隨著肝癌治療的不斷發(fā)展,，越來(lái)越多的治療藥物/方案已獲批。近幾年,，免疫治療的進(jìn)展可謂是如破竹之勢(shì),，越來(lái)越多的適應(yīng)癥逐漸被獲批，尤其是阿替利珠單抗+貝伐珠單抗已成肝癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案,。雖然收效者眾多,，但并不是所有腫瘤患者都可以從中獲益。因此,，如何能預(yù)測(cè)免疫療效不僅是患者的迫切需求,，也成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。那么肝癌領(lǐng)域現(xiàn)在比較熱門的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)都有哪些呢,？

AFP是肝細(xì)胞癌治療中廣泛使用的血清生物標(biāo)志物。2019年5月10日,，肝癌晚期靶向藥雷莫西尤單抗獲批用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受過(guò)索拉非尼(多吉美)治療的肝細(xì)胞癌患者,。這也使得AFP成為指導(dǎo)肝細(xì)胞癌治療決策的首個(gè)生物標(biāo)志物。

在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在治療開始的前4周內(nèi)血清甲胎蛋白水平的下降與免疫治療的更高療效相關(guān),。早期AFP應(yīng)答者與無(wú)應(yīng)答者相比,，顯示出明顯更高的ORR (73% vs 14%, p <0.001)和DCR (80% vs 46%, p = 0.033)；與早期AFP無(wú)反應(yīng)者相比,，早期AFP反應(yīng)者也顯示出顯著更長(zhǎng)的OS(28.0 vs 11.2個(gè)月,p=0.048)和PFS (15.2 vs 2.7個(gè)月,p=0.002),。

PD-L1在腫瘤細(xì)胞,、抗原提呈細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞表面廣泛表達(dá),。據(jù)報(bào)道，PD-L1在HCC中的表達(dá)普遍較低（約占腫瘤細(xì)胞的10%）,，并且與復(fù)發(fā)和更短的OS相關(guān),。

在CheckMate 459 III期臨床試驗(yàn)中，盡管納武利尤單抗并未引起OS的顯著改善,，但PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者對(duì)納武利尤單抗的反應(yīng)優(yōu)于索拉非尼：納武利尤單抗組中,，PD-L1≥1%者的ORR為28%，PD-L1＜1%者為12%,；索拉非尼組的ORR分別為9%和7%,。但是，并沒有在更多的研究中發(fā)現(xiàn)這一規(guī)律,，這意味著PD-L1在區(qū)分潛在有效和無(wú)效患者時(shí)缺乏準(zhǔn)確性,，不足以作為一個(gè)獨(dú)立的生物標(biāo)志物。但在使用抗PD-1/PD-L1治療時(shí),，其在患者識(shí)別與篩選中的作用不容忽視,。因此，需要進(jìn)一步探索PD-L1的在消化系統(tǒng)腫瘤中標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性的預(yù)測(cè)價(jià)值,。

腫瘤突變負(fù)荷（Tumor mutation burden,TMB）是腫瘤組織每兆堿基中突變的數(shù)目。從機(jī)理上來(lái)說(shuō),，患者TMB突變總負(fù)荷大,，產(chǎn)生的新抗原多，腫瘤會(huì)被大量腫瘤特異性T細(xì)胞攻擊,，抗PD-1治療可以使腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)得以更充分的發(fā)揮,，因此更高突變負(fù)荷腫瘤對(duì)抗PD-1更敏感。

在多項(xiàng)研究中也發(fā)現(xiàn),，針對(duì)泌尿系統(tǒng)腫瘤,，肺癌，乳腺癌,，頭頸部腫瘤等多個(gè)瘤種的預(yù)測(cè)中,，位于前10%腫瘤突變負(fù)荷的患者療效最佳,。以非小細(xì)胞肺癌為例，TMB就因?yàn)楸徽J(rèn)可用來(lái)預(yù)測(cè)O藥的療效而寫進(jìn)的多個(gè)治療指南,。

II期KEYNOTE-158研究前瞻性地探討了高組織TMB（tTMB-high）與10個(gè)腫瘤類型特異性隊(duì)列的結(jié)果的關(guān)聯(lián),，研究評(píng)估了抗PD-1單克隆抗體帕博利珠單抗在特定的既往治療的晚期實(shí)體瘤患者中的作用。

結(jié)果表明,，高組織腫瘤突變負(fù)荷（tTMB）狀態(tài)的患者可能對(duì)帕博利珠單抗免疫治療有更好的治療反應(yīng),。tTMB可以作為派姆單抗治療的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。2020年6月16日,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥治療 tTMB-H（組織TMB≥10個(gè)突變/Mb）,，既往治療后疾病進(jìn)展且沒有令人滿意替代治療方案的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的成人和兒童實(shí)體瘤患者。

