 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (Neuroendocrineneoplasms, NENs) 是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤,，可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位,，但最常見的是胃,、腸,、胰腺等消化系統(tǒng)器官，其次為肺,。NENs包括分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 (neuroendocrinetumours,，NETs)以及分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrinecarcinomas，NECs),。該指南主要關(guān)注點(diǎn)為散發(fā)性小腸NENs (smallintestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreaticNENs, Pan-NENs)的診治,，因?yàn)檫@是晚期胃腸胰 (gastroenteropancreaticneuroendocrine neoplasms，GEP)-NENs中最常見的類型, 而其他胃腸道來源的NENs處理均應(yīng)遵循同樣的原則,。腫瘤的增殖活性,、生長抑素受體 (somatostatinreceptor , SSTR) 的表達(dá)水平、腫瘤的生長速度以及腫瘤負(fù)荷均為臨床治療決策制定過程中需要考慮的重要因素,。 診斷與病理/分子生物學(xué) 2020版指南采用了2019年世界衛(wèi)生組織GEP-NENs的分類標(biāo)準(zhǔn)(表1),。病理診斷報(bào)告中需要包括形態(tài)學(xué)、腫瘤分級,、嗜鉻蛋白A (CgA)和突觸素 (Syn) 等免疫組化染色,。根據(jù)臨床需要選擇行SSTR或肽類激素 (如胃泌素、胰島素、胰高血糖素和血清素等) 的特異性染色,。  分期和風(fēng)險(xiǎn)評估 TNM(tumour, node and metastasis) 分期和腫瘤分級是兩項(xiàng)主要的獨(dú)立預(yù)后因素,，應(yīng)持續(xù)進(jìn)行評估。CT及MRI是最常用的影像學(xué)評估手段,。而對于CT或MRI均無法明確的肝臟病灶,，超聲造影有時(shí)不失為一種很好的檢查方法。內(nèi)鏡超聲是目前診斷Pan-NETs的最佳成像方法,，且可進(jìn)行胰腺病灶穿刺活檢明確病理診斷,。SSTR功能顯像是NENs重要的檢查手段。68Ga,、64Cu標(biāo)記的生長抑素類似物(somatostatinanalogues,，SSA) PET-CT可以分辨出絕大多數(shù)的NET病灶，并可用于疾病分期,、術(shù)前影像學(xué)評估和疾病再分期,。18F-FDG-PET-CT更有利于評估G3 NENs 和Ki-67指數(shù)較高的G2 NENs。若18FDG-PET-CT顯示攝取陽性提示NENs預(yù)后較差,。對于所有G2級以上NENs患者同時(shí)行18FDG-PET-CT和68Ga-SSA-PET-CT檢查可能獲得最佳的診斷和預(yù)后信息,，但應(yīng)個(gè)體化評估，平衡潛在優(yōu)勢和經(jīng)濟(jì)成本,。 局部/局部進(jìn)展期病變的處理 對于局部/局部進(jìn)展期G1/G2 NETs,，手術(shù)切除是首選的治療方法。腫瘤長徑＜2 cm無癥狀的無功能Pan-NETs可以選擇觀察等待而無需立即手術(shù),，可以采用每年1次的高質(zhì)量影像學(xué)檢查進(jìn)行觀察,。伴隨疾病較多且胰頭部位病灶只能行胰十二指腸切除術(shù)的老年患者，可以考慮觀察等待,。出現(xiàn)局部侵犯征象的年輕患者,，應(yīng)行標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于有功能的Pan-NETs,，無論腫瘤大小,，均應(yīng)考慮手術(shù)切除。腫瘤長徑＞2 cm的Pan-NETs推薦標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除術(shù)聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù),。局部剜除適用于腫瘤長徑＜2 cm有功能的Pan-NETs (如胰島素瘤),。對于SI-NETs，根治性切除手術(shù)可以降低腸道并發(fā)癥 (腸梗阻和局部缺血) 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),，并且可以改善預(yù)后,。 進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性病變的管理 1. 轉(zhuǎn)移性病變的手術(shù)治療 對于Ⅳ期GEP-NETs患者，如果轉(zhuǎn)移病灶僅在或主要累及肝臟,，可以選擇手術(shù)治療,。對于晚期SI-NETs,，為了預(yù)防腸梗阻或腸缺血相關(guān)并發(fā)癥，可考慮行姑息性原發(fā)病灶切除,。對于腫瘤負(fù)荷大的轉(zhuǎn)移性有功能的SI-NETs(如類癌綜合征) 或有功能的Pan-NETs, 減瘤手術(shù)可以減輕相關(guān)癥狀,。對于不可切除的肝轉(zhuǎn)移，肝移植可能是較好的選擇,，也可以考慮肝動脈栓塞或局部消融治療,。手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中射頻消融可以達(dá)到根治性手術(shù)的目的，并可以保留足夠的肝功能,。 2. 術(shù)后輔助治療 對于G1/G2 NETs,，不推薦行術(shù)后輔助治療，但是對于NEC可以考慮鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療,。 3. 控制功能性GEP-NENs癥狀的藥物治療 長效奧曲肽或蘭瑞肽為功能性NETs的標(biāo)準(zhǔn)一線治療,，可以改善70%～80%的類癌綜合征癥狀(潮紅和腹瀉)。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補(bǔ)救治療,。常規(guī)治療失敗時(shí),，可以考慮使用長效帕瑞肽。