作者：江蘇省腫瘤醫(yī)院泌尿外科鄒青

本次大會(huì)15日進(jìn)行了3場(chǎng)有關(guān)晚期膀胱癌免疫治療主題報(bào)告,，分別研討了生物標(biāo)志物在泌尿系癌癥免疫治療中的進(jìn)展、非肌層浸潤(rùn)和肌層浸潤(rùn)膀胱癌的免疫治療,，以及泌尿生殖癌癥的新型免疫聯(lián)合治療策略,。

會(huì)議的壁報(bào)展示中還披露了PD-1抑制劑替雷利珠單抗（Tislelizumab，BGB-A317）用于尿路上皮癌（UC）的臨床ⅠA/B期研究最新數(shù)據(jù),。

該試驗(yàn)是BGB-A317用于實(shí)體瘤的Ⅰ期研究,，其中包含17例UC患者（39~79歲，中位71歲）,，患者通過(guò)VENTANA PD-L1（SP263）檢測(cè)腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá),，根據(jù)IA期研究結(jié)果，在1B期應(yīng)用5mg/kg（IV）Q3W方案,，并每9周根據(jù)RECIST v1.1進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)估（圖1）,。

圖1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

17例患者中14例為男性，3例女性,，全部患者中13例患者先前接受≥1線的治療（其余4例接受過(guò)新輔助和/或輔助治療）,，6例先前接受過(guò)放療。

表 療效評(píng)估結(jié)果

對(duì)所有患者的臨床情況進(jìn)行評(píng)估顯示（表,，圖2~3）,，1例達(dá)到CR，4例PR,，3例SD,。客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為29%（95%CI：10.31~55.96）和47%（95%CI：22.98~72.19）,。截至2018年8月31日,，仍有2例患者在接受替雷利珠單抗治療。

圖2 可評(píng)估患者中的最大腫瘤減少

16例患者檢測(cè)了PD-L1表達(dá)狀態(tài),，結(jié)果顯示無(wú)論P(yáng)D-L1+還是PD-L1–患者均觀察到臨床獲益,，其中8例PD-L1陽(yáng)性患者2例獲得緩解（1例CR，1例PR）,，8例PD-L1陰性患者中2例獲得緩解（2例PR）,。

研究的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（MDR）為18.7（6.2-18.7）個(gè)月，中位治療時(shí)間為（MTD）為4.1個(gè)月(0.7-26.3)，中位至反應(yīng)時(shí)間（MTR）為2.1個(gè)月（2.0-10.3）,。

圖3 74歲白人男性患者,，治療達(dá)到CR，目前仍在接受治療

在安全性與耐受性方面,，此次在UC患者的研究分析顯示,，不良事件報(bào)告符合整體安全性，觀察到的不良反應(yīng)可控,，包括疲勞,，輸液相關(guān)反應(yīng)，皮疹等,，但大都以1-2級(jí)為主,，兩例患者同時(shí)發(fā)生3級(jí)以上TRAE（疲勞、高血糖和糖尿?。?，但沒(méi)有生命危險(xiǎn)。

今年初在美國(guó)2018泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)（ASCO-GU）上替雷利珠單抗曾報(bào)告在膀胱癌中的臨床Ⅰ期研究數(shù)據(jù)（摘要號(hào)：445）,。在15例膀胱癌患者中的數(shù)據(jù)顯示,，替雷利珠單抗治療后完全緩解（CR）1例、部分緩解（PR）2例,，總治療緩解率為27%,；疾病控制率[DCR，CR+PR+ SD]為53%,。9例患者接受了PD-L1表達(dá)檢測(cè),，其中6例PD-L1陽(yáng)性（定義為腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞的PD-L1≥25%）的患者中有3例獲得緩解；3例PD-L1陰性的患者中有1例獲得緩解,。

本次ESMO報(bào)告的數(shù)據(jù)同樣證實(shí)膀胱癌患者對(duì)替雷利珠單抗治療有良好的耐受性,，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)陰性或陽(yáng)性，均能實(shí)現(xiàn)客觀緩解的療效,。

替雷利珠單抗是人源化IgG4變體單克隆抗體,，通過(guò)Fc段的改造，去除了FcγR的結(jié)合能力,，使得抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒（ADCC）,、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬（ADCP）及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒（CDC）作用減少，避免了T細(xì)胞消耗,，理論上可能增強(qiáng)藥物療效（圖4）。

圖4 替雷利珠單抗具有獨(dú)特作用機(jī)制

目前,，替雷利珠單抗已啟動(dòng)3項(xiàng)全球Ⅲ期注冊(cè)試驗(yàn)及4項(xiàng)中國(guó)或全球Ⅱ期注冊(cè)試驗(yàn),，多項(xiàng)與化療聯(lián)合的Ⅱ期試驗(yàn)也在進(jìn)行中，上述研究中在全球入組的受試者超過(guò)1000例。

在中國(guó)開展的治療PD-L1陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌經(jīng)治患者的單臂,、多中心,、Ⅱ研究已獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)（批件號(hào)2016L08019），目前正在上海,、北京,、廣州、南京,、天津,、杭州、南昌,、廣州,、成都、武漢,、福州,、溫州、沈陽(yáng)等地多家三甲醫(yī)院的泌尿外科或腫瘤科開展,，江蘇省腫瘤醫(yī)院也參與了本次研究,。

該研究計(jì)劃納入110例受試者，其中在中國(guó)約入組100例,。研究主要終點(diǎn)指標(biāo)為客觀緩解率（ORR）,；次要終點(diǎn)指標(biāo)為緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）,、疾病控制率（DCR）和總生存期（OS）,，目前已完成全部入組，在Ⅰ期數(shù)據(jù)表現(xiàn)亮眼的情況下,，后續(xù)結(jié)果令人期待,。