▎醫(yī)藥觀瀾/報(bào)道

作為腫瘤免疫的代表性療法,，PD-1已連續(xù)多年在ASCO年會(huì)上驚艷亮相,，今年也不例外。昨日,，重磅免疫療法Keytruda的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)公布了5年數(shù)據(jù)：在這項(xiàng)名為KEYNOTE-001的臨床試驗(yàn)中,，患者的總生存率為18%，其中未接受過(guò)化療的患者生存率更高些,，為23.2%,。要知道，在免疫療法問(wèn)世前,，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的5年平均生存率僅為5.5%,，18%的總生存率是歷史性的突破！

在中國(guó),，國(guó)產(chǎn)PD-1的臨床開(kāi)發(fā)和上市進(jìn)程也緊跟國(guó)際,。去年底，來(lái)自君實(shí)生物與信達(dá)生物的特瑞普利單抗與信迪利單抗率先獲批上市,。近日,，由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的卡瑞利珠單抗也獲得上市批準(zhǔn)，成為第三款國(guó)產(chǎn)PD-1抗體新藥,。此次ASCO上,，這些國(guó)產(chǎn)PD-1也紛紛展示了最新研究成果。

5月31日,，信達(dá)生物在ASCO上公布了信迪利單抗聯(lián)合化療用于一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NCT02937116,，隊(duì)列D和隊(duì)列E）的初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)。其中隊(duì)列D針對(duì)非鱗非小細(xì)胞肺癌,，使用的化療方案為培美曲塞聯(lián)合順鉑,；隊(duì)列E針對(duì)鱗狀非小細(xì)胞肺癌，化療方案為吉西他濱聯(lián)合順鉑,。

數(shù)據(jù)顯示,，截至今年1月15日，隊(duì)列D和隊(duì)列E分別入組21例和20例患者,，其中療效可評(píng)估患者分別為19例和17例,，客觀緩解率分別為68.4%和64.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.4個(gè)月和6.5個(gè)月,。

▲圖片來(lái)源：信達(dá)生物官網(wǎng)

結(jié)果表明,，信迪利單抗聯(lián)合化療用于一線非鱗狀和鱗狀非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合治療方案顯示出可接受的安全性。

今日,，信達(dá)生物宣布由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)赫捷教授牽頭開(kāi)展的信迪利單抗單藥用于可切除非小細(xì)胞肺癌新輔助治療研究（ChiCTR-OIC-17013726）的初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)以海報(bào)的形式在ASCO上對(duì)外公布,。

數(shù)據(jù)顯示，比較新輔助治療前后的PET-CT,，9例患者的腫瘤代謝攝取值（SUV）降低>30%,，其中8例患者同時(shí)也達(dá)到了主要病理緩解。在11例SUV下降未達(dá)到30%或SUV上升的患者中無(wú)MPR,。

術(shù)后病理報(bào)告顯示,，10例患者達(dá)到了主要病理緩解，其中4例患者達(dá)到了完全病理緩解,。MPR和SUV降低存在相關(guān)性,，新輔助治療后PET-CT中SUV的降低可能可以預(yù)測(cè)術(shù)后MPR的情況。

結(jié)果表明,，信迪利單抗在新輔助可切除非小細(xì)胞肺癌治療中表現(xiàn)出良好的安全性,。

此外,，根據(jù)信達(dá)生物公告，信迪利單抗治療復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的研究數(shù)據(jù)（ORIENT-4研究）的詳細(xì)結(jié)果分析,，將于美國(guó)中部時(shí)間每天上午10:57 AM -11:09 AM作為口頭報(bào)告在ASCO上對(duì)外發(fā)布,。

該研究包含了28例平均接受過(guò)3個(gè)常規(guī)治療方案后失敗的復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者。根據(jù)前期預(yù)設(shè)的分析,，研究結(jié)果顯示,，共有19例患者獲得了客觀緩解，ORR為68%,，疾病控制率達(dá)到86%,。

由于常規(guī)治療方案無(wú)效的復(fù)發(fā)或難治患者面臨著無(wú)藥可用的窘境，這一積極結(jié)果提示,，信迪利單抗有望成為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者新的治療選擇,。

6月1日，特瑞普利單抗治療難治性,、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的開(kāi)放2期研究的中期結(jié)果在ASCO上公布,。這是一項(xiàng)由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授牽頭的臨床研究，旨在評(píng)估特瑞普利單抗治療鼻咽癌患者的有效性和安全性,。

數(shù)據(jù)顯示,，截至2019年1月7日，在135例療效可評(píng)估的患者中,，3例獲得完全緩解,，31例獲部分緩解，40例疾病穩(wěn)定,，客觀緩解率為25.2%,，疾病控制率54.8%。從125例患者獲得了PD-L1表達(dá)檢測(cè)結(jié)果,，其中45.6%為PD-L1陽(yáng)性,。相比PD-L1陰性患者，PD-L1陽(yáng)性患者的ORR稍高,。

