編譯：陳佩佩,，編輯：小菌菌、江舜堯,。

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1,、人類微生物組介紹

人體與腸道微生物群落保持著持續(xù)的互惠關(guān)系。目前，我們能夠?qū)ξ⑸锶海ㄎ⑸锉旧恚?、微生物組（人體內(nèi)和人體上所有微生物的集體遺傳物質(zhì)）以及它們所居住環(huán)境的了解,。我們的微生物群主要存在于人體胃腸道，在那里它們負(fù)責(zé)飲食和異種化合物的代謝,。在人類腸道中發(fā)現(xiàn)的兩種主要共生菌群是Bacteroidetes和Firmicutes,，占已知腸道微生物群的99%以上，它們相對豐度的變化與肥胖等疾病有關(guān),。分析人類受試者的微生物群組成,，結(jié)合抗生素治療或無菌嚙齒動(dòng)物的研究，揭示微生物群對哺乳動(dòng)物宿主健康的功能貢獻(xiàn),。腸道微生物群的紊亂與越來越多的胃腸道疾病相關(guān),，如消化道疾病和代謝紊亂。最近,，腸道-腦軸（大腦和腸道微生物之間的雙向通訊途徑）的概念已經(jīng)提出,，它與精神和神經(jīng)疾病有關(guān)，包括自閉癥譜系障礙,、阿爾茨海默?。?/span>AD）、帕金森病和抑郁,。

2,、微生物-腸-大腦軸介紹

腸道和大腦通過多種直接和間接的途徑進(jìn)行交流：迷走神經(jīng)、神經(jīng)活性單胺神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,、免疫系統(tǒng),、內(nèi)分泌系統(tǒng)、以及微生物代謝產(chǎn)物,，如短鏈脂肪酸（SCFAs）和膽汁酸,。越來越清楚的是，年齡,、飲食,、健康和疾病都不同程度地影響著微生態(tài)系統(tǒng)對大腦的信號(hào)傳導(dǎo)。

微生物群在腸道內(nèi)合成神經(jīng)遞質(zhì),，如γ-氨基丁酸（GABA）,、去甲腎上腺素和多巴胺，是腸道微生物群與其宿主之間潛在的重要交流途徑,。神經(jīng)活性細(xì)菌代謝物可以通過多種方式調(diào)節(jié)大腦功能和宿主行為,。已知的方法包括與腸上皮細(xì)胞相互作用改變腸屏障功能、激活腸內(nèi)分泌細(xì)胞刺激腸激素釋放,、調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞改變免疫和小膠質(zhì)功能,。

通常,，與年齡相關(guān)的疾病在腸道微生物群中有一個(gè)特征，已經(jīng)被證明與大腦健康相關(guān),。值得注意的是，分娩方式（剖腹產(chǎn)或陰道分娩）會(huì)影響早期腸道菌群的組成,，進(jìn)而影響大腦和行為,。飲食對腸道菌群也有顯著影響。例如,，高纖維飲食與增加Lactobacillus,Bi?dobacterium和Faecalibacterium的數(shù)量有關(guān),，而這些細(xì)菌又是與大腦健康積極相關(guān)，特別是顯示對精神疾病的保護(hù),。相反,，高脂肪，肥胖誘導(dǎo)Enterobacter菌屬（產(chǎn)內(nèi)毒素菌）的過度生長密切相關(guān),。精神疾病和代謝紊亂也與晝夜節(jié)律有關(guān),。事實(shí)上，由于與腸道菌群相關(guān)的疾病與生理晝夜循環(huán)有很強(qiáng)的重疊,，研究人員已經(jīng)開始研究微生物菌群-腸-大腦軸與晝夜節(jié)律之間的相互作用,。

3、晝夜節(jié)律

生理節(jié)律存在于大多數(shù)生物體中,，并使身體各個(gè)層次的重要生理活動(dòng)同步：從休息-覺醒時(shí)間到細(xì)胞代謝過程,。哺乳動(dòng)物的生物鐘遵循一個(gè)大約24小時(shí)的轉(zhuǎn)錄和翻譯反饋循環(huán)，如圖1所示,。內(nèi)源性生物鐘依賴于時(shí)間或環(huán)境信號(hào),，如光（主要時(shí)間）、食物時(shí)間,、食物類型,、運(yùn)動(dòng)和溫度使生物鐘與環(huán)境保持同步。中央晝夜節(jié)律鐘位于下丘腦視交叉上核（SCN）,，接受視黃醇-下丘腦束的神經(jīng)支配,。SCN主時(shí)鐘可以通過光和光暗周期重置。它通過與褪黑激素和晝夜節(jié)律的正反饋循環(huán)而增強(qiáng),。

SCN是宿主晝夜節(jié)律的組織中樞,，通過神經(jīng)沖動(dòng)和激素調(diào)節(jié)外周組織的晝夜節(jié)律。人體的大多數(shù)組織表達(dá)與SCN相同的晝夜節(jié)律基因和蛋白質(zhì),，并具有自主的生物鐘,，這些生物鐘與生理功能的晝夜調(diào)節(jié)有關(guān)。外周組織中約有5%-10%的基因受晝夜節(jié)律的調(diào)控,。因此,，在免疫功能、體溫,、血壓,、能量分配、新陳代謝,、營養(yǎng)吸收,、胰島素水平和激素分泌等過程中，SCN對細(xì)胞,、組織,、器官和生物體的這些外周晝夜節(jié)律振蕩的同步性是至關(guān)重要的。不同的生物對明暗循環(huán)有不同的晝夜反應(yīng),；人類是白天活動(dòng)的,，而嚙齒動(dòng)物是夜間活動(dòng)的。腸道微生物組,、睡眠生理,、免疫系統(tǒng)和認(rèn)知似乎有著共同的聯(lián)系。

