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非小細胞肺癌 1. Camel-sq研究：鱗癌,，卡瑞利珠單抗+化療 vs 化療，ORR為64.8% vs 36.7%，PFS為8.5 vs 4.9個月 2. KEYNOTE-407研究：鱗癌,，K藥+化療 vs 化療,，OS為17.2 vs 11.6個月；完成35個周期K藥治療,，ORR為92.7％ 3. CheckMate-9LA研究：tTMB/bTMB數(shù)值更高的患者，ORR和PFS獲益更多,，但OS結果相似 4. KRYSTAL-1研究：KRAS G12C突變,，MRTX-849 ORR為45%；攜帶STK11共突變,，ORR高達64% 小細胞肺癌 5. 一項I期研究：AMG757，ORR為14%,，DCR為37% CameL-sq研究[1]：這是一項隨機、雙盲,、安慰劑對照的多中心III期臨床研究,，本項研究旨在評估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療晚期或轉移性鱗狀NSCLC的有效性和安全性。納入組織病理學或細胞病理學確認的初治IIIb或IV期鱗狀非小細胞肺癌患者,。符合入組標準的患者按照1:1的比例隨機分為聯(lián)合卡瑞利珠單抗組或單純化療組,。化療方案為紫杉醇(175mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC=5)，每三周治療一次,，隨后接受卡瑞利珠單抗或安慰劑維持治療,。主要研究終點是由獨立評審委員會(IRC)評估的無進展生存期（PFS）。對照組疾病進展后可有條件交叉至卡瑞利珠單抗治療,。研究結果：本研究共計389例患者入組,，聯(lián)合治療組和單藥單純化療組分別入組193例和196例患者。至2020年11月6日,，聯(lián)合卡瑞利珠單抗可顯著改善患者預后,。兩組PFS分別為8.5個月和4.9個月，HR=0.37,，P＜0.001,。無論患者PD-L1表達水平，患者均可獲益,；PD-L1表達小于1%和大于1%的患者，HR分別為0.49和0.34,。兩組中位OS分別為未達到和14.5個月,，HR=0.55,，P＜0.001,；兩組ORR分別為64.8%和36.7%,；DOR分別為13.1個月和4.4個月。安全性：兩組3度及以上治療相關不良反應發(fā)生率分別為73.6%和71.9%,，未出現(xiàn)非預期的不良反應,。研究結論：卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期或轉移性鱗狀NSCLC一線治療,，可顯著延長患者的PFS和OS，并具有可接受的安全性,。另外，卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑+培美曲塞已成為中國晚期/轉移性EGFR-/ALK-非鱗狀NSCLC的一線標準治療方案,。
肺癌丨帕博利珠單抗(K藥)系列研究匯總 KEYNOTE-407研究[2]是一項多中心,、隨機、雙盲,、安慰劑對照的III期臨床研究,，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合卡鉑和紫杉醇/白蛋白紫杉醇用于IV期鱗狀NSCLC患者一線治療的療效和安全性。結果顯示,，與安慰劑相比,，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇/白蛋白紫杉醇顯著改善了患者的OS和PFS。在KEYNOTE-407研究的最終分析中（數(shù)據(jù)截止日期為2019年5月9日）,，OS的HR為0.71（95％CI，0.58-0.88）,。在本次ELCC大會上，研究者報告了完成35個療程（約2年）的患者的長期數(shù)據(jù)和結局,。 符合入組條件的患者按1：1隨機分組，接受帕博利珠單抗（200 mg）+化療或安慰劑+化療,，Q3W,，4個周期，之后接受帕博利珠單抗或安慰劑維持治療，最多35個周期,。分層因素包括藥物類型(紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇),、區(qū)域(東亞或其他地區(qū)),、PD-L1表達水平,。通過盲態(tài)獨立中央審查委員會評估，主要研究終點是OS和PFS（根據(jù)RECIST v1.1）,。
