近年來，腸道菌群越來越受到科學(xué)家的重視,，很多疾病和腸道菌群失調(diào)都有密切的關(guān)系,。腸道菌群是人體內(nèi)腸道的微生物，不同的菌種可以合成不同的人體生長發(fā)育必需的維生素,，還可以和蛋白質(zhì)殘渣合成氨基酸,，參與糖類和蛋白質(zhì)的代謝，同時還能促進礦物元素的吸收,，在許多生理過程中起著至關(guān)重要的作用,。

最近的研究表明，腸道微生物組的一個額外的作用是協(xié)調(diào)腸和肝晝夜節(jié)律,。

飲食,、攝食/禁食周期能夠驅(qū)動腸腔內(nèi)腸道微生物群落和次級代謝物的晝夜振蕩變化。這些振蕩變化對于外周生物鐘和與之相關(guān)的控制葡萄糖,、膽固醇,、脂肪酸穩(wěn)態(tài)以及宿主代謝健康的肝臟和腸道代謝調(diào)節(jié)因子的表達是必需的。然而,，使用腸道微生物去除耗盡模型研究腸道微生物組和外周生物鐘之間的關(guān)系存在弊端,，這種模型方法不能解釋飲食誘導(dǎo)微生物群落動力學(xué)的擾動是否會通過晝夜節(jié)律不同步影響宿主代謝。

限時喂食(TRF)對宿主代謝健康有很多好處,。在小鼠高脂飲食模型（無論喂食的是哪種致肥飲食）, TRF減少肥胖,、炎癥，改善葡萄糖耐量以及膽固醇的穩(wěn)態(tài),，以及逆轉(zhuǎn)先前存在的代謝綜合征,。大多數(shù)腸道微生物組的研究都集中在大腸或更容易接近的替代物——糞便上。然而,，腸道的其他區(qū)域在宿主體內(nèi)代謝平衡中起著更重要的作用,，特別是回腸具有獨特的消化和吸收功能以及微生物組成。盡管如此,，很少有研究強調(diào)回腸微生物群的重要性及其對宿主代謝健康的影響,。

2022 年 7 月 5 日，來自加利福尼亞大學(xué)等單位的科學(xué)家在 Cell Reports 發(fā)表了題為“Diet and feeding pattern modulate diurnal dynamics of the ileal microbiome and transcriptome”的研究長文,，該團隊系統(tǒng)分析了在正常飲食,、高脂飲食、限制時間的高脂飲食條件下回腸菌群的組成和轉(zhuǎn)錄組的動態(tài)改變,，以確定高脂飲食和進食時間對回腸菌群種類及晝夜節(jié)律的影響,。

研究者首先分析了HFD 和 TRF 對回腸微生物組成和晝夜節(jié)律的影響,。分別收集限時高脂飲食組（FT）、自由高脂飲食組（FA）和正常飲食組（NA）喂養(yǎng)三組小鼠每天不同時間點回腸樣本,，以研究腸腔和粘附細菌的日間動態(tài),。

結(jié)果顯示食物熱量相同的情況下，TRF 能改善高脂飲食誘導(dǎo)的體重和血糖水平,。高脂飲食可顯著降低回腸菌群的 a-多樣性和 β-多樣性,。限時高脂飲食組和自由高脂飲食組小鼠的微生物組組成差異較小，表明飲食種類比起喂養(yǎng)方式來說更加影響回腸微生物組組成,。自由高脂飲食組中乳球菌屬和丹毒梭菌屬比限時高脂飲食組富集,。另外,，自由高脂飲食小鼠中保持節(jié)律震蕩的微生物豐富度不到正常飲食組小鼠的一半,，而限時高脂飲食的小鼠與對照組小鼠出現(xiàn)類似水平的周期性波動，表明微生物晝夜節(jié)律與 TRF 對代謝功能的益處有關(guān),。

研究團隊研究了在不同飼喂和取食條件下回腸微生物群隨時間變化的相對豐度,，以便明確回腸微生物群落的周期性振蕩以及確定它們在宿主代謝中的重要性。結(jié)果顯示所有實驗條件中優(yōu)勢菌屬均是厚壁菌門,，乳酸菌在所有實驗組中均被發(fā)現(xiàn),，其在高脂喂養(yǎng)條件下小鼠活動時期（黑暗期）豐度大大降低。另外,，正常飲食組和限時高脂飲食組小鼠的葡萄球菌在黑暗期開始時中均出現(xiàn)一個急速上升,。

