2021年3月美國(guó)德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校營(yíng)養(yǎng)科學(xué)系Molly S. Bray于Cell Metabolism發(fā)表綜述文章Circadian rhythms and the gut microbiome synchronize the host’s metabolic response to diet,，其主要回顧了微生物群和大多數(shù)代謝系統(tǒng)之間的雙向相互作用及其對(duì)肥胖和能量代謝的影響。

圖1：控制基因表達(dá)的生物鐘分子機(jī)制

生活在作者體內(nèi)的微生物的集合,，包括細(xì)菌,、病毒、古細(xì)菌和真菌,，構(gòu)成了人類微生物組,。人體由獨(dú)特的粘膜微環(huán)境組成，由多種細(xì)菌菌株居住,，每種細(xì)菌都有不同的基因組,，通過增加對(duì)環(huán)境的響應(yīng)性來(lái)增強(qiáng)人類的先天遺傳潛力。人類最大和最復(fù)雜的微生物群落存在于胃腸道,。作者與胃腸道微生物群（GM）的關(guān)系是動(dòng)態(tài)的,，取決于宿主、微生物群之間的相互作用,，以及宿主和微生物代謝對(duì)環(huán)境中節(jié)律性波動(dòng)的反應(yīng),，特別是攝入。GM經(jīng)歷了群落組成的晝夜變化和代謝功能的相應(yīng)變化,，這些變化受到大多數(shù)物種的節(jié)律和攝食行為的影響,。識(shí)別調(diào)節(jié)這些節(jié)律性和雙向相互作用的機(jī)制是一個(gè)新興的重要研究領(lǐng)域。這篇綜述描述了調(diào)節(jié)節(jié)律性宿主-微生物相互作用的因素及其對(duì)宿主代謝健康的影響,，包括知識(shí)上的空白,，這些空白一旦填補(bǔ)，可能會(huì)導(dǎo)致微生物衍生時(shí)代的微生物的發(fā)展,。

生物失調(diào)期間宿主-GM相互作用的改變被認(rèn)為是飲食和炎癥相關(guān)疾病的重要驅(qū)動(dòng)因素,，如肥胖、腸易激綜合征,、癌癥和心血管疾病,。上述多種機(jī)制將晝夜節(jié)律性與GM豐度和功能聯(lián)系起來(lái)，為理解與晝夜節(jié)律和GM破壞相關(guān)的病理狀態(tài)的發(fā)展提供了一個(gè)新的框架,。

睡眠-覺醒周期的變化睡眠時(shí)間和結(jié)構(gòu)是由睡眠循環(huán)和睡眠穩(wěn)態(tài)過程定義的,。人類的睡眠-覺醒和活動(dòng)節(jié)律會(huì)受到晝夜節(jié)律基因變異的影響,，這些變異會(huì)影響晝夜節(jié)律時(shí)鐘基因及其下游靶標(biāo)的表達(dá)和時(shí)序,。環(huán)境因素,，如強(qiáng)加的工作時(shí)間表、時(shí)差和日出日落時(shí)間的季節(jié)性變化,，會(huì)破壞調(diào)節(jié)進(jìn)食和睡眠行為的時(shí)鐘調(diào)節(jié)系統(tǒng)的同步性,，對(duì)健康產(chǎn)生負(fù)面影響。輪班工作和其他形式的睡眠中斷(如睡眠剝奪)與零食消費(fèi)增加,、饑餓增加以及大量營(yíng)養(yǎng)素消費(fèi)的質(zhì)量和時(shí)間改變有關(guān),。據(jù)報(bào)道，與日工相比,，輪班工人的高血壓或高血壓發(fā)病率更高,，2型糖尿病患病率更高。

