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林奇綜合征（Lynch syndrome,，LS），以前也被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌,，是一種常染色體顯性遺傳性腫瘤,，由錯配修復(fù)基因（mismatch repair,，MMR）的胚系突變引起。  林奇綜合征患者最常遭遇的首發(fā)腫瘤為結(jié)直腸癌（CRC）,，其發(fā)病率高達60%至80%,。與散發(fā)性結(jié)直腸癌相比,，林奇綜合征相關(guān)的CRC發(fā)病年齡更早，腫瘤惡化速度更快,，且更常伴隨其他腸內(nèi)外腫瘤,，如子宮內(nèi)膜癌、胃癌及卵巢癌等,，尤其多見于近端結(jié)腸,。  林奇綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌（LS-CRC） 發(fā)病機制  LS在所有CRC中約占3%~5%，錯配修復(fù)基因（MMR）胚系突變是它的主要特征,。 錯配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)負(fù)責(zé)維護DNA復(fù)制的精確性,，通過辨識并糾正堿基配對錯誤及短片段的插入或刪除,，確保基因組的穩(wěn)定,。當(dāng)MMR基因（例如MLH1,、MSH2,、MSH6,、PMS2或EPCAM出現(xiàn)胚系突變,，特別是EPCAM的胚系缺失）發(fā)生功能缺失時，DNA復(fù)制中的錯誤將無法被有效糾正,。這導(dǎo)致基因組中的微衛(wèi)星區(qū)域積累堿基錯配,、序列插入或缺失等異常，形成微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）,。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）狀態(tài)是林奇綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌的一個關(guān)鍵分子特征,。 林奇綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌（LS-CRC） 的臨床特征 LS-CRC（林奇綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌）的病理特征常表現(xiàn)為黏液性低分化髓樣細(xì)胞,、絨毛結(jié)構(gòu)以及顯著的淋巴細(xì)胞浸潤。與散發(fā)性結(jié)直腸癌和家族性腺瘤性息肉病不同,，林奇綜合征的病理中還可見印戒細(xì)胞,。盡管林奇綜合征具有發(fā)病年齡早、病情進展快的特點,，但國內(nèi)外研究均顯示，其總體預(yù)后相較于散發(fā)性結(jié)直腸癌更為樂觀,。這一積極預(yù)后可能與MSI-H（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）類型在Ⅱ期及以上LS-CRC中的比例較低有關(guān),；此外,，也有學(xué)者提出,，腫瘤內(nèi)豐富的浸潤性淋巴細(xì)胞可能是林奇綜合征預(yù)后更佳的另一重要因素。 林奇綜合征相關(guān)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（LS-MCRC） 與MMR基因突變 LS相關(guān)性癌癥的發(fā)生風(fēng)險因突變的MMR基因而異,。 一項國際性多中心的觀察性研究報告顯示，MLH1和MSH2基因疑似致病性或致病性突變（LP/P）攜帶者在25歲時可檢測到LS相關(guān)癌癥,，而在MSH6和PMS2 LP/P攜帶者中，40歲左右才發(fā)現(xiàn)癌癥,。MLH1,、MSH2、MSH6 和 PMS2 基因LP/P突變攜帶者在70歲時的腸癌累積發(fā)病率分別為46%,、35%、20%和10%,。該小組的另一項研究報告MLH1,、MSH2和MSH6基因突變攜帶者在75歲時的腸癌累積發(fā)病率分別為 46%,、43% 和 15%。 一項分析了因腸癌接受節(jié)段性結(jié)腸切除術(shù)的110例患者資料的回顧性研究顯示,，整個隊列的MCRC發(fā)生率為20%（22例），累積發(fā)病率在5年時和10年時分別為 7%（95% CI：3%~15%）和 12%（95% CI：6%~23%）,。其中MLH1和MSH2基因突變患者的10年累積發(fā)病率分別為23%（95% CI：10%~49%）和10%（95% CI：3%~29%）,，而在同期的 MSH6 和PMS2突變患者中未觀察到MCRC。另一項LS相關(guān)性報告與上統(tǒng)計結(jié)果相似：MCRC的總體發(fā)生率為22%,，10年累積癌變風(fēng)險為16%，其隊列中MSH6和PMS2突變患者也極少,。 