許多因素都會(huì)擾亂生物節(jié)律,，包括環(huán)境損傷,、基因多態(tài)性或行為。時(shí)差,、輪班工作,、社交時(shí)差、夜間照明或食物,、進(jìn)食時(shí)間不一致,、以及“西方”高脂肪飲食等晝夜節(jié)律施加了負(fù)面的環(huán)境因素,。許多研究已經(jīng)檢測了小鼠的晝夜節(jié)律紊亂，這些小鼠的基因敲除或多態(tài)性與晝夜節(jié)律周期有關(guān),。

最近的證據(jù)還表明,，無論病因如何，晝夜節(jié)律的改變與許多疾病有關(guān),，包括代謝疾病,，如肥胖、睡眠障礙,、精神疾病，以及神經(jīng)退行性疾病,，如AD,。

因此，鑒于微生物腸道-大腦軸和宿主生理過程中的晝夜節(jié)律的影響,，研究這兩個(gè)系統(tǒng)在健康和疾病中的相互作用至關(guān)重要（圖1A）,。晝夜節(jié)律的參與微生物群-腸-腦軸上的節(jié)律，反之亦然,，這就對相關(guān)的潛在機(jī)制提出了質(zhì)疑,。許多研究表明，這些系統(tǒng)的功能障礙可能是代謝或內(nèi)分泌疾病,、失調(diào)和負(fù)性行為改變的誘因或促進(jìn)劑,。本文將探討晝夜節(jié)律與微生物群-大腦軸之間的關(guān)系，并探究代謝,、內(nèi)分泌和免疫節(jié)點(diǎn)的相互作用,，特別是在涉及這兩個(gè)系統(tǒng)的不同疾病的情況。

4,、細(xì)菌晝夜節(jié)律與微生物群組周期

有報(bào)道稱,，人腸道Enterobacter aerogenes菌群的群聚集模式遵循內(nèi)源性的晝夜節(jié)律，和褪黑素25.1 ± 1.4 h小時(shí)的周期一樣,。在另一個(gè)微生物-宿主共生的例子中,，共生細(xì)菌Vibriofischeri的晝夜節(jié)律控制光度被證明可以調(diào)節(jié)宿主Euprymna scolopes的晝夜基因轉(zhuǎn)錄。

大量腸道細(xì)菌屬和種,，以及整個(gè)微生物群落,，對一天中的兩個(gè)時(shí)間都表現(xiàn)出周期行為還有飲食時(shí)間。大約35%的人類細(xì)菌操作分類學(xué)單位（OTU）經(jīng)歷時(shí)間節(jié)律性變化,，這些腸道微生物群的晝夜周期也在對人類的多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)和嚙齒動(dòng)物腸道微生物群,。微生物群落的組成和豐度也隨時(shí)間而變化；小鼠的細(xì)菌負(fù)荷在晚上11點(diǎn)達(dá)到高峰（夜間生物的活躍期）,，對應(yīng)于細(xì)菌種群的最大值,，在早上7點(diǎn)達(dá)到低谷（靜止期）,，對應(yīng)于硬壁菌種群的最大值。然而,，也許令人驚訝的是,，這種細(xì)菌晝夜節(jié)律和微生物群組成周期的例子尚未在大腦健康和認(rèn)知功能的背景下進(jìn)行研究。

5,、宿主晝夜節(jié)律對腸道菌群的影響

微生物群落宿主的晝夜節(jié)律失調(diào)可顯著影響微生物周期（圖2）,。臨床前的例子包括小鼠中被刪除的生物鐘基因，食物供應(yīng)的時(shí)間或限制,，在大鼠身上觀察時(shí)差和輪班工作對人類的影響（圖2和圖3）,。

5.1宿主晝夜節(jié)律電信號(hào)調(diào)節(jié)影響腸道菌群周期

許多研究已經(jīng)檢驗(yàn)了異常晝夜節(jié)律基因?qū)ι砉δ芎凸?jié)律活動(dòng)的影響。與野生型小鼠相比,，Bmal1和Per1/2^-/-基因敲除（KO）小鼠的腸道微生物群周期顯著減少或消失,，它也能消除糞便微生物群的晝夜節(jié)律行為，腸道感染易感性增加,，表現(xiàn)為腸道感染性疾病,，導(dǎo)致了一種異常的微生物晝夜節(jié)律，由紊亂的攝食節(jié)律驅(qū)動(dòng),，以及葡萄糖不耐受和肥胖,。與野生型小鼠相比，喂食對照飼料時(shí)腸道微生物群的多樣性較低,，喂食高脂肪飼料時(shí)腸道微生物群落結(jié)構(gòu)也不同,。總之,，這些實(shí)驗(yàn)表明,，生物鐘基因的缺陷導(dǎo)致腸道微生物群的負(fù)干擾，獨(dú)立于飲食,，但受飲食的影響,。但是，腸道微生物群的這種變化可以通過食物限制或時(shí)間來挽救,。