關(guān)于睡眠,、晝夜節(jié)律和宿主代謝周期之間相互依存關(guān)系的更多細(xì)節(jié),，雷和雷迪以前已經(jīng)討論過，可以為下面的討論提供更大的背景,?？傊瑏?lái)自人類和動(dòng)物晝夜節(jié)律紊亂模型的證據(jù)有助于證實(shí)晝夜節(jié)律紊亂,、喂養(yǎng)行為和代謝功能變化之間的聯(lián)系,。除了對(duì)睡眠的循環(huán)控制之外，Gm來(lái)源的MamPs和睡眠行為之間還存在幾個(gè)交互示例,。胞壁酰二肽,，細(xì)菌細(xì)胞壁分解的主要產(chǎn)物，刺激炎癥反應(yīng)蛋白,，模擬血清素并引起嗜睡,。鞭毛蛋白，另一種細(xì)菌產(chǎn)物,，已被證明通過激活TLR5引起困倦,。這些例子表明，對(duì)睡眠行為的控制比以前理解的更復(fù)雜,，在睡眠行為中,，晝夜節(jié)律系統(tǒng)和GM都起著重要作用。行為,、生理,、晝夜節(jié)律和分子表型以及微生物豐度的綜合基因定位研究，在遺傳多樣性合作雜交小鼠群體報(bào)告了41種與微生物豐度和睡眠表型相關(guān)的疾病相關(guān)行為和生理表型,。其中超過一半(22個(gè))包含了不同豐度的雙歧桿菌,。先前的研究報(bào)告稱,，糖尿病db/db小鼠體內(nèi)的Odoribacter、Prevotella和Rikenella的豐度升高,，這些小鼠也容易出現(xiàn)睡眠障礙,。與WT和雜合子動(dòng)物相比，通過抗生素治療db/db小鼠的Odoribacter大量減少,，隨后顯示出以基因類型依賴的方式改變睡眠表型,，增加了db/db小鼠的夜間睡眠。這些研究表明,，微生物豐度的變化可能參與睡眠結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié),，并有助于睡眠和代謝相關(guān)的病理。腸道微生物組組成的節(jié)律性振蕩似乎依賴于脊髓神經(jīng)的光刺激,，表明睡眠/覺醒周期和強(qiáng)有力的GM節(jié)律性的相互依賴性,。在持續(xù)黑暗條件下飼養(yǎng)兩周的小鼠在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中失去了GM的振蕩，同時(shí)增加小腸中氯硝柳胺的含量,，表明光照是GM動(dòng)物正常晝夜節(jié)律的上游必要因素,。

圖2：生物鐘系統(tǒng)、能量平衡和微生物群

與這些發(fā)現(xiàn)一致,，實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持睡眠中斷的媒體效應(yīng),。例如，在小鼠中,，通過間歇性睡眠中斷(SF)方案(即間歇性睡眠中斷而不改變睡眠持續(xù)時(shí)間)導(dǎo)致的慢性循環(huán)中斷導(dǎo)致食物攝入增加,、胰島素抵抗、白色脂肪塊和炎癥,，以及,、腸道微生物巨變，當(dāng)SF方案停止時(shí),，這些癥狀恢復(fù)正常,，類似地，用來(lái)自SF小鼠的微生物群常規(guī)化的無(wú)菌小鼠表現(xiàn)出與對(duì)照組小鼠相似的饑餓和脂肪組織炎癥反應(yīng)增加,，表明SF的生理學(xué)效應(yīng)是由GM介導(dǎo)的,，并強(qiáng)調(diào)攝食行為是睡眠和GM之間的潛在聯(lián)系。