接著研究者們探究宿主節(jié)律基因是否影響回腸菌群組成和晝夜節(jié)律。研究者使用了Cry1;Cry2雙敲除小鼠(CDKO)測試生物鐘基因?qū)ξ⑸锝M動力學(xué)是否重要,。CDKO-NA 小鼠回腸中的微生物節(jié)律完全消失,，PCoA分析反映了這些老鼠紊亂的喂食睡覺節(jié)奏，在回腸中發(fā)現(xiàn)的最常見的細菌小鼠屬于丹毒菌科和乳酸菌科,。這些結(jié)果表明,，宿主分子生物鐘與菌群回腸動力學(xué)有關(guān)，干擾宿主生物鐘可能通過干擾進食模式擾亂回腸菌群的晝夜節(jié)律,。

因為微生物群落的每日動態(tài)會影響肝臟轉(zhuǎn)錄組,，研究者假設(shè)回腸轉(zhuǎn)錄組也會受到腔內(nèi)振蕩的影響。與NA相比,，高脂飲食中轉(zhuǎn)錄本顯著降低,，F(xiàn)T中部分維持不變。三種喂食組中有1862個具有晝夜周期的蛋白質(zhì)編碼基因重疊,。HFD通過誘導(dǎo)向光的相位轉(zhuǎn)移擾亂自由高脂飲食小鼠的節(jié)律,，TRF維持FT小鼠中這些轉(zhuǎn)錄本。這表明有節(jié)奏的腔內(nèi)動力學(xué)是與TRF對宿主外周生物鐘的晝夜節(jié)律有關(guān),。正常飲食組和限時高脂飲食組小鼠之間共同周期基因富集分析表明,，其與磷脂代謝,、自噬和晝夜節(jié)律相關(guān)，HFD破壞了主要晝夜節(jié)律基因包括Rev-erb, Per3,，Clock,，Bmal1和Cry1，所有這些基因都在TRF中保持不變,。

小鼠回腸樣品在不同的飲食和飼養(yǎng)條件下有區(qū)別,，這可能表明單獨的代謝表型并不決定回腸的轉(zhuǎn)錄活性。TRF對基因表達的影響更大,，例如增加FT和FA中回腸DE基因數(shù)量較NA和FA多,。HFD可破壞DE基因轉(zhuǎn)錄組的動態(tài)晝夜變化。

自由高脂飲食FA中參與對細菌免疫反應(yīng)的基因表達水平降低,，特別是?-defensins,。

TRF改善了HFD小鼠的胰島素敏感性和肥胖，那么在腸道微生物組和回腸時鐘保持晝夜振蕩的背景下,，進食方式如何影響腸道代謝信號通路,？研究者發(fā)現(xiàn)，高脂飲食破壞GLP-1（一種主要的血糖調(diào)節(jié)回腸激素） 和膽汁酸信號通路,，但TRF 飲食可逆轉(zhuǎn)受損的信號通路,。Gcg和Dpp4 在自由高脂飲食時表達水平下降并且失去晝夜節(jié)律。然而,，TRF 維持了兩者的晝夜動態(tài),，并導(dǎo)致參與 GLP-1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的其他轉(zhuǎn)運蛋白的基因表達發(fā)生變化。此外,，膽汁酸池,、轉(zhuǎn)運、再吸收和信號傳導(dǎo)也在自由高脂飲食組中受到損傷,，但仍可由 TRF 逆轉(zhuǎn),。

綜上，腸道微生物組的組成振蕩對正常的外周晝夜節(jié)律至關(guān)重要,，而這兩者在飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)中被打亂,。雖然限時飼喂(TRF)保持了晝夜節(jié)律的同步性，并防止DIO的發(fā)生,，但它對盲腸腸道微生物群動態(tài)的影響不大,。因此，腸的其他區(qū)域,，特別是回腸,，腸促胰島素和膽汁酸信號的中樞，可能在影響外周晝夜節(jié)律中發(fā)揮重要作用,。該研究證明了飲食和喂食節(jié)律對小鼠回腸微生物組組成和轉(zhuǎn)錄組的影響,。DIO抑制了回腸微生物組組成和轉(zhuǎn)錄組的動態(tài)節(jié)律,。TRF部分恢復(fù)回腸微生物組和轉(zhuǎn)錄組的晝夜節(jié)律，增加GLP-1的釋放,，并改變回腸膽汁酸池和FXR信號,，這可以解釋TRF如何發(fā)揮其代謝效益。

該研究提供了充分的探索回腸微生物組和轉(zhuǎn)錄組晝夜節(jié)律的數(shù)據(jù),，為充分理解回腸在腸道菌群和疾病發(fā)生之間的關(guān)系中的重要作用提供了科學(xué)依據(jù),，也開啟了回腸在腸道菌群舞臺之旅。

參考文獻：

Diet and feeding pattern modulate diurnal dynamics of the ileal microbiome and transcriptome.Cell Rep. 2022 Jul 5;40(1):111008. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111008.