特瑞普利單抗已在中國(guó)被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑素瘤的二線治療,。目前，君實(shí)生物正與中國(guó)眾多臨床試驗(yàn)中心合作,，針對(duì)特瑞普利單抗進(jìn)行包含惡性黑色素瘤,、尿路上皮癌、胃癌,、食管癌及鼻咽癌等腫瘤適應(yīng)癥的2期和3期臨床試驗(yàn),。

6月3日，特瑞普利單抗針對(duì)尿路上皮癌和胃癌的兩項(xiàng)研究結(jié)果也在ASCO上公布,。

其中一項(xiàng)是特瑞普利單抗治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的開(kāi)放標(biāo)簽2期臨床研究的初步結(jié)果,。數(shù)據(jù)顯示,，截止今年1月20日，在65例可評(píng)估患者中,，2例完全緩解,，18例部分緩解(PR)，13例疾病穩(wěn)定,，客觀緩解率為30.8%，疾病控制率50.8%,。至數(shù)據(jù)截止日,，20例獲得緩解的患者中有14例（70%）仍持續(xù)緩解。

研究者認(rèn)為,，在化療難治性尿路上皮癌患者中,，特瑞普利單抗顯示出令人鼓舞的抗腫瘤作用，且安全性可控,，但還需持續(xù)監(jiān)測(cè)該藥治療的其他安全性事件以及療效指標(biāo),。

另一項(xiàng)研究標(biāo)題為腫瘤突變負(fù)荷（TMB）可預(yù)測(cè)接受特瑞普利單抗治療后具有總體生存優(yōu)勢(shì)的經(jīng)化療難治性胃癌患者。該研究同樣由中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授牽頭,，旨在評(píng)估特瑞普利單抗治療胃癌患者的安全性和有效性,，并評(píng)價(jià)TMB等生物標(biāo)志物對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。

結(jié)果顯示,，在胃癌隊(duì)列中的58例患者在接受特瑞普利單抗治療后,，客觀緩解率為12.1%，疾病控制率39.7%,。同時(shí),，PD-L1陽(yáng)性患者的ORR顯著高于PD-L1陰性患者。TMB≥12個(gè)/Mb的患者的ORR也顯著高于TMB<12的患者,。高TMB亞組患者的OS相比低TMB亞組也明顯延長(zhǎng),，而PD-L1表達(dá)狀態(tài)對(duì)OS無(wú)明顯影響。

研究者認(rèn)為,，相比PD-L1表達(dá)狀態(tài),，TMB可以更好地預(yù)測(cè)接受PD-1免疫療法的化療難治性胃癌患者的總體生存預(yù)后。

特瑞普利單抗是我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物,，獲得國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目支持,。根據(jù)公告，該藥從2016年初開(kāi)始臨床研發(fā),，至今有20多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,，包括在美國(guó)同步開(kāi)展的臨床試驗(yàn)。

今年ASCO年會(huì)上,，卡瑞利珠單抗的10項(xiàng)臨床研究結(jié)果將先后亮相,，包括多項(xiàng)與阿帕替尼聯(lián)合療法的探索,。

▲卡瑞利珠單抗亮相ASCO的10項(xiàng)研究（數(shù)據(jù)來(lái)源：ASCO官網(wǎng)）

根據(jù)公開(kāi)信息，研究1是一項(xiàng)觀察和評(píng)價(jià)卡瑞利珠單抗聯(lián)合尼妥珠單抗作為晚期食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者二線治療的療效和安全性,。主要終點(diǎn)是客觀緩解率,，次要終點(diǎn)包括疾病控制率、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間,、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期,。

研究2是一項(xiàng)包含43例受試者的1期試驗(yàn)的回顧性分析。數(shù)據(jù)顯示,，在療效可觀察的受試者中總有效率達(dá)到25.6％,，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為2.0個(gè)月和8.0個(gè)月。值得注意的是,，4名患者的PFS超過(guò)12個(gè)月,，其中3名患者的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年。此外,，基線乳酸脫氫酶升高的患者腫瘤緩解率較低,，PFS較短。

在研究3中,，入組了未接受過(guò)系統(tǒng)治療的34例晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者和47例膽管癌（BTC）患者,。其中，HCC組的ORR達(dá)到26.5%,，DCR為79.4%,；BTC組的ORR 為7%，DCR為67.4%,。兩組均未達(dá)到mOS,。

研究4入組了32名符合條件的患者。在26例療效可評(píng)估的患者中,，部分緩解達(dá)到46.15％,，12例受試者病情穩(wěn)定，同時(shí),，膽囊癌患者比膽管癌患者有更高的ORR,。

研究5主要入組局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性晚期食管鱗癌（ESCC）患者，并接受6-9個(gè)周期卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療治療,，隨后接受卡瑞利珠單抗與阿帕替尼進(jìn)行維持治療,。數(shù)據(jù)顯示，受試者ORR達(dá)到73.1%,，DCR為96.2%,。