飲食來(lái)源的信號(hào)(即能量相關(guān)的激素釋放和信號(hào)通路)可以影響攝食行為模式和時(shí)鐘基因表達(dá)的節(jié)律性及其下游目標(biāo),，包括代謝基因,。喂食高脂肪食物(HFD)和力比多的老鼠不僅增加了體重，而且通過在正常休息期間消耗更大比例的總卡路里來(lái)改變食物攝入,。在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中,，攝食和光信號(hào)的去同步化(即在LD周期的非活動(dòng)階段消耗食物)和/或時(shí)鐘核心基因的遺傳操作已被證明對(duì)身體組成和代謝都有負(fù)面影響。Clock突變小鼠表現(xiàn)出攝食行為的晝夜節(jié)律減弱,、葡萄糖代謝改變,、攝食過度,、肥胖和胰島素不敏感。人類對(duì)生物鐘基因變異的研究,，包括clock,、BMAL1、PER2和CRY2,，與代謝綜合征,、腹部肥胖和葡萄糖穩(wěn)態(tài)改變有關(guān),。這些報(bào)告提供了證據(jù),，表明與食物消耗相關(guān)的晝夜節(jié)律時(shí)鐘系統(tǒng)的系統(tǒng)和局部擾動(dòng)也可能是慢性代謝疾病發(fā)展的基礎(chǔ)。最近的研究表明,，GM可能在宿主饑餓和進(jìn)食行為中發(fā)揮作用,。腸神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)激素、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體(如生長(zhǎng)抑素,、促腎上腺皮質(zhì)激素和γ-氨基丁酸)與源自腸道細(xì)菌的代謝物同源,。例如，結(jié)腸輸注酪蛋白分解肽酶B蛋白(一種誘導(dǎo)飽腹感的激素-黑素細(xì)胞刺激素(a-MSH)的細(xì)菌蛋白同源物),，可使大鼠血漿PYY水平急劇升高,，食物攝入受到抑制，并使食量長(zhǎng)期減少,?；加卸喾N進(jìn)食障礙(即神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥和暴食癥)的患者的血漿ClpB水平升高,，這支持了細(xì)菌產(chǎn)物和人類進(jìn)食行為之間的聯(lián)系.楊等人最近的一項(xiàng)研究報(bào)告了豬模型中短鏈脂肪酸合成酶和產(chǎn)乳酸細(xì)菌(如乳球菌和乳酸桿菌)的水平與平均日采食量之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系,，這表明Prevotellataxon的細(xì)菌物種可能是宿主食物攝入量增加的關(guān)鍵因素。此外,，GM在色氨酸的調(diào)節(jié)中起作用,，色氨酸是血清素的氨基酸前體，血清素是宿主腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與喂養(yǎng)行為相關(guān)的重要神經(jīng)遞質(zhì),。這些研究表明,，微生物代謝的產(chǎn)物可能有助于攝食行為的調(diào)節(jié)，并間接介導(dǎo)晝夜節(jié)律鐘,。

在人類中,，微生物系統(tǒng)發(fā)育豐度的變化可以通過增加熱量攝入進(jìn)行實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)。與此同時(shí),，喂養(yǎng)行為已被證明可以改變GM成分的振蕩,。在吃正常食物的動(dòng)物中，將進(jìn)食限制在LD周期的活躍(黑暗)階段,，模擬了隨意進(jìn)食動(dòng)物的微生物振蕩,?；蛘撸谑人崛闂U菌和羅伊乳酸桿菌中,，將喂養(yǎng)時(shí)間強(qiáng)加到非活性階段會(huì)使正常循環(huán)細(xì)菌群的階段移動(dòng)約12小時(shí),。

在人類中，許多胃腸道疾病,，包括胃消化不良,、炎癥性腸病、可沖洗性腹瀉綜合征和胃食管反流病,，都與GM成分中的破壞循環(huán)心律失常和替代物有關(guān),。GM中特定分類群豐度的節(jié)律性損失可能會(huì)強(qiáng)烈預(yù)測(cè)2型糖尿病在多種成人隊(duì)列中的發(fā)生率，最有效的是與體重指數(shù)相關(guān)的體重變化,。他們發(fā)現(xiàn)了排便時(shí)間對(duì)血液重要因素的影響,，解釋了化學(xué)機(jī)械結(jié)構(gòu)中的個(gè)體差異，提供了循環(huán)節(jié)律,、重力和疾病之間的非人為聯(lián)系,。