5.2宿主規(guī)律飲食和限制飲食影響腸道菌群周期

研究表明,，規(guī)律飲食和限制飲食均可引起腸道微生物群節(jié)律性的劇烈變化,。盡管隨意喂食的Per1/2^-/-小鼠缺乏腸道微生物的晝夜節(jié)律性，但當(dāng)按計(jì)劃喂食時(shí),，它們表現(xiàn)出恢復(fù)腸道微生物的晝夜周期,。隨意喂養(yǎng)的瘦小鼠表現(xiàn)出很強(qiáng)的微生物晝夜節(jié)律性，在高脂飲食后這種節(jié)律性被消除,；然而,，當(dāng)喂食有時(shí)間限制的高脂飲食時(shí)，它們?nèi)匀槐３忠恍┠c道微生物的晝夜節(jié)律性,。斷斷續(xù)續(xù)禁食的高脂肪飲食的老鼠（食物時(shí)間的積極限制）顯示出腸道微生物群的改變,，只有當(dāng)微生物群存在時(shí)，肥胖才會(huì)減少,，因此在沒有細(xì)菌的老鼠身上是看不到的,。

5.3環(huán)境異常明暗周期影響腸道菌群周期

許多研究24小時(shí)光或24小時(shí)暗范式來改變明暗周期，以檢驗(yàn)其對晝夜節(jié)律的影響,。與在正常條件下飼養(yǎng)的小鼠相比，在任何一種24小時(shí)條件下飼養(yǎng)的動(dòng)物,，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)喂養(yǎng),，喪失了所有腸道微生物的晝夜節(jié)律性；在24小時(shí)黑暗周期下飼養(yǎng)的小鼠也表現(xiàn)出更多的Clostridia菌群,。

時(shí)差和輪班工作都與各種各樣的代謝性疾病,、運(yùn)動(dòng)性疾病和壓力相關(guān)疾病有關(guān)。

高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠,，經(jīng)歷了一個(gè)代表輪班工作的明暗相反轉(zhuǎn)范式,，與同類相比，它們腸道微生物群的變化和微生物多樣性的降低,。以時(shí)差為代表的相移模式（8h移位）的標(biāo)準(zhǔn)飲食小鼠,，其腸道微生物群和振蕩OTUs的晝夜節(jié)律性均喪失。此外,，時(shí)差綜合癥也加劇了高脂肪飲食對小鼠的影響,，即體重增加和葡萄糖耐量增加。這一結(jié)果在一項(xiàng)人體研究中得到了證實(shí),，在這項(xiàng)研究中,，兩名受試者接受了8到10小時(shí)的飛行以引起時(shí)差反應(yīng)。他們的大便,，在飛行后24小時(shí),，包含了一個(gè)顯著改變的微生物群組成，其特征是與基線和2周后恢復(fù)時(shí)相比,，硬度相對增加,。

越來越明顯的是,，宿主晝夜節(jié)律的改變對我們的腸道微生物群有著深遠(yuǎn)的影響，可能導(dǎo)致腸道微生物進(jìn)一步調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律依賴性活動(dòng)的反饋機(jī)制,。這一交流途徑需要在臨床前和臨床層面進(jìn)行更多的研究,，以幫助闡明潛在的治療干預(yù)策略。

6,、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對宿主晝夜節(jié)律的影響

許多研究已經(jīng)檢驗(yàn)了腸道微生物群及其代謝物對宿主晝夜節(jié)律的影響（圖2）,。最初的研究質(zhì)疑微生物群落的變化如何影響外周生物鐘，以及微生物群落的代謝物或飲食誘導(dǎo)的微生物變化的影響的生物鐘,。

無菌小鼠和抗生素治療小鼠的外周和腸道生物鐘都發(fā)生了變化,。無菌小鼠肝臟核心晝夜節(jié)律時(shí)鐘基因（Bmal1、Per1,、Per2和Cry1）的mRNA表達(dá)與特定的無菌小鼠相比有顯著差異,。此外，與野生型小鼠相比,，用抗生素清除腸道微生物群的小鼠腸道和周圍的時(shí)鐘基因水平發(fā)生了顯著變化,，腸道代謝物的節(jié)律性喪失。然而,，關(guān)于抗生素治療對小鼠核心晝夜節(jié)律鐘基因表達(dá)的影響,，目前仍有限制性報(bào)道。盡管一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抗生素處理的小鼠在這些基因中表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄水平的變化,，但另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，核心時(shí)鐘基因及其轉(zhuǎn)錄物的振蕩與抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群變化無關(guān)。這些差異可能是研究方法上的差異造成的,；例如,，在不同的時(shí)間段使用不同的抗生素，腸道樣本的制備和儲(chǔ)存也不同,。

腸道微生物衍生的代謝物包括SCFAs（丙酸、丁酸,、乙酸）和膽汁酸也會(huì)改變晝夜節(jié)律,。例如，不僅多種細(xì)菌代謝物周期,，而且微生物群的存在對代謝物的節(jié)律性至關(guān)重要,，因?yàn)闊o菌和抗生素處理的小鼠產(chǎn)生的代謝物不會(huì)在白天周期。從小鼠飲食中去除多胺會(huì)影響數(shù)百個(gè)晝夜節(jié)律基因的異常表達(dá)模式,，導(dǎo)致類似于抗生素治療小鼠的表達(dá)譜,。得出結(jié)論，飲食和微生物群落相互影響：微生物群落是多胺節(jié)律性的必要條件，飲食中缺乏多胺導(dǎo)致晝夜節(jié)律性基因表達(dá)模式,，使人聯(lián)想到一個(gè)耗盡的微生物群落,。

