晝夜節(jié)律（circadian rhythm）是指生命活動(dòng)以24小時(shí)左右為周期的變動(dòng),。又稱(chēng)節(jié)律。其特征是一種內(nèi)源性節(jié)律,，也可以被外部因素調(diào)節(jié),，如發(fā)光菌的發(fā)光，植物的光合作用,，動(dòng)物的攝食,，軀體活動(dòng)，睡眠和覺(jué)醒等行為表現(xiàn)為晝夜節(jié)律,。人體生理功能,，學(xué)習(xí)與記憶能力、情緒,、工作效率等也有明顯的晝夜節(jié)律波動(dòng),。除決定睡眠-覺(jué)醒周期和認(rèn)知功能之外,，生物鐘還決定了生理上的幾乎所有晝夜節(jié)律周期，與人類(lèi)的活動(dòng)和疾病密切相關(guān),。如血壓,、心率、激素水平,、呼吸,、運(yùn)動(dòng)能力和凝血的日常變化，生理節(jié)律被擾亂,，會(huì)導(dǎo)致食欲下降,、工作效率降低、事故增多,。許多病理狀況發(fā)生在一天中的特定時(shí)間,，這表明晝夜節(jié)律促發(fā)疾病。腫瘤細(xì)胞對(duì)X射線的敏感性有晝夜差別,；施用藥物時(shí)間不同,，療效也不相同；毒物作用時(shí)間不同,，其毒性表現(xiàn)也不一樣,。

生物鐘系統(tǒng)的核心功能是根據(jù)預(yù)期的晝夜循環(huán)驅(qū)動(dòng)能量獲取和利用。一般來(lái)說(shuō),，人類(lèi)的生命力以午夜最低,。在分子水平理解晝夜節(jié)律有助于預(yù)防和治療疾病。在細(xì)胞中,，分子的節(jié)律是由轉(zhuǎn)錄和翻譯反饋環(huán)路調(diào)節(jié),，這些反饋調(diào)節(jié)環(huán)路以接近24小時(shí)的周期振蕩。正反饋環(huán)路是節(jié)律基因CLOCK,、NPAS2,、BMAL1在細(xì)胞核內(nèi)的異二聚化所驅(qū)動(dòng)，可調(diào)節(jié)時(shí)鐘控制基因（CCGs）的轉(zhuǎn)錄,，編碼周期蛋白（PER）和隱色素（CRY）,。在晝夜節(jié)律中，PER和CRY蛋白在細(xì)胞質(zhì)中積累,，通過(guò)二聚體并轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核以抑制其自身轉(zhuǎn)錄,，從而關(guān)閉反饋環(huán)路。

近幾年,，關(guān)于晝夜節(jié)律的研究不斷增漲，下面我們來(lái)看一下晝夜節(jié)律在疾病中發(fā)揮的作用,。

到目前為止,，已經(jīng)有不少研究發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律參與許多生理病理過(guò)程,，在神經(jīng)和精神疾病方面如睡眠障礙，亨廷頓病,，帕金森病,，阿爾茨海默病，譫妄等,。在精神分裂癥和其他多種精神疾病中有許多研究報(bào)道了生物鐘紊亂,。目前的解釋是晝夜節(jié)律與心境障礙（如季節(jié)性情感障礙）之間有密切關(guān)聯(lián)。然而晝夜節(jié)律在神經(jīng)損傷和精神疾病中的潛在作用和機(jī)制仍未完全了解,。