這些觀察結(jié)果證明不同的MMR基因突變與癌變表達模式,、MCRC的發(fā)病率差異呈顯著性相關(guān),，其中MSH6和PMS2突變攜帶者的異時性癌變的發(fā)生風(fēng)險較低。 林奇綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌（LS-CRC） 的早篩早診 相較于散發(fā)性結(jié)直腸癌,，林奇綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌發(fā)病年齡更早，這強調(diào)了對其進行監(jiān)測與預(yù)防的重要性,。當(dāng)前，林奇綜合征的臨床篩查與診斷主要依賴于綜合考量家族史,、檢測MMR蛋白的表達情況以及評估微衛(wèi)星穩(wěn)定性,。自2015年起,，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南便建議對所有初診的結(jié)直腸癌患者實施MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）和MMR（錯配修復(fù)）的普遍篩查。 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）《結(jié)直腸癌診療指南2024》與《遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識》均建議： 林奇綜合征遺傳突變攜帶者： ①MLH1/MSH2突變者從 20~25歲開始,，每 1~2年行腸鏡檢查；MSH6/PMS2突變者從25~30歲開始,，每1~2年行腸鏡檢查。若家族中有結(jié)直腸癌初次發(fā)作年齡<25 歲的親屬,，則篩查應(yīng)再提前 2~5年,。 ②建議從 30~35歲開始,，每 1~2年行胃+十二指腸鏡檢,。 ③女性突變攜帶者的子宮內(nèi)膜癌（60%）及卵巢癌（24%）風(fēng)險也較高,，對于無生育計劃的女性，可結(jié)合本人意愿考慮預(yù)防性子宮和雙附件預(yù)防性切除術(shù),。對于無預(yù)防性切除意向或有生育需求的女性,，建議每 1~2 年行子宮內(nèi)膜活檢或其他婦科監(jiān)控檢查。   局晚期或轉(zhuǎn)移性MCRC的系統(tǒng)性治療 自2015年帕博麗珠單抗被首次報告成功應(yīng)用于晚期 dMMR 實體瘤的治療，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,，ICIs）治療在這類患者包括 LS晚期患者上的應(yīng)用,，得到越來越多的嘗試,。 KEYNOTE-177試驗結(jié)果、CheckMate 142試驗的近期與遠(yuǎn)期生存數(shù)據(jù),，以及恩沃利單抗的臨床試驗成果,，均有力地表明,，在已確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MCRC（微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌）患者的初始及后續(xù)治療中，免疫檢查點抑制劑（ICIs）應(yīng)作為首選治療方案,。 在臨床實踐中，對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性LS（林奇綜合征）相關(guān)性結(jié)直腸癌患者,，當(dāng)出現(xiàn)以下情況時：T4b期結(jié)直腸腫瘤體積巨大或淋巴結(jié)融合成團導(dǎo)致手術(shù)切除難度增加；腫瘤位置特殊,，如疑似侵犯十二指腸的右半結(jié)腸癌,；或腫瘤位于中低位直腸,，進行根治性手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥或無法保留肛門括約肌功能,，均有報道顯示ICIs治療取得了成功,。 結(jié)語 林奇綜合征屬于最常見的遺傳性腫瘤范疇。近年來,，隨著分子診斷技術(shù)的廣泛應(yīng)用及公眾對林奇綜合征認(rèn)識的加深,，其診斷率正逐年攀升,。對于林奇綜合征（LS）患者而言，強調(diào)終生醫(yī)療照護的理念至關(guān)重要,。這不僅涵蓋積極的臨床治療,、復(fù)發(fā)預(yù)防及長期隨訪，還特別強調(diào)了對LS相關(guān)微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（LS-MCRC）的內(nèi)鏡監(jiān)測與預(yù)防性措施,。 隨著傳統(tǒng)放化療聯(lián)合方案的持續(xù)優(yōu)化，以及近期免疫檢查點抑制劑（ICIs）在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）結(jié)直腸癌中展現(xiàn)出的顯著療效,，部分患者得以避免手術(shù)治療甚至放化療,，從而提升了他們的生活質(zhì)量,。 |
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