口服SCFAs和乳酸對抗生素處理小鼠外周組織PER2節(jié)律的短暫改變。體外將丁酸鹽或乙酸鹽等SCFAs引入肝類器官也導(dǎo)致了明顯的相移和PER2和BMAL1節(jié)律幅度的增加,。其他與微生物群相關(guān)的代謝物,，如未結(jié)合膽汁酸，已被證明在體外細(xì)胞模型中上調(diào)了晝夜節(jié)律基因,，改變了小鼠回腸,、結(jié)腸和肝臟中晝夜節(jié)律基因的表達(dá)（Atl、clock,、Npas2,、Per1,2,3、Cry1,、2）,，以及這些基因的調(diào)節(jié)因子（RORa、Nr1d1,、Dbp和E4BP4）,。此外，與對照組相比,，在黑暗期開始時(shí)接受這種治療的時(shí)差小鼠,，其時(shí)鐘基因被加速攜帶到光照中。SCFA是自然引入的進(jìn)入體內(nèi),，通常采用高纖維飲食，保護(hù)和鼓勵(lì)健康的微生物群,。

相反,，高脂肪飲食對微生物群和生物鐘有不利影響。高脂飲食的無特異性病原體（SPF）小鼠在黑暗期下丘腦和肝臟中Bmal1和Per2的表達(dá)增加,，而高脂飲食的無特異性病原體（SPF）小鼠則沒有變化,。因此，單靠飲食只能在與功能性腸道菌群配對時(shí)誘導(dǎo)宿主晝夜節(jié)律的改變,。此外,，高脂肪飲食也改變了每日微生物群的振蕩，這與晝夜節(jié)律失調(diào)有關(guān),。與標(biāo)準(zhǔn)飲食相比,，高脂肪飲食延長了小鼠的晝夜節(jié)律，降低了時(shí)鐘基因周期幅度,，并使時(shí)鐘基因控制轉(zhuǎn)錄因子的肝臟和脂肪表達(dá)失同步,。

隨意攝入高脂肪飲食對小鼠宿主膽汁酸譜有顯著影響。特異性膽汁酸阻礙了晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子和核受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的激活，該受體介導(dǎo)了高脂飲食和由此引起的肝的變化之間的關(guān)系,。在非活動(dòng)期喂食標(biāo)準(zhǔn)飲食的老鼠和在活動(dòng)期喂食高脂肪飲食的老鼠在總膽汁酸組成方面經(jīng)歷了相似的變化,，這表明每天的時(shí)間和食用的食物類型都是重要的膽汁酸組成變量。此外,，高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠在定時(shí)喂養(yǎng)下,，其回腸膽汁酸受體的表達(dá)水平較高，與標(biāo)準(zhǔn)飲食或高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠相比,，其血清膽固醇水平也隨之降低,。

人們普遍認(rèn)為，飲食是腸道微生物群調(diào)節(jié)的主要途徑之一,；因此,，可以理解，由于自然喂養(yǎng)模式,，飲食將以深刻的方式和周期性的方式改變腸道微生物群并與之相互作用,。鑒于與喂養(yǎng)模式相關(guān)的晝夜節(jié)律相互影響，研究這些相互作用變得更加重要,，有必要進(jìn)行更深入和仔細(xì)控制的研究,。

7,、微生物群-腸-腦軸和晝夜節(jié)律的連接節(jié)點(diǎn)

微生物群-腸-腦軸和晝夜節(jié)律通過多個(gè)節(jié)點(diǎn)相互作用，似乎協(xié)同工作,。宿主生物鐘和微生物群振蕩之間的這種雙向相互作用無疑是維持宿主體內(nèi)平衡的關(guān)鍵,。在這里，考慮這種相互作用如何影響宿主的關(guān)鍵生理過程,。

一天中我們吃東西的時(shí)間也會(huì)影響腸道中哪些微生物是活躍的,。不同的微生物種群會(huì)因食物時(shí)間的不同而發(fā)生變化；當(dāng)它們的能量來源可用時(shí),，某些細(xì)菌群將達(dá)到種群的最大值,，無論是食物直接進(jìn)入腸道時(shí)還是數(shù)小時(shí)后從代謝食物中獲得能量時(shí)。腸道菌群的α-多樣性（本地物種多樣性）隨著進(jìn)食量的增加而增加,，隨著禁食量的減少而減少,。腸道菌群的數(shù)量在不同的飲食和喂養(yǎng)時(shí)間下表現(xiàn)出周期性的變化，其特征是特定的數(shù)量變化模式。例如,，喂食高脂肪食物的老鼠在開始限制時(shí)間的喂食（在非活動(dòng)期尤為明顯）后,，其乳球菌屬數(shù)量減少。

