面,。

替雷利珠單抗是我國百濟神州公司自主研發(fā)的PD-1抑制劑,優(yōu)化的分子結(jié)構(gòu)使其療效和安全性有了更大提升,。作為目前唯一對Fc段進(jìn)行了特殊基因工程改造的PD-1抑制劑,,替雷利珠單抗與巨噬細(xì)胞FcγR的結(jié)合極大減少,從而有效避免了抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用(ADCP),,減少了活化T細(xì)胞消耗,、增強了抗腫瘤活性,可潛在減少耐藥發(fā)生,。其次,,基于Fab段獨特的PD-1結(jié)合表位,替雷利珠單抗與PD-1的親和力更高,,解離速率也更慢,,意味著能夠更徹底、更持久地阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合,。

以中國患者為主的IA/IB期研究結(jié)果顯示,,替雷利珠單抗作為二線方案治療晚期UC患者時的ORR為29.4%,疾病控制率(DCR)為47.1%,。在進(jìn)一步的Ⅱ期探索——替雷利珠單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌經(jīng)治患者的RATIONALE 204研究中,,納入了113例既往接受過≥1線含鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者,,經(jīng)過9.4個月的中位隨訪,,在可評估的104例患者中,,客觀緩解率(ORR)為24%,,疾病控制率(DCR)為38%,。值得一提的是,,其中10%的患者達(dá)到了完全緩解(CR),,CR率顯著高于同類藥物,,最長CR持續(xù)時間超過2年,。中位無進(jìn)展生存期(2.1個月)和中位總生存期(9.8個月)和國際上獲批二線尿路上皮癌的同類藥物相當(dāng),。并且患者在治療期間的安全性與耐受性良好,大多數(shù)治療相關(guān)不良事件≤2級,,證實了替雷利珠單抗的良好臨床療效和耐受性,。基于此,,2020年4月國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)了替雷利珠單抗用于治療接受含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1高表達(dá)的尿路上皮癌患者,。

本例患者為老年患者,初診為高級別乳頭狀尿路上皮癌(G3),,伴間質(zhì)浸潤,,提示預(yù)后不良,多次行TURbt治療,,效果欠佳,。之后行根治性手術(shù)治療,術(shù)后不規(guī)律GP方案化療,,22個月出現(xiàn)疾病進(jìn)展就診,。充分評估病情后,,經(jīng)患者知情同意給予單藥替雷利珠單抗200mg q21d治療。2周期復(fù)查評效cPR,,7個周期達(dá)到cCR狀態(tài),,提示免疫檢查點抑制劑明顯獲益,目前已完成18周期替雷利珠單抗治療,,OS已達(dá)到40個月,,患者生存時間及生活質(zhì)量得到明顯改善。治療期間完善PET-CT提示原腫瘤區(qū)域SUV值輕度升高,,無明確殘留腫瘤病灶,,給予局部放療后達(dá)到無病變跡象(NED)?;颊哒麄€治療過程曾出現(xiàn)免疫治療相關(guān)性皮疹G1,,對癥處理后好轉(zhuǎn),提示替雷利珠單抗在尿路上皮癌的療效及安全性均良好,。

目前替雷利珠單抗在晚期UC一線治療Ⅲ期臨床研究也正在進(jìn)行,。作為腫瘤突變負(fù)荷較高的一類腫瘤,UC理論上對免疫治療比較敏感,,希望替雷利珠單抗能夠進(jìn)一步延長中國UC患者的總體生存期,,帶來更多獲益。

病例思考

此例UC根治術(shù)后疾病進(jìn)展的患者,,經(jīng)過替雷利珠單抗治療后2個周期達(dá)到cPR,,7個周期達(dá)到cCR,18周期持續(xù)獲益,,患者生存時間及生活質(zhì)量得到明顯改善,。替雷利珠單抗是我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑,在被納入醫(yī)保目錄后,,相信隨著替雷利珠單抗的推廣使用,,將為治療提供更多借鑒,為更多的腫瘤患者帶來希望,。希望未來在UC領(lǐng)域,,替雷利珠單抗的更深入研究探索能夠獲得更為可觀的療效,讓我國更多的UC患者從中國原研創(chuàng)新藥中獲益,!


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