免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為腫瘤治療的一種新方法,，與化療,、放療等傳統(tǒng)治療方法相比，免疫治療在多種腫瘤中顯示出更好的治療效果,。

雖然在各種惡性腫瘤中觀察到免疫抑制劑的顯著臨床療效,、持久反應(yīng)性和低毒性，但仍有許多腫瘤患者不能從免疫治療中獲益,，單一免疫檢查點(diǎn)抑制劑在實(shí)體惡性腫瘤中的應(yīng)答率只有20%~40%,，甚至部分接受免疫治療的患者會(huì)不可避免地發(fā)生快速進(jìn)展和臨床狀況惡化。

隨著腫瘤患者對(duì)免疫治療的了解增多,，我們清楚地知道PD-1/PD-L1高表達(dá)時(shí),，患者可以從免疫治療得到更好的療效。像帕博利珠單抗的KEYNOTE010研究,，招募的1034例先前接受過(guò)治療且PD-L1表達(dá)≥１％的非小細(xì)胞肺癌患者免疫治療效果明顯優(yōu)于多西他賽化療,，且亞組分析表明PD-L1表達(dá)≥50％的患者獲益更高，OS也明顯延長(zhǎng),。

那么,，除了PD-1/PD-L1，我們還應(yīng)該注意哪些生物標(biāo)志物可以來(lái)指導(dǎo)我們預(yù)測(cè)免疫治療的效果呢,？

腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的定義為基因組中每1Mb蛋白編碼區(qū)的平均突變個(gè)數(shù),。最近研究發(fā)現(xiàn)，高 ＴＭＢTMB可以作為腫瘤患者接受PD-1/PD-L1抑制劑療效的生物標(biāo)志物,。CHECKMATE227研究結(jié)果表明,，TMB較高的非小細(xì)胞肺癌患者一線接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療能顯著獲益，１年P(guān)FS（無(wú)進(jìn)展生存期）率達(dá)到42.6%,，中位PFS達(dá)到7.2個(gè)月,，且獲益不受PD-L1表達(dá)情況的影響。

除了TMB，近期發(fā)表于《Journal of Thoracic Oncology》的一篇名為Diminished Efficacy of Programmed Death-(Ligand)1 Inhibition in STK11- and KEAP1-Mutant Lung Adenocarcinoma Is Affected by KRAS Mutation Status的文章,，還提示我們,，存在KRAS突變的腫瘤患者，STK11丟失（約20%的患者）或KEAP1丟失（約20%的患者）可能會(huì)降低免疫治療的有效性,。

從2013年9月至2020年9月,，研究人員在達(dá)納法伯癌癥研究所/馬薩諸塞州總醫(yī)院隊(duì)列和紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心/MD安德森癌癥中心隊(duì)列的晚期肺腺癌LUAD患者中收集臨床病理和基因組數(shù)據(jù)。在招募的1261名患者中,，中位年齡為 61歲[范圍:22-92歲],，這些患者KRAS/STK11、KRAS/KEAP1,、STK11/KEAP1共突變發(fā)生率分別為10.9%(138/1261),、8.4%(101/1202)和9.4%(113/1202) 。

研究人員首先分析了KRAS,、STK11和KEAP1突變狀態(tài)對(duì)PD-L1表達(dá)和TMB的影響,。當(dāng)專家們將患者按KRAS狀態(tài)分層時(shí)，無(wú)論KRAS突變與否,，STK11突變患者的 PD-L1表達(dá)全部都顯著降低,；而KEAP1突變僅與KRAS突變患者PD-L1表達(dá)降低相關(guān)，對(duì)KRAS野生型無(wú)影響,。（ps：野生型我們可以理解為基因原本的樣子,，也就是沒(méi)有突變的基因。）

PD-L1及TMB結(jié)果

研究同樣還探索了STK11和KEAP1突變狀態(tài)對(duì)KRAS突變和KRAS野生型肺腺癌患者免疫治療臨床結(jié)局的影響,。

研究發(fā)現(xiàn),，STK11和KEAP1突變使KRAS患者的免疫治療結(jié)果變差，當(dāng)患者共同存在KRAS和STK11時(shí),，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，患者的客觀緩解率（ORR）,、中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和中位中生存期（mOS）更差,。

KRAS狀態(tài)不同，STK11/KEAP1突變患者使用免疫治療的客觀緩解率

如果患者是KRAS和KEAP1突變共存,，則需要看患者PD-L1的表達(dá),，當(dāng)患者PD-L1表達(dá)＜1%或1-49%，同樣會(huì)使免疫治療的PFS和OS較差,。

a

b

根據(jù)不同KRAS狀態(tài),，STK11突變患者（圖a）和KEAP1突變患者（圖b）使用免疫治療的PFS、OS

除此之外,，由于STK11和KEAP1突變會(huì)同時(shí)發(fā)生,，所以研究人員還研究了這兩者是否會(huì)獨(dú)立影響免疫治療。在KEAP1野生型患者中，發(fā)現(xiàn)KRAS/STK11突變顯著降低ORR,、mPFS更短,；在STK11野生型患者中，發(fā)現(xiàn)KRAS/KEAP1突變不影響免疫治療的ORR,，但顯著降低mPFS,、mOS。這就表示STK11和KEAP1突變確實(shí)是獨(dú)立的影響免疫治療療的因素,，而且共突變時(shí)療效更差,。

患者存在KRAS突變時(shí)，STK11和KEAP1突變共存時(shí)的ORR,、PFS和OS

其實(shí)除了上面說(shuō)到的這些,，像我們平時(shí)常見的EGFR、ALK等基因突變,，也會(huì)影響患者的免疫治療療效,。為了評(píng)估基因突變陽(yáng)性與陰性患者免疫治療的差異性，一項(xiàng)研究篩選了58例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者,，通過(guò)免疫組織化學(xué)的方法來(lái)評(píng)估PD-L1表達(dá)和CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞,。結(jié)果發(fā)現(xiàn)28例（3.6%）EGFR突變或ALK陽(yáng)性的患者中只有1例達(dá)到客觀緩解，而30例（23.3%）EGFR和ALK野生型的患者中則有7例達(dá)到了客觀緩解,。

由此看來(lái),，攜帶EGFR突變或ALK重排的患者與PD-1/PD-L1抑制劑的療效呈負(fù)相關(guān)，這或許也是存在存在常見驅(qū)動(dòng)基因突變的患者優(yōu)先使用靶向治療而很少使用免疫治療的原因,。

由于持久反應(yīng)性和低毒性的特點(diǎn),，免疫治療為腫瘤患者提供了一種持久獲益和長(zhǎng)期生存的可能性。在考慮是否要選擇免疫治療時(shí),，我們不止要注意PD-1/PD-L1的表達(dá)和TMB負(fù)荷的情況,，負(fù)相關(guān)的標(biāo)志物同樣應(yīng)該是需要注意的問(wèn)題。