腸道微生物群的存在直接調(diào)節(jié)腸HDAC3酶的表達(dá),。腸道微生物群促進(jìn)HDAC3的晝夜周期,，而缺乏腸道微生物群（如無細(xì)菌小鼠所見）則導(dǎo)致HDAC3水平穩(wěn)定升高。當(dāng)HDAC3周期變化時(shí),，它反過來有節(jié)律地調(diào)節(jié)組蛋白乙?；笳咭詴円怪芷诘姆绞秸{(diào)節(jié)代謝基因的表達(dá),。此外,，通過脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因Cd36，HDAC3的微生物群誘導(dǎo)振蕩與脂質(zhì)吸收和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖呈正相關(guān),，Cd36也受關(guān)鍵晝夜節(jié)律基因的調(diào)節(jié),。

許多研究集中在生物鐘基因如ROR、clock,、Crys,、Pers、Bmal1與代謝（葡萄糖,、脂質(zhì)和氨基酸/蛋白質(zhì)）或代謝功能障礙（肥胖,、心血管疾病和糖尿病）之間的相互作用,。例如,，RORa-KO突變小鼠（RORa sg/sg）有一個(gè)不活躍的RORa基因，并且顯示出脂肪減少,、血清高密度脂蛋白膽固醇水平,、血清和肝臟甘油三酯水平降低。這些老鼠因步態(tài)不均,、不平衡和顫抖而被稱為“蹣跚”老鼠,，并表現(xiàn)出小腦缺陷,。此外,，與野生型小鼠相比，當(dāng)喂食高脂肪飲食時(shí),，它們沒有增加體重,，這表明RORa在脂肪積累中的作用。然而,，這些小鼠比野生型小鼠更易患動(dòng)脈粥樣硬化,，這表明RORa可能在動(dòng)脈粥樣硬化病變中發(fā)揮保護(hù)作用。

ClockD19/D19突變小鼠也表現(xiàn)出較小的胰島，胰島素分泌受損,，糖耐量降低,，以及高脂血癥、高血糖和高瘦素血癥,。晝夜節(jié)律基因Cry-1通過禁食誘導(dǎo)的CREB抑制作用調(diào)節(jié)小鼠的糖異生,。在人類中，Cry1突變導(dǎo)致家族性延遲睡眠期障礙,，個(gè)體經(jīng)歷延遲睡眠誘導(dǎo),。有趣的是，Per2的錯(cuò)義突變導(dǎo)致家族性晚期睡眠期障礙,。小鼠的脂質(zhì)代謝發(fā)生變化,，甘油三酯和非酯化脂肪酸水平降低。有趣的是,，這種關(guān)系似乎是由PPARg介導(dǎo)的,，而Per-2對PPARg的控制似乎是正常脂代謝所必需的。

盡管很難分析飲食,、喂養(yǎng)和微生物代謝物可用性的因果要素及其與晝夜節(jié)律機(jī)制的相互作用,，而且晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器和腸道微生物群之間的一些聯(lián)系實(shí)際上是更遠(yuǎn)的聯(lián)系，不一定是因果關(guān)系,，它們可能只構(gòu)成一個(gè)在眾多系統(tǒng)中起作用的控制機(jī)制,。因此，它對于未來的研究將剖析這些元素在人類和模型系統(tǒng)中的相對貢獻(xiàn),。

微生物群-腸道-大腦軸和晝夜節(jié)律經(jīng)常通過激素的作用相互作用,。SCN直接或間接地控制許多內(nèi)分泌腺。這些腺體分泌的激素在晝夜節(jié)律中起作用,，并影響腸道微生物群,，進(jìn)而通過反饋機(jī)制影響這些激素的分泌。

腎臟分泌褪黑激素,，褪黑激素是晝夜節(jié)律的效應(yīng)器,，并受其影響。褪黑素對晝夜節(jié)律至關(guān)重要,，它能進(jìn)入某些腸道細(xì)菌的晝夜節(jié)律,，并引起大腸桿菌等細(xì)菌的負(fù)趨化作用。下丘腦室旁核直接受SCN支配,，分泌應(yīng)激相關(guān)激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）,，刺激垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。這兩種激素都是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的關(guān)鍵組成部分,，HPA軸調(diào)節(jié)身體對壓力的反應(yīng),。HPA軸在生物鐘的控制下振蕩,，受腸道微生物群變化的影響。

腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放的反應(yīng)（人的皮質(zhì)醇,，嚙齒動(dòng)物的皮質(zhì)酮）,，也是HPA軸的關(guān)鍵成分。糖皮質(zhì)激素作為應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)的負(fù)反饋信使,，識(shí)別晝夜節(jié)律,、內(nèi)分泌系統(tǒng)和腸道微生物群之間的聯(lián)系。糖皮質(zhì)激素常被用作免疫抑制劑和抗感染藥物,，但它們有嚴(yán)重的代謝和神經(jīng)副作用,，如增加脂質(zhì)積聚，減少腸道微生物多樣性,，擾亂SCN和周圍的晝夜節(jié)律,。此外，對無菌小鼠的研究表明缺乏腸道微生物群可以調(diào)節(jié)海馬中的糖皮質(zhì)激素受體基因,，間接調(diào)節(jié)包括抑郁在內(nèi)的認(rèn)知功能,。