癥狀頑固時(shí),，可以采用IFN-α聯(lián)合SSA作為二線治療,。Telotristat ethyl是血清素合成限速酶，已被批準(zhǔn)用于SSA治療后仍有類癌綜合征腹瀉的患者,。對于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或疾病進(jìn)展時(shí)的難治性類癌綜合征,，還可以選擇依維莫司治療。其他控制癥狀的藥物還包括：氯甲苯噻嗪用于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤,，PPI可以長期控制轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤的癥狀,。 4. 抗增殖治療 GEP-NENs的抗增殖治療包括生物治療 (SSA、IFN-α),、靶向藥依維莫司,、舒尼替尼和化療,。SSTR陽性,，生長緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期GI-和Pan-NETs，推薦使用SSA控制腫瘤生長,。 IFN-α可考慮用于SSTR功能顯像陰性,，特別是中腸NETs患者。推薦依維莫司用于化療或未化療過的進(jìn)展期G1/G2 Pan-NETs和明確進(jìn)展的無功能GI-NETs,。功能性Pan-NETs可以考慮SSA聯(lián)合依維莫司治療,。推薦舒尼替尼用于進(jìn)展期Pan-NETs的治療。 5. 全身化療 推薦化療用于進(jìn)展期Pan-NETs和任一部位的進(jìn)展期G3 NENs,，而對于分化良好,、生長緩慢的GI-NETs不推薦全身化療。然而，但對于短期內(nèi)快速進(jìn)展或Ki-67指數(shù)接近于G3的G2 NETs患者則可考慮,。鏈脲霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一線推薦,。也可以采用替莫唑胺單藥或替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱 (CAPTEM)作為晚期Pan-NETs的治療。轉(zhuǎn)移性高級別NEC推薦順鉑/依托泊苷或卡鉑/依托泊苷方案進(jìn)行一線化療,。二線治療沒有明確方案,，替莫唑胺單藥或CAPTEM和/或貝伐珠單抗，5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可以考慮,。 6. 肽受體放射性核素治療 (peptidereceptor radionuclide therapy,，PRRT) PRRT用于SSTR功能顯像顯示為SSTR高表達(dá)的進(jìn)展期NETs。177Lu-DOTATATE推薦用于進(jìn)展的中腸NETs和Pan-NETs的治療,。177Lu-DOTATATE治療的安全性較好,，但仍有3%～4%的患者治療后可能出現(xiàn)不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良,，30%的患者發(fā)生1/2級長期的腎損傷,。對于類癌綜合征患者，SSA應(yīng)與PRRT聯(lián)合使用,，以預(yù)防PRRT治療后腹瀉和/或潮紅及激素分泌危象等癥狀的加重,。 隨訪和生存 隨訪應(yīng)該是終生的，包括臨床癥狀的觀察,、生化指標(biāo)的檢測,、常規(guī)影像學(xué)和SSTR功能顯像檢查。對于R0/R1切除的G1和G2 (Ki-67指數(shù)＜5%) NETs,，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)檢查,，Ki-67指數(shù)＞5%的G2 NETs 則每3個(gè)月復(fù)查1次，NEC 每2～3個(gè)月復(fù)查1次,。來源于闌尾或直腸的小的 (＜1 cm) 局部G1 NETs ,，行R0切除且無不良組織學(xué)特征，不需要隨訪,。隨訪過程中,，如果出現(xiàn)新發(fā)肝轉(zhuǎn)移或其他部位轉(zhuǎn)移，或腫瘤生物學(xué)行為發(fā)生變化 (如短時(shí)間內(nèi)快速進(jìn)展),，建議再次活檢評估分級,。 參考文獻(xiàn) : Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020 Jul;31(7):844-860  原創(chuàng)作者 陳潔教授 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科副主任 相關(guān)經(jīng)歷 : 主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師 歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（ENETS）顧問委員會委員,；歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）神經(jīng)內(nèi)分泌及內(nèi)分泌腫瘤學(xué)組委員,；國際神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤聯(lián)盟（INCA）醫(yī)療顧問委員會委員；中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)組（CSNET）組長,；中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胃腸激素與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)組副組長,；中國醫(yī)師協(xié)會胰腺病分會胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專委會副主任委員,；中國醫(yī)促會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分會常委；中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）罕見腫瘤專家委員會委員 專業(yè)方向 ： 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治和研究 |
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