然而,，TMB的檢測(cè)非常復(fù)雜,，包含多種檢測(cè)模型。對(duì)TMB主要是全外顯子測(cè)序（WES）和全面基因組測(cè)序分析（CGP）這兩種檢測(cè)方法。目前,，國(guó)內(nèi)外唯一獲批的對(duì)TMB進(jìn)行檢測(cè)的平臺(tái)是FoundationOne? CDx,，該檢測(cè)平臺(tái)的結(jié)果呈現(xiàn)出與WES的高度一致性,，并得到了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（Microsatellite instability,MSI）也是明星biomarker之一，微衛(wèi)星序列（Microsatellite,MS）在真核生物基因組中約占5%，是基因重組和變異的來(lái)源,。MSI-H是結(jié)腸癌為主的實(shí)體瘤中特異的一類基因不穩(wěn)定現(xiàn)象，患者表現(xiàn)出基因的錯(cuò)誤增多,，突變負(fù)荷也就增大，繼而產(chǎn)生的巨大新發(fā)異型抗原就會(huì)引起免疫系統(tǒng)的過(guò)分關(guān)注而提升免疫療效,。具有此類基因突變的患者很適合使用免疫治療。且此適應(yīng)癥已獲得FDA批準(zhǔn)。

DNA錯(cuò)配修復(fù)（Mismatch Repair,，MMR）系統(tǒng)主要功能是在細(xì)胞DNA損傷修復(fù)時(shí),，對(duì)DNA復(fù)制過(guò)程中容易發(fā)生的堿基錯(cuò)配,、插入或缺失進(jìn)行糾正,，從而保證基因組穩(wěn)定性。當(dāng)發(fā)生MMR缺陷（dMMR）時(shí)，DNA復(fù)制糾錯(cuò)能力降低,，引起基因組不穩(wěn)定性,，原癌基因和抑癌基因易發(fā)突變，癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。dMMR在大腸癌,、胃癌以及消化系統(tǒng)腫瘤中顯示出上佳的預(yù)測(cè)作用,，特別是在腸癌中,，目前dMMR患者接受免疫治療的療效已獲得了明確的結(jié)論,。

腫瘤發(fā)生機(jī)制因患者病毒感染情況不同而不同，可能導(dǎo)致不同的免疫反應(yīng)和不同的治療效果,。在一項(xiàng)薈萃分析中,，對(duì)所有意向治療人群的研究結(jié)果顯示，對(duì)于病毒感染的患者,，與其他治療(包括靶向治療,、安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理)相比,，ICI治療后的OS明顯延長(zhǎng) (HR 0.69, 95% CI 0.60–0.79),。對(duì)于無(wú)病毒感染的患者,，ICI治療仍能改善生存,，但改善程度較小(HR 0.84, 95% CI 0.77-0.91),。

在Keynote-240研究中,，HCC患者接受帕博利珠單抗或安慰劑治療,。亞組分析顯示,，免疫治療僅對(duì)HBV感染患者療效優(yōu)于安慰劑，而對(duì)HCV感染或未感染人群均無(wú)顯著影響,。IMBrave-150試驗(yàn)獲得了一致的結(jié)果,，在HCC患者中,，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗比索拉非尼更有效,。雖然HBV和HCV感染組患者可從治療中受益，但未感染組沒有受益,。

POLE為DNA聚合酶ε的催化亞基，對(duì)DNA復(fù)制和校正具有重要作用,。POLE突變將引起校正功能缺失,，細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤突變大量累積，可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,。實(shí)體瘤中（腸癌,、子宮內(nèi)膜癌、肺癌等）存在pole基因突變的患者非常適合免疫治療,。且該基因與MSI-H獨(dú)立,。

PRKDC是基因損傷修復(fù)系統(tǒng)中的成員，屬于DNA雙鏈修復(fù)（DSB）中的非同源末端連接通路（NHEJ）,，編碼DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）中的催化亞基（DNA-PKcs）,。可以說(shuō)PRKDC編碼的DNA-PKcs蛋白是NHEJ通路中的關(guān)鍵成員,。

科學(xué)家對(duì)PRKDC突變與TMB和MSI,、CTL、NK細(xì)胞和炎癥特征基因以及ICI治療響應(yīng)間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了研究,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，PRKDC突變與兩個(gè)大型獨(dú)立隊(duì)列中的TMB-H顯著相關(guān)，類似于POLE / POLD1，MMR基因和BRCA1 / BRCA2突變患者,。該發(fā)現(xiàn)暗示PRKDC突變是臨床實(shí)踐中有價(jià)值的生物標(biāo)記,。同時(shí)，在兩個(gè)接受免疫治療的隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)PRKDC突變的患者更有可能受益于ICI,。

介紹了這么多,，患者朋友可能要問(wèn)了，哪個(gè)指標(biāo)更準(zhǔn)確,、更具指導(dǎo)意義呢,？答案是，僅靠單一的某項(xiàng)指標(biāo)都不足以預(yù)測(cè)免疫療法的療效,。評(píng)價(jià)一個(gè)標(biāo)志物預(yù)測(cè)效能的不僅僅是臨床客觀反應(yīng)率,，還必須有敏感性、特異性,、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值,、陰性預(yù)測(cè)值等多重指標(biāo)的考驗(yàn)。未來(lái)的免疫治療預(yù)測(cè)指標(biāo)絕不是一個(gè)標(biāo)志物單打獨(dú)斗,，因?yàn)槊糠N標(biāo)志物各有優(yōu)勢(shì)和短板,，多重標(biāo)志物的聯(lián)合評(píng)估或許是未來(lái)研究的趨勢(shì)和方向。