最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與野生型相比,，無生殖小鼠的生長激素（性生長和二型性的關(guān)鍵）,、睪酮（雄性激素）和雌二醇（雌性激素）分泌都發(fā)生了改變。這些激素的節(jié)律性在野生型小鼠中是典型的,，以一種性別偏見的方式,，在沒有生殖細(xì)胞的小鼠中被廢除，激素水平降低,。此外,，生長激素上游激素ghrelin的分泌在無菌小鼠中也減少且無節(jié)律?？紤]到最近描述內(nèi)分泌系統(tǒng)和腸道微生物群之間相互作用的工作,，因?yàn)樗鼘?nèi)分泌系統(tǒng)確定為晝夜節(jié)律和腸道微生物群之間相互作用的節(jié)點(diǎn)。

出生時(shí),，功能良好的腸道黏膜免疫系統(tǒng)的形成取決于宿主腸道內(nèi)健康的共生菌群,。隨著兒童年齡的增長，免疫系統(tǒng)與腸道-大腦軸微生物群的相互作用逐漸轉(zhuǎn)向腸道微生物應(yīng)激的指標(biāo),。免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子主要在白天周期,，這會(huì)影響它們對宿主和免疫細(xì)胞群的侮辱的反應(yīng)生長和活性、淋巴細(xì)胞數(shù)量和循環(huán),、體液反應(yīng),、巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄體和細(xì)胞因子水平,。此外,，在病原體易感性,、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)了階段依賴性反應(yīng),。研究表明,，Toll樣受體9（TLR9）的表達(dá)對細(xì)菌或病毒DNA的反應(yīng)具有晝夜節(jié)律性和TLR4的下游信號(hào)傳導(dǎo)能力。此外,，接受抗生素治療的小鼠的TLR轉(zhuǎn)錄物較低,，并且與時(shí)鐘成分直接相關(guān)。因此,，Toll是細(xì)菌信號(hào)轉(zhuǎn)化為節(jié)律性基因表達(dá)的關(guān)鍵,。

中性粒細(xì)胞也表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性，易受腸道微生物群干擾,。尤其是中性粒細(xì)胞的老化與抗微生物活性和抗感染能力的增強(qiáng)有關(guān),。然而，這也與血管紊亂和心血管健康降低有關(guān),。T細(xì)胞也受晝夜節(jié)律和腸道微生物群的調(diào)節(jié),。T細(xì)胞經(jīng)歷NFIL3介導(dǎo)的（主要是REV-ERBα控制的）從未成熟到成熟T細(xì)胞的節(jié)律性發(fā)育和分化；成熟T細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞因子的節(jié)律性生產(chǎn),。此外,，褪黑素被認(rèn)為是一種有效的調(diào)節(jié)多種類型的T細(xì)胞，包括Th17,，T調(diào)節(jié)細(xì)胞和記憶T細(xì)胞,。

微生物群也參與免疫系統(tǒng)功能的維持，以及T細(xì)胞的發(fā)育和壽命,。事實(shí)上,，微生物群參與了Th1、Th2,、Th17和Treg細(xì)胞的發(fā)育,。考慮到腸道微生物群在免疫系統(tǒng)發(fā)展中的重要性,，無生殖小鼠表現(xiàn)出T細(xì)胞,、B細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的效率降低，CD4 +T細(xì)胞和抗體的產(chǎn)生減少并不奇怪,。此外,，免疫系統(tǒng)系統(tǒng)對無菌小鼠感染的反應(yīng)較低。自20世紀(jì)60年代以來,，研究還發(fā)現(xiàn)了一天中的感染時(shí)間（例如來自大腸桿菌,、肺炎鏈球菌和沙門氏菌血清型鼠傷寒）與人體免疫反應(yīng)和感染定植之間的關(guān)系。內(nèi)干擾可能在晝夜節(jié)律,、腸道微生物群和這些疾病之間起中介作用,。此外,，腸道微生物群或晝夜節(jié)律的負(fù)性變化都與全身低度無菌性感染有關(guān)，這很可能是由于腸道屏障完整性降低所致,。

由于人體內(nèi)免疫細(xì)胞的聚集最為密集,，胃腸道是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、消炎和參與諸如晝夜節(jié)律控制等中樞介導(dǎo)的關(guān)鍵靶點(diǎn),。今后的研究重點(diǎn)應(yīng)放在研究腸道內(nèi)感染和免疫系統(tǒng)對腸道菌群的反應(yīng)在晝夜節(jié)律控制中的作用,。

8、代謝性疾病的晝夜節(jié)律與微生物群-腸-腦軸的關(guān)系

越來越多的證據(jù)表明,，代謝紊亂可由高脂肪飲食和其他因素之間的相互作用引起,，包括晝夜節(jié)律紊亂和腸道微生物群組成的變化。一項(xiàng)大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn),，多種代謝疾病人群（心血管疾病,、2型糖尿病和肥胖癥）的腸道微生物群具有更高的消化潛能，這意味著,，患有這些疾病的人類微生物群中存在的細(xì)菌比不患有這種疾病的人類微生物群中存在的細(xì)菌更容易引起感染,，這表明了一種潛在的新治療途徑。移位工作（明暗相逆轉(zhuǎn)）的小鼠模型與高水平的HOMO-IR（胰島素抵抗的一種測量方法）,、改變的微生物群,、增加的腸道通透性、增加的促免疫細(xì)胞和減少的抗免疫細(xì)胞相關(guān),。這項(xiàng)研究表明,，晝夜節(jié)律和腸道微生物群都可能是高脂肪飲食和代謝紊亂（如肥胖、糖尿病和心血管疾?。┲g的媒介,。