譫妄是一種常見(jiàn)而嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征,，對(duì)其病因的進(jìn)一步了解將有助于疾病的預(yù)防和治療。最近的一項(xiàng)研究證明了晝夜節(jié)律在譫妄發(fā)病機(jī)制中的作用,。研究者在小鼠譫妄模型中觀察到晝夜節(jié)律的擾動(dòng),，在譫妄患者中觀察到時(shí)鐘基因表達(dá)的中斷。反過(guò)來(lái),，生理和遺傳晝夜節(jié)律中斷使小鼠對(duì)譫亂敏感,，并加重認(rèn)知障礙。同樣,，E4bp4 (E4啟動(dòng)子結(jié)合蛋白)是一種時(shí)鐘基因,，在譫妄條件下顯著改變，其整體缺失會(huì)導(dǎo)致譫妄相關(guān)的認(rèn)知能力下降,。譫妄模型的認(rèn)知能力下降歸因于小膠質(zhì)細(xì)胞激活和海馬體持續(xù)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)受損,。單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示小膠質(zhì)細(xì)胞是E4bp4的調(diào)控靶點(diǎn)。E4bp4通過(guò)抑制ERK1/2信號(hào)通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,。缺乏小膠質(zhì)細(xì)胞E4bp4的小鼠易發(fā)生譫妄,，而海馬體CA1神經(jīng)元特異性缺失E4bp4的小鼠表型正常。在機(jī)制上,，E4bp4通過(guò)直接結(jié)合啟動(dòng)子區(qū)域的D-box元件,，通過(guò)反式抑制Mapk1/3(編碼ERK1/2的基因)來(lái)抑制ERK1/2信號(hào)通路。這些發(fā)現(xiàn)明確了時(shí)鐘功能障礙在譫妄發(fā)展中的因果關(guān)系,，并表明E4bp4是在晝夜節(jié)律和譫妄之間的調(diào)節(jié)器,。

晝夜節(jié)律中斷(CRD)是腫瘤增殖的一個(gè)重要因素。然而,，CRD在臨床中預(yù)測(cè)癌癥預(yù)后的作用還沒(méi)有得到很好的研究,。最近的一項(xiàng)發(fā)表在《Journal of Pineal Research》的研究開(kāi)發(fā)了一種算法，以定義三個(gè)代表性的肺腺癌單細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)分析晝夜節(jié)律中斷的瘤內(nèi)狀態(tài),。研究者發(fā)現(xiàn)CRDscore高的惡性細(xì)胞具有糖酵解和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑的激活,。此外，功能分析表明,，CRD在T細(xì)胞衰竭中發(fā)揮了關(guān)鍵作用,，這可能是惡性腫瘤預(yù)后不良的原因,。然后，研究團(tuán)隊(duì)用包含22種癌癥類(lèi)型的公共轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn),。Cox回歸分析顯示CRDscore是一個(gè)有價(jià)值的預(yù)后生物標(biāo)志物,。一個(gè)包含23個(gè)晝夜節(jié)律相關(guān)基因的模型在14個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中可以很好地預(yù)測(cè)免疫治療結(jié)果。重要的是,，通過(guò)RNA測(cè)序檢測(cè)H1299細(xì)胞經(jīng)褪黑激素處理后CRDscore下降,。同時(shí)，細(xì)胞下調(diào)了SNAIL和TWIST的表達(dá)水平,，從而導(dǎo)致了細(xì)胞的侵襲表型,。

總之，該研究為利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析的CRD狀態(tài)提供了一個(gè)新的計(jì)算框架,，并進(jìn)一步證實(shí)了CRD代謝重編程和T細(xì)胞衰竭的分子機(jī)制,。為結(jié)合“基于晝夜節(jié)律的抗癌方法”提供新的可能性，有助于開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)醫(yī)療的治療方案,。

不良心血管事件有白天/晚上的模式,，以早上為高峰，可能與血小板激活的內(nèi)源性晝夜時(shí)鐘控制有關(guān),。晝夜節(jié)律核受體Rev-erbα是晝夜節(jié)律的重要負(fù)性成分,。迄今為止，Rev-erbα在血小板中的表達(dá)譜和生物學(xué)功能尚未見(jiàn)報(bào)道,。