研究結果：聯(lián)合免疫治療組和單純化療組分別有278例和281例患者接受隨機化。兩組中位OS分別為17.2個月和11.6個月,，HR=0.71,，3年OS率分別為29.7%和18.2%,；兩組中位PFS2分別為13.8個月和9.1個月，HR=0.59,；兩組中位 PFS分別為8.0個月和5.1個月，HR=0.59,，3年PFS率分別為16.1%和6.5%,。兩組3度及以上治療相關不良反應發(fā)生率分別為74.8%和70.0%。在55例完成帕博利珠單抗35個周期的患者中,，ORR為92.7％（5例 CR，46例 PR）,，其中4例患者（7.3％）疾病穩(wěn)定（SD）。51例（92.7％）存活,，完成35個周期后的1年OS和PFS率分別為96.0％和82.6％,。7例患者在數(shù)據(jù)截止時開始了第二療程的帕博利珠單抗治療。研究結論：經(jīng)過3年隨訪后,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療相較于單純化療給患者帶來持續(xù)獲益,，可以完成35周期治療的患者具有更好的響應且可長期生存。這些數(shù)據(jù)繼續(xù)支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為轉移性鱗狀NSCLC患者的一線治療方案。CheckMate-9LA[3]納入了既往未接受全身治療的EGFR/ALK陰性的IV期或復發(fā)性NSCLC患者,，1:1隨機接受360 mg納武利尤單抗/每3周+1 mg/kg伊匹木單抗每6周+2個周期鉑類為基礎的化療(n=361),，或接受4個周期鉑類基礎的化療并可選擇培美曲塞維持。OS作為主要終點,；次要終點包括無進展生存期(PFS),、客觀緩解率(ORR),、基于PD-L1表達的療效以及基于組織和血液TMB的療效。本次大會主要公布了基于組織或外周血的TMB水平與患者療效的相關性,。圖2：隨機人群,、基于組織/血液TMB分析的療效數(shù)據(jù)（OS） 研究方法：組織TMB基于FoundationOne CDx?檢測平臺進行,，而外周血TMB檢測基于Guardant OMNI平臺進行。TMB并不是本研究的分層因素,，組織的TMB的截斷值為10 mut/Mb,，外周血TMB截斷值分別為16和20 mut/Mb，數(shù)據(jù)鎖庫時間為2020年3月9日,。研究結果：數(shù)據(jù)鎖庫時,，共計711例接受隨機化的患者有TMB數(shù)據(jù)，64%的患者和73%的患者存在有組織和外周血的TMB數(shù)據(jù),，全部隨機化的患者中,，TMB可評估患者及不可評估患者基線特點均衡可比。聯(lián)合免疫治療與單純化療相比,，在TMB高表達和低表達患者中均有臨床獲益,?；诮M織TMB檢測及基于外周血TMB檢測(以16為截斷值)發(fā)現(xiàn),，單純化療以及化療聯(lián)合雙免疫治療均有OS獲益且獲益相似。若以外周血20作為截斷值,， 高突變負荷患者的OS在數(shù)值上更優(yōu)。對于PFS和ORR來說,，TMB高表達相較于低表達患者獲益更加明顯,。圖1：基于組織和血液TMB評估的ORR,；圖2：不同tTMB患者亞組的PFS,；圖3：bTMB≥16 mut/Mb和＜16 mut/Mb患者的PFS和OS OS 圖1：不同tTMB亞組的OS,；圖2：bTMB≥20 mut/Mb和＜20 mut/Mb患者的PFS和OS 研究結論：雙免疫聯(lián)合化療相較于單純化療而言,，較高的TMB可以帶來PFS和ORR的獲益，但TMB高表達和低表達患者的OS相似,。KRAS G12C突變是最常見的驅(qū)動突變，也是RAS-MAPK通路重要的調(diào)節(jié)因子,，并參與了細胞增殖和生長,。約14%的肺腺癌患者攜帶KRAS G12C突變,。MRTX-849是一款可以和 KRAS G12C突變位點不可逆共價結合的藥物，并將其鎖定于非激活狀態(tài),，并且該藥物具有更優(yōu)的口服生物利用度,、更長的半衰期以及更廣泛的組織分布濃度。KRYSTAL-1（NCT03785249）[4]是一項多隊列I / II期研究,，主要評估adagrasib在具有KRAS G12C突變的晚期/轉移性實體瘤患者中的療效,，納入了包括先前曾接受過化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者。探索性終點包括藥效學生物標志物的評估以及分子標記物與抗腫瘤活性的相關性,。研究結果：截至2020年8月30日,，共有79例經(jīng)治的NSCLC患者接受了adagrasib 600 mg BID治療。最常見的治療相關不良反應包括惡心54%,、腹瀉48%,、嘔吐34%、乏力28%及ALT升高23%,。在可評估療效的51例患者中,，45％（23/51）的患者達到部分緩解（PR），26例疾病穩(wěn)定（SD）,。在攜帶STK11突變的患者中,，客觀緩解率（ORR）為64％（9/14）。對治療前和治療后NSCLC活檢（n=3）的初步藥效學和生物標記物分析表明,，KRAS / MAPK通路基因（包括DUSP6和SPRY4）的表達下調(diào),。