8.1 肥胖和代謝

肥胖：迄今為止，疾病中晝夜節(jié)律與腸道微生物群之間最緊密的聯(lián)系來自肥胖研究,。缺乏腸道微生物群可保護(hù)小鼠免受高脂肪飲食的負(fù)面影響,，而生物鐘相移的誘導(dǎo)（野生型小鼠）加劇了這些負(fù)面影響。生物鐘突變小鼠展示了生物鐘中斷對腸道菌群的影響,，以及這如何導(dǎo)致諸如肥胖和糖尿病等禁忌功能障礙,。膽酸鹽水解酶（BSH）是某些細(xì)菌產(chǎn)生脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵因子腸道是高脂肪飲食對肥胖影響的關(guān)鍵介質(zhì)。BSH是在宿主體內(nèi)產(chǎn)生多種膽汁酸信號(hào)的關(guān)鍵,，其在微生物群中的活性調(diào)節(jié)宿主的生理過程,，包括新陳代謝、晝夜節(jié)律和免疫反應(yīng),。

肥胖,、微生物群和晝夜節(jié)律之間密切聯(lián)系的進(jìn)一步證據(jù)來自越來越多的研究，這些研究調(diào)查了間歇性禁食對新陳代謝和腸道微生物群的影響,。對喂食高脂肪飲食的小鼠口服褪黑激素同樣可以減輕體重增加和改變腸道微生物群,。減肥抗血管生成藥物煙曲霉素的服用也被證明與微生物群和核心晝夜鐘基因表達(dá)相互作用,，從而引起其代謝效應(yīng)。值得注意的是,，肥胖也可以被視為一種大腦疾病，并且越來越強(qiáng)調(diào)微生物腸道腦軸在調(diào)節(jié)食欲,、飽足感,、食物選擇和肥胖的中央控制方面的作用。

糖尿病：患有兩種糖尿?。?/span>1型和2型）的人和動(dòng)物模型與健康模型相比,，腸道菌群組成存在差異。與健康對照組相比,，2型糖尿病患者的核心時(shí)鐘基因振蕩幅度降低,，脂肪組織中的晝夜節(jié)律基因普遍減少。此外,，盡管2型糖尿病小鼠表現(xiàn)出與野生型小鼠相似的攝食和活動(dòng)行為,。生物鐘或Bmal1缺失的小鼠糖耐量和胰島素分泌降低，在晝夜節(jié)律基因和糖尿病之間提供了聯(lián)系,。心血管疾病,。許多研究表明腸道微生物群參與了心血管疾病，其中動(dòng)脈粥樣硬化患者的人類隊(duì)列顯示腸桿菌科和鏈球菌屬的數(shù)量增加,，并且表達(dá)了增強(qiáng)的免疫功能,。心血管疾病的小鼠模型在一個(gè)24小時(shí)的明暗循環(huán)中比那些晝夜節(jié)律紊亂的模型恢復(fù)得更快，這加劇了心臟狀況,。在人類中,，短時(shí)間的晝夜節(jié)律失調(diào)導(dǎo)致24小時(shí)血壓升高。健康成人血液中存在干擾標(biāo)記物,。有趣的是,，高纖維或高SCFA飲食不僅對腸道有積極的調(diào)節(jié)作用，而且這些飲食還通過上調(diào)晝夜節(jié)律基因來保護(hù)心血管疾病和增加晝夜節(jié)律調(diào)節(jié),。

雖然研究晝夜節(jié)律與微生物群腸-腦軸之間的關(guān)系的研究到目前為止常常是相關(guān)的,，而不是因果關(guān)系，但它們之間的相互作用是明確的,，并且在代謝性疾病的背景下是最明顯的,。在整個(gè)光譜中，腸道微生物群和晝夜節(jié)律可以影響嚴(yán)重程度,，在這個(gè)過程中,，相互影響，并影響大腦,。

8.2 精神疾病

許多研究已經(jīng)檢驗(yàn)了晝夜節(jié)律與精神疾病之間的關(guān)系,，包括重度抑郁障礙（MDD）,、精神分裂癥、雙相情感障礙和焦慮癥,。晝夜節(jié)律紊亂（表型）,，如輪班工作、具有晚時(shí)型或晝夜節(jié)律開始的相位延遲,，都與MDD的發(fā)病率或嚴(yán)重程度增加有關(guān),，MDD可通過選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑來挽救。與健康對照組相比,，患有MDD的人類受試者的微生物群表現(xiàn)出顯著差異,。二甲胺四環(huán)素、益生元或益生菌等抗生素在動(dòng)物模型中均表現(xiàn)出抗抑郁作用,。與野生型小鼠相比,，無菌小鼠與抗生素治療小鼠一樣，在應(yīng)激反應(yīng)中表現(xiàn)出抑郁和焦慮行為減少,。抑郁和焦慮樣表型都可以通過糞便分析儀從人類移植到嚙齒動(dòng)物,，或從嚙齒動(dòng)物移植到嚙齒動(dòng)物，表明腸道微生物群在這些癥狀表現(xiàn)中的重要性,。使用益生元或益生菌或通過時(shí)鐘突變緩解了焦慮表型,。