最近一項(xiàng)發(fā)表在《European Heart Journal》上的研究報(bào)告了晝夜節(jié)律核受體Rev-erbα在人和小鼠血小板中的存在及其功能,。人和小鼠血小板中的Rev-erbα均表現(xiàn)出與血小板聚集呈正相關(guān)。通過(guò)延長(zhǎng)尾部出血時(shí)間評(píng)估,，整體敲除Rev-erbα和血小板特異性敲除Rev-erbα的小鼠表現(xiàn)出止血缺陷,。在急性心肌梗死模型中，Rev-erbα缺失還能減少氯化鐵誘導(dǎo)的頸動(dòng)脈血栓閉塞性血栓形成,，防止膠原/腎上腺素誘導(dǎo)的肺血栓栓塞,，并防止微血栓阻塞和梗死擴(kuò)張。通過(guò)CD41標(biāo)記的血小板熒光強(qiáng)度評(píng)估Rev-erbα敲除小鼠血液中體外血栓形成顯著降低,。來(lái)自Rev-erbα敲除小鼠的血小板表現(xiàn)出受損的激動(dòng)劑誘導(dǎo)的聚集反應(yīng),，整合素αIIbβ3激活和α-顆粒釋放。

該研究首次證明了晝夜節(jié)律蛋白R(shí)ev-erbα在血小板中有功能表達(dá),，并可以增強(qiáng)血小板活化和血栓形成,。Rev-erbα有望成為治療血栓性心血管疾病的新靶點(diǎn)。

腸道微生物的晝夜振蕩是宿主晝夜節(jié)律和代謝的重要飲食依賴(lài)驅(qū)動(dòng)因素,，確保最佳的能量平衡,。然而，飲食、微生物和維持腸道振蕩的宿主因素之間的相互作用是復(fù)雜的,，人們對(duì)其了解甚少,。在最近的一項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠模型報(bào)道了宿主C型凝集素抗菌肽Reg3γ與關(guān)鍵回腸微生物以雙向方式協(xié)調(diào)這些相互作用,，而與腸道核心生物鐘無(wú)關(guān)。高脂肪飲食是損害宿主代謝穩(wěn)態(tài)的微生物振蕩器的主要驅(qū)動(dòng)因素,，導(dǎo)致宿主Reg3γ表達(dá)失常,，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)關(guān)鍵腸道微生物的豐度和振蕩。

這說(shuō)明了生物節(jié)律的跨界協(xié)調(diào)主要受飲食和宿主和微生物組分之間的相互感應(yīng)效應(yīng)信號(hào)的影響,，最終驅(qū)動(dòng)新陳代謝,。恢復(fù)腸道菌群感知由特定宿主因子(如Reg3γ)介導(dǎo)的膳食信號(hào)的能力可以改善代謝功能障礙。

熱量限制(CR)可以延長(zhǎng)壽命,，但其機(jī)制尚不清楚,。在CR條件下，小鼠自行進(jìn)行2小時(shí)喂食和22小時(shí)禁食的慢性循環(huán),，這引發(fā)了一個(gè)問(wèn)題:是熱量,、禁食還是一天中的時(shí)間導(dǎo)致了壽命的增加。有研究表明,，30%的CR足以延長(zhǎng)10%的壽命;然而,，每日禁食間隔和晝夜節(jié)律對(duì)齊共同作用使雄性C57BL/6J小鼠的壽命延長(zhǎng)了35%。這些影響與體重?zé)o關(guān),。衰老誘導(dǎo)小鼠肝臟中與炎癥相關(guān)的基因表達(dá)廣泛增加,，并降低代謝途徑編碼基因的表達(dá)。夜間CR可改善這些與衰老相關(guān)的變化,。該研究結(jié)果表明,，晝夜節(jié)律干預(yù)可以促進(jìn)長(zhǎng)壽，并為進(jìn)一步探索衰老機(jī)制提供了一個(gè)視角,。