在攜帶STK11突變的患者中,，基線時免疫轉錄物的表達極少（例如CD4和CD8），這些轉錄物在使用adagrasib治療后有所增加,，表明對adagrasib治療存在潛在的免疫反應。研究結論：對于經(jīng)治晚期非小細胞肺癌且攜帶KRAS G12C突變的患者,，MRTX-849顯示了可接受的安全性且具有一定的活性。小細胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10%-15%，5年生存率低,，目前尚無獲批的針對性的靶向藥物,。本次大會公布了SCLC研究中針對DLL3靶點的新藥 AMG757，是一種雙抗,，靶點為DLL3和CD3,，DLL3蛋白在小細胞肺癌腫瘤表面過度表達，在正常組織中低表達,，這種差異性使得DLL3成為治療小細胞肺癌大的一個極有潛力的干預靶點,。這項多中心、非盲I期研究[5]納入52例小細胞肺癌患者,，評估AMG757在接受≥1線鉑類化療后復發(fā)/難治性SCLC患者中的安全性和療效,。患者靜脈注射AMG 757（9個劑量水平；劑量范圍：0.003-30 mg q2w,，±階梯式給藥）,。主要終點是安全性和耐受性，以及確定最大耐受劑量或II期推薦劑量,。截至2020年11月3日,，共納入52例患者（中位年齡為64歲；中位治療線數(shù)為2）,，大多數(shù)(98%)患者ECOG PS評分為0或1,。44%患者先前接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療。此外,，96%的患者在最初診斷時為廣泛期SCLC,，25%有腦轉移，48%有肝轉移,。研究結果：在這項52例患者的試驗中,，新型藥物AMG757已確認的部分緩解率(PR)為14%，還有1例患者的PR未確認,；22%患者達到病情穩(wěn)定（SD）,，疾病控制率(DCR)為37%,。40%的患者觀察到腫瘤縮小。20%的患者已經(jīng)完成了24周的治療,，4例確認PR患者仍在接受治療,，且治療反應持續(xù)。在確認PR (n=7)的患者中,，至疾病緩解的中位時間為1.8個月,，在中位隨訪11.5個月的患者中，83%的患者的緩解持續(xù)時間大于6個月,。安全性：所有級別和≥3級治療相關不良事件(TRAE)分別發(fā)生在79%和23%的患者中,。發(fā)生在≥10%患者中的所有級別TRAE包括細胞因子釋放綜合征(CRS;44%;≥3級,2%)、發(fā)熱(19%),、疲勞(14%),、貧血(10%;≥3級,2%)和惡心(10%)。參考文獻 [1]96O-Camrelizumab or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-sq): A randomized, double-blind, multicenter, phase III trial.ELCC 2021. [2]97O - First-line pembrolizumab plus chemotherapy for patients with advanced squamous NSCLC: 3-year follow-up from KEYNOTE-407.ELCC 2021. [3]98O-First-line nivolumab + ipilimumab + 2 cycles chemotherapy versus 4 cycles chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: Association of blood and tissue tumor mutational burden with efficacy in CheckMate 9LA.ELCC 2021. [4]99O_PR - KRYSTAL-1: Activity and preliminary pharmacodynamic (PD) analysis of adagrasib (MRTX849) in patients (Pts) with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring KRASG12C mutation.ELCC 2021. [5]48MO-Phase I study of AMG 757,a delta-likeligand 3(DLL3)targeting,half-life extended bispecific T-cell engager immuno-oncology therapy,in small cell lung cancer (SCLC).ELCC 2021. 
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