研究6中一共入組了34例接受過(guò)三線以內(nèi)系統(tǒng)治療的晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1隨機(jī)接受阿帕替尼持續(xù)/間斷給藥聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。在28例療效可評(píng)估患者中,，持續(xù)給藥組的ORR為47.4%,，DCR為68.4%，未達(dá)到PFS,；間斷給藥組則沒(méi)有確認(rèn)的ORR,，DCR為44.4%，PFS為2個(gè)月,。

研究7入組了41例化療后晚期骨肉瘤的患者,，均接受阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。數(shù)據(jù)顯示,，受試者ORR為21.95％,，6個(gè)月PFS率和4個(gè)月PFS率分別為54.32％ 和70.00％。mPFS為6.5個(gè)月,，mOS尚未達(dá)到。

研究8入組了共計(jì)100例EGFR和ALK野生型NSCLC患者,，均接受阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療,，并同時(shí)檢測(cè)PD-L1和TMB。數(shù)據(jù)顯示,，受試者ORR為29.7%,，DCR為 81.3%。數(shù)據(jù)還顯示,，當(dāng)患者血液TMB高于1.54muts/Mb時(shí),，受試者ORR為 50%。

在研究9中,，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼組的客觀緩解率有所提高,，PFS也較長(zhǎng)，但OS未得到改善,。其中卡瑞利珠單抗單藥治療組入組了32例受試者,，客觀緩解率為18.8％，PFS為4.5個(gè)月,；聯(lián)合治療組入組了38例受試者,，客觀緩解率為34.2％，PFS為6.0個(gè)月,。

在研究10中,，截止今年1月20日，48名入組的受試者中有43名是療效可評(píng)估的,。其中28例達(dá)到部分緩解,，19例為確認(rèn)的部分緩解，14例達(dá)到疾病穩(wěn)定，10例發(fā)生疾病進(jìn)展,。這一結(jié)果也提示,，卡瑞利珠單抗與化療、阿帕替尼聯(lián)合用于胃癌或胃食管交界癌患者的治療具有一定臨床效果,。

近日,，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗在中國(guó)獲批上市，用于復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的治療,。根據(jù)恒瑞醫(yī)藥公告,，卡瑞利珠單抗目前正在開(kāi)展29項(xiàng)臨床研究，涉及適應(yīng)癥有肝癌,、晚期非小細(xì)胞肺癌,、縱膈原發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、胃食管癌,，探索的治療方案包括了單藥治療和卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼,、卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療、地西他濱等聯(lián)合用藥方案,。

6月1日,，百濟(jì)神州在ASCO上以海報(bào)的形式公布了其在研抗PD-1抗體替雷利珠單抗用于治療中國(guó)鼻咽癌（NPC）患者的初步結(jié)果。這項(xiàng)多中心,、開(kāi)放性的1/2期臨床研究包含了劑量驗(yàn)證和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的1期組成部分,，以及在特定疾病分組中（包括 NPC實(shí)體瘤）適應(yīng)癥拓展的2期組成部分。

公布的數(shù)據(jù)來(lái)自21位NPC患者,，替雷利珠單抗在這些患者中總體耐受,。研究顯示，截至2018年12月1日,，所有患者均符合療效評(píng)估,。其中，共有9位患者達(dá)到了確認(rèn)的部分緩解,；9位患者達(dá)到了疾病穩(wěn)定,；無(wú)論患者的PD-L1表達(dá)水平，均觀察到臨床效益,；確認(rèn)的客觀緩解率為43%,，中位緩解持續(xù)時(shí)間估計(jì)值為8.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.4個(gè)月,；總生存尚未成熟,。

根據(jù)公告，鼻咽癌是一種發(fā)生于鼻咽腔頂部的頭頸部癌,，患者的五年存活率估計(jì)值為60%,。替雷利珠單抗能夠在局部晚期或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中達(dá)到的43%的客觀緩解率是不錯(cuò)的結(jié)果,，結(jié)果支持進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，并有望為鼻咽癌患者群體帶來(lái)新的治療方案,。

6月2日,，一項(xiàng)評(píng)估替雷利珠單抗+cCRT用于新診斷的局部晚期不可切除的非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)雙盲的3期試驗(yàn)也在ASCO上公布。研究顯示,，BGB-A317展示出了對(duì)PD-1的高親和性和特異性,，通過(guò)Fc段改造而與目前已獲批的PD-1抗體存在潛在的區(qū)別。

2018年8月,，替雷利珠單抗作為治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者的新藥上市申請(qǐng)被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理,。同年11月，該新藥的上市申請(qǐng)被納入優(yōu)先審評(píng),。近日,，百濟(jì)神州還宣布國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理替雷利珠單抗用于治療尿路上皮癌患者的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。預(yù)計(jì)這款PD-1有望在不久后獲批,。