與抑郁癥類似，針對雙相情感障礙患者的小型研究也顯示,，與健康對照組相比,，腸道菌群發(fā)生了改變。此外,，在特定人群中,，益生菌治療緩解了躁狂癥后的癥狀并降低了再住院率。有趣的是,，人的生物鐘基因多態(tài)性與雙相情感障礙的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),，小鼠的鐘基因突變導(dǎo)致與野生型小鼠相比的躁狂行為增加。精神分裂癥小鼠模型具有晚期生理周期（褪黑激素在周期中比正常更早釋放）和周期碎片,。研究也發(fā)現(xiàn)人類SCN基因的拷貝數(shù)變異與較高的精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),。

許多將精神疾病與晝夜節(jié)律紊亂聯(lián)系起來的證據(jù)來自使用情緒穩(wěn)定劑鋰的研究。鋰還會(huì)影響睡眠,、晝夜節(jié)律,、微生物群和內(nèi)干擾。已知其抑制糖原合酶激酶3（GSK 3）,，從而導(dǎo)致REV ERBa降解,，激活晝夜反饋回路，并降低GSK-3b的促內(nèi)刺激作用。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，睡眠剝奪,、光照療法和鋰的聯(lián)合應(yīng)用，可使難治性雙相抑郁患者的自殺癥狀迅速大幅減少,。當(dāng)給大鼠使用鋰時(shí),，腸道微生物群中的物種豐富度和多樣性顯著增加。

雖然許多研究都是關(guān)于微生物群-腸-腦軸,、晝夜節(jié)律及其在代謝紊亂中的相互作用進(jìn)行的,，但相比之下，關(guān)于微生物群-腸-腦軸和晝夜節(jié)律在精神疾病中的相互作用的研究仍然很少,。盡管它們對精神疾病的獨(dú)立影響是顯而易見的,，但還需要做更多的臨床前和臨床工作來研究這兩個(gè)系統(tǒng)如何相互作用,，積極和消極地調(diào)節(jié)精神疾病,。

8.3 神經(jīng)退行性疾病

老年癡呆癥或AD患者會(huì)出現(xiàn)“日落”現(xiàn)象，被描述為認(rèn)知能力下降,，隨著太陽下山,，困惑和焦慮加劇。這些患者的褪黑素水平較低,，神經(jīng)纖維纏結(jié)導(dǎo)致的SCN損傷（AD）和HPA軸失調(diào),。AD小鼠模型也表現(xiàn)出縮短的周期長度，延髓中變鈍的Cry1/2周期,，以及Bmal1和Per2表達(dá)的改變,。與年齡相仿的健康對照組相比，患有AD的人類顯示出更多的腸內(nèi)大腸桿菌/志賀氏菌,，以及更少的抗直腸腸內(nèi)大腸桿菌,。此外，細(xì)菌能夠產(chǎn)生自己的淀粉樣蛋白（如,，大腸桿菌）,，這可能導(dǎo)致促炎癥標(biāo)記物增加，并可能引發(fā)淀粉樣斑塊的交叉接種,。老年人也易患帕金森氏病,，其表現(xiàn)為特發(fā)性快速眼動(dòng)和睡眠行為障礙（RBD）。RBD和帕金森病患者的腸道菌群非常相似,，兩者與健康對照組患者的腸道菌群有顯著差異,。

綜上所述，神經(jīng)退行性疾病代表了未來研究微生物群-腸-腦軸和晝夜節(jié)律之間相互作用的令人興奮的途徑,。AD,、晝夜節(jié)律和微生物群-腸道-大腦軸提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，表明在臨床前和臨床階段需要在這一領(lǐng)域進(jìn)行更多的研究。此外,，了解微生物群變化對紅細(xì)胞密度和晝夜節(jié)律紊亂的相對貢獻(xiàn)可能為帕金森病的病理生理學(xué)提供新的見解,。

9、結(jié)論和未來方向

   越來越多的證據(jù)不僅支持晝夜節(jié)律和腸道微生物群之間的相互作用,，而且支持它們之間的雙向交流,。然而，所涉機(jī)制的確切基礎(chǔ)仍然未知,。雖然大多數(shù)支持它們相互作用的數(shù)據(jù)是傳遞的,，并且是通過一個(gè)中介的，但是這兩個(gè)系統(tǒng)結(jié)合的節(jié)點(diǎn)是強(qiáng)大的,，它們被分成新陳代謝,、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。不幸的是,，迄今為止的研究大多只研究了晝夜節(jié)律或腸道微生物群/微生物群-腸道-大腦軸的獨(dú)立作用,，而不是共同作用。在疾病模型方面也有類似的情況：目前的認(rèn)識(shí)主要涉及代謝性疾病,，其相關(guān)結(jié)論顯示了晝夜節(jié)律紊亂和腸道微生物群改變的累積效應(yīng),。將晝夜節(jié)律和腸道微生物群功能障礙聯(lián)系起來的有力數(shù)據(jù)，在于它們與精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的相互作用,。在這里,，有大量的信息可以檢測由腸道微生物群和晝夜節(jié)律相互作用引起或加劇的疾病。此外,，對代謝紊亂的檢查是朝著正確方向邁出的關(guān)鍵一步,，需要做更多的工作，不僅要檢查微生物群-腸道-大腦軸和晝夜節(jié)律如何影響疾病,，還要檢查它們在疾病背景下如何相互作用,。

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