圖3：生理和節(jié)律參數(shù)的晝夜節(jié)律劃分

此外，日常行為模式可能會(huì)影響微生物群和宿主之間的相互作用,，新陳代謝,。食物攝入和睡眠的時(shí)間是兩個(gè)簡(jiǎn)單的機(jī)制，通過這兩個(gè)機(jī)制,，作者可以潛在地改變微生物副產(chǎn)物對(duì)健康的影響,。例如，在動(dòng)物模型中,，將食物的獲取限制在LD周期的活躍階段,，促進(jìn)了強(qiáng)健的晝夜節(jié)律和代謝周期(即肝臟轉(zhuǎn)錄組、耗氧率和呼吸交換率[RER]),，并且這種限制也被證明能夠恢復(fù)與宿主代謝相關(guān)的細(xì)菌代謝比例的波動(dòng),。作者以前曾報(bào)道過，在第一天和第四天的發(fā)育期或12周內(nèi),，動(dòng)物接受了不同常量營(yíng)養(yǎng)成分(高脂肪或低脂肪)的限時(shí)“膳食”,，根據(jù)膳食的成分，表現(xiàn)出明顯不同的營(yíng)養(yǎng)成分,。在清醒期開始時(shí),，高脂肪餐(脂肪熱量的45%)與清醒期的低脂肪餐相結(jié)合，與相對(duì)較高的飲食靈活性有關(guān),。在人類中,，作者已經(jīng)表明，在4周內(nèi)食用高脂肪早餐會(huì)增加24小時(shí)脂肪氧化(基于RER)，而不會(huì)影響血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇,。食用高碳水化合物早餐的參與者RER值較高,，空腹胰島素和葡萄糖較高，胰島素敏感性較低,，這支持了作者的觀察,，即高碳水化合物清醒餐可能會(huì)損害代謝靈活性。作者的發(fā)現(xiàn)支持了另一個(gè)假設(shè),，即由于同步反饋信號(hào),，貧困人口的營(yíng)養(yǎng)吸收和利用機(jī)制與減輕貧困的政策驅(qū)動(dòng)的政策或機(jī)制不協(xié)調(diào),，這可能會(huì)間接影響過去的組成。微小的,、可實(shí)現(xiàn)的行為變化(例如,，改變營(yíng)養(yǎng)消耗的時(shí)間和改善的水平基因)調(diào)節(jié)GM信號(hào),，使基因生物學(xué)中的基因管理克服對(duì)人類健康構(gòu)成潛在威脅的環(huán)境,。

作者已經(jīng)開始理解飲食時(shí)間和宏觀營(yíng)養(yǎng)負(fù)荷對(duì)行為和生理過程同步化的影響，包括對(duì)宿主,、GM和下游代謝影響的相互作用。飲食,、心血管系統(tǒng)和糖尿病之間的相互作用突出了與時(shí)間相關(guān)的重要因素工作研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)收集對(duì)營(yíng)養(yǎng)或藥物治療的健康影響的結(jié)論。當(dāng)前的研究集中在技術(shù)特性上,，即“健康”的微生物組對(duì)環(huán)境中的微生物進(jìn)行治療,。然而,，許多可用的人類研究可能會(huì)妨礙研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行的科學(xué)性，因?yàn)椴豢紤]微生物的相互作用,。為了制定有效的治療干預(yù)措施并進(jìn)行有效的疾病評(píng)估，食物攝入的時(shí)間,、營(yíng)養(yǎng)質(zhì)量和數(shù)量以及樣本收集的時(shí)間都需要考慮。詳細(xì)的飲食數(shù)據(jù)應(yīng)該在飲食質(zhì)量和數(shù)量之外進(jìn)行生態(tài)選擇的飲食觀察研究，包括飲食時(shí)間,、持續(xù)時(shí)間和市場(chǎng)定位等方面的環(huán)境。就GM取樣而言,，時(shí)間是高度相關(guān)的,，因?yàn)槲改c道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間因人而異，排便時(shí)間已被證明是微生物結(jié)構(gòu)中一個(gè)重要的因素,。未來(lái)的研究設(shè)計(jì)應(yīng)包括與排便頻率,、習(xí)慣和收集時(shí)間相關(guān)的數(shù)據(jù)。所要求的工作要求由機(jī)會(huì)發(fā)展行為干預(yù)或新療法來(lái)證明,，這些療法針對(duì)不同的條件,，包括癌癥、心血管疾病,、肥胖和糖尿病,。這篇綜述中描述的研究不僅為基于微生物代謝物或腸道內(nèi)化學(xué)機(jī)械環(huán)境修飾的行為療法和藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展打開了大門，而且更重要的是,，提供了一個(gè)框架來(lái)同步治療性和行為性干預(yù)內(nèi)源性循環(huán)系統(tǒng),，從而最大化肥胖和代謝性疾病的宿主健康結(jié)果。

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