晝夜節(jié)律是每天的周期,，幾乎涵蓋了生理學(xué)的所有方面，但對(duì)時(shí)鐘或時(shí)鐘的治療很少在診所進(jìn)行測(cè)試,。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)框架,，以確定干預(yù)措施，可能受益于在一天的適當(dāng)時(shí)間(生物鐘療法),。通常,，藥物代謝動(dòng)力學(xué)是時(shí)間療法的一個(gè)重要考慮因素，短半衰期藥物被認(rèn)為是這種治療的最佳選擇,。然而,，最近的數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)壽命抗體可以顯示出受到一天中的特定時(shí)間的影響,。包括腫瘤靶向抗體和激活T細(xì)胞的抗體免疫療法,。免疫治療機(jī)制的線索來(lái)自于動(dòng)物接種疫苗的研究,，該研究表明，T細(xì)胞對(duì)單劑量的晝夜反應(yīng)導(dǎo)致長(zhǎng)期的T細(xì)胞激活,。相反,，一些研究對(duì)時(shí)間療法的療效提出了挑戰(zhàn)，強(qiáng)調(diào)需要嚴(yán)格研究它在每種藥物和腫瘤類(lèi)型中的應(yīng)用,。

最近荷蘭研究所的Simon Linder教授在《Cancer Discovery》上發(fā)表的題為 “Drug-Induced Epigenomic Plasticity Reprograms Circadian Rhythm Regulation to Drive Prostate Cancer toward Androgen Independence” 的研究報(bào)道了在前列腺癌中,，雄激素受體(AR)靶向藥物在不同的疾病階段是非常有效的。然而,，治療耐藥性不可避免地發(fā)生,，而關(guān)于腫瘤細(xì)胞如何適應(yīng)繞過(guò)AR抑制知之甚少。該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)納入新輔助臨床試驗(yàn)的高危前列腺癌患者接受AR靶向enzalutamide單藥治療3個(gè)月前后分離的組織進(jìn)行了綜合多組學(xué)分析,。轉(zhuǎn)錄組分析表明AR抑制使腫瘤向神經(jīng)內(nèi)分泌樣疾病狀態(tài)發(fā)展,。

此外，表觀基因組分析揭示了大量的enzalutamide誘導(dǎo)的先鋒因子FOXA1從非活性染色質(zhì)位點(diǎn)向決定促生存信號(hào)的活性順式調(diào)節(jié)元件的重編程,。值得注意的是,，治療誘導(dǎo)的FOXA1位點(diǎn)在晝夜節(jié)律鐘成分ARNTL中富集。治療后的ARNTL水平與患者的臨床結(jié)果相關(guān),，敲除ARNTL能顯著降低前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),。

該研究的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了AR靶向治療后FOXA1顯著的順行可塑性，并揭示了對(duì)晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器ARNTL(一個(gè)新的候選治療靶點(diǎn))的獲得性依賴(lài),。了解前列腺癌如何適應(yīng)AR靶向干預(yù)對(duì)于確定新的藥物靶點(diǎn)以改善耐藥疾病的臨床管理至關(guān)重要,。該研究揭示了enzalutamide誘導(dǎo)的生存前信號(hào)的表觀基因組可塑性，并揭示了晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器ARNTL在AR抑制后作為獲得性脆性位點(diǎn),，為治療提供了新的線索,。

目前在與日俱增的科學(xué)研究中，探索關(guān)于晝夜節(jié)律在細(xì)胞和組織內(nèi)的作用之后,，如何將其轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐才是重中之重,。對(duì)晝夜節(jié)律核心機(jī)制的研究可能幫助我們研發(fā)出基于人體生物鐘的療法。從機(jī)制上理解晝夜節(jié)律和疾病之間的關(guān)聯(lián)之后,，我們可以利用其規(guī)律確定治療的適當(dāng)時(shí)機(jī),，并有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，為人體多個(gè)系統(tǒng)疾病的治療提供更優(yōu)良的策略,。