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干貨 | 日本注射劑滅菌工藝選擇思路簡介

 令狐夜奔 2020-12-05

引言:我們在進(jìn)行注射劑一致性評價研究中,,往往會發(fā)現(xiàn)參比制劑采用了濕熱滅菌工藝,,但該濕熱工藝條件有顯然又達(dá)不到F0>8。特別是一些來源于日本的注射劑,,甚至于大輸液的產(chǎn)品,都采用的是F0<8的滅菌工藝,,這是怎么回事呢,?查閱日本厚生省發(fā)布的《通過最終滅菌方法生產(chǎn)無菌藥物的準(zhǔn)則》(下文簡稱日本的無菌指南),,探究一下日本對于滅菌工藝選擇的要求。

雖然沒有像歐盟一樣畫出滅菌選擇決策樹,,但是日本在對滅菌工藝選擇上的邏輯仍是基本一致的。那就是首選121℃,,15min的濕熱滅菌條件,次選F0>8的滅菌條件,,如果產(chǎn)品不能耐熱,,再選擇其他F0<8的其他熱處理工藝,。與歐盟無菌指南不同的是,日本對于F0<8的濕熱工序選擇有更加詳盡的描述,。

在日本無菌指南的附錄——滅菌條件設(shè)計法中,,提出可以選擇A/B/C/D四種方法中的任何一種,保證產(chǎn)品的無菌,。

A,、半周期法;B,、過度殺滅法,;C、生物指示劑和微生物負(fù)載結(jié)合法,;D,、絕對微生物負(fù)載法。

A:半周期法

不知道為什么叫這個名字,,從做法來看似乎應(yīng)該叫雙周期法更合適,。這種方法是在滅菌柜冷點的位置放置了初始細(xì)菌計數(shù)為106 CFU的生物指示劑,,其滅菌時間是所有生物指示劑死亡時間的兩倍,。在過度殺滅法中,,滅菌時間為12min,而在半周期法中,,滅菌時間為14min至16min,。初始細(xì)菌計數(shù)為106 CFU的生物指示劑的存活概率在7 min時為10%,在8 min時為1%,,因此(7 min至8min)× 2=14min至16min,。與過度殺滅法相比,半周期法的時間會更長,。歐盟藥典推薦的滅菌條件為121℃,,15min,,其實按日本的話說就是半周期法。歐盟無菌指南提到采用121℃,,15min的滅菌條件的產(chǎn)品申報時可以不提交滅菌驗證資料,,理由應(yīng)該就是半周期法對無菌保證有著極高的保險系數(shù)。

B:過度殺滅法

就是大家耳熟能詳?shù)腇0>12的滅菌條件,,不再贅述,。

C:生物指示劑和微生物負(fù)載結(jié)合法

簡而言之,這種方法適合于不能終端滅菌,,但還是能夠耐受相對較高的F0值的產(chǎn)品,。每批產(chǎn)品生產(chǎn)時,對滅菌前產(chǎn)品的耐熱菌種進(jìn)行鑒定,,并在滅菌操作時加入預(yù)設(shè)的生物指示劑,。生物指示劑的D值應(yīng)高于每批產(chǎn)品經(jīng)鑒定的耐熱菌的D值。

這種方法基于生物指示劑的D值高于從菌種鑒定試驗中獲得的耐熱細(xì)菌的D值的前提,,并且滅菌時間通常根據(jù)以下公式設(shè)置:

滅菌時間 = D × log No / N

   D:生物指示劑的D121

   No:微生物允許殘存的概率(10-6

   N:細(xì)菌初始數(shù)量

這里的細(xì)菌初始數(shù)量是最大微生物負(fù)載加上標(biāo)準(zhǔn)偏差的3倍,,即打出1 或2 個lg值的富余量。過度殺滅法的F0值能達(dá)到12以上,,而生物指示劑和微生物負(fù)載結(jié)合法通常具有F0值在6至7,。

例如,,假設(shè)對某產(chǎn)品污染菌的情況進(jìn)行了調(diào)查,細(xì)菌的初始數(shù)量(估計值)為102cfu,,通過篩選獲得的最強(qiáng)耐熱菌的D值為0.2分鐘。那么,,可以在實際滅菌工作中選擇更高D值的生物指示劑(D121=0.5),,要達(dá)到10-6的殺滅目標(biāo)則需要減少4 個lg值,則微生物F0值為F0 BIO = 4×D121 = 4×0.5 = 2.0,。即該產(chǎn)品采用F0值=2的滅菌工藝即可達(dá)到實際微生物殘存概率法<10-6的效果。

此外,,生物指示劑和微生物負(fù)載結(jié)合法,有必要進(jìn)行每日微生物監(jiān)控,,并不斷確認(rèn)微生物負(fù)載的量和耐熱菌的耐熱性。

D:絕對微生物負(fù)載法

比起上述生物指示劑和微生物負(fù)載結(jié)合法,,絕對微生物負(fù)載法適合于對熱更加不穩(wěn)定的品種,。思路與前者類似,但不再使用D值更高的生物指示劑,,而是直接使用產(chǎn)品中的最強(qiáng)耐熱菌的D值來確定滅菌工藝的目標(biāo)F0值

假設(shè)下圖是某產(chǎn)品D值與溫度之間的關(guān)系。

圖 某產(chǎn)品D值與溫度之間的關(guān)系圖

從上圖可以看出,,耐熱細(xì)菌的D121值為D121 = 10-0.1×121+11.5= 0.25(分鐘),,耐熱細(xì)菌為從106減小到10-6所需的F0值可以通過以下公式計算:

F0 = D121 ×(lgA-lgB)

將A =106,,B =10-6,,D121 = 0.25代入該式,,得出F0 = 0.25×(6 + 6)= 3.0,。

此處獲得的F0 =3.0是設(shè)定滅菌條件的目標(biāo)值,,可依此選擇滅菌條件并進(jìn)行相應(yīng)滅菌驗證。實際上,,在受控的生產(chǎn)設(shè)施中觀察到的微生物負(fù)載實際上遠(yuǎn)少于106cfu,例如,,如果最大微生物負(fù)載被證明為102cfu,則微生物殺滅數(shù)從102減少到10-6個,。要求的最小F0值為0.25×(2 + 6)= 2.0,要求F0≥2.0即可確保無菌,。

當(dāng)然,,在實際操作中,尚需考慮增加設(shè)定檢測回收率等的安全系數(shù),,目標(biāo)F0值不宜太低,。

絕對微生物負(fù)載法,,更加有必要進(jìn)行連續(xù)并且頻繁的微生物調(diào)查,,如發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了更強(qiáng)的耐熱菌,則需要評估對產(chǎn)品的影響,。 

總結(jié):

綜上,日本無菌指南最大的特點是對F0值<8的熱處理工藝的選擇進(jìn)行了詳細(xì)的講解,。這可能是日本的注射劑產(chǎn)品很多都采用這種終端熱處理的原因所在。其實歐盟2019版的無菌指南對熱處理的很多要求和日本是一致的,。如其指出:“在滅菌工藝驗證中的 SAL取決于用于工藝驗證的生物指示劑的耐熱性。當(dāng)在滅菌工藝的驗證中使用低D值的生物指示劑時,,SAL在數(shù)值上更高,但是不提供與使用更耐熱的生物指示劑一樣高的安全閾值,。SAL 應(yīng)該始終與 D 值相關(guān),D 值高于常規(guī)生產(chǎn)中的正常生物負(fù)載,。”這里闡述的理念正如日本的生物指示劑和微生物負(fù)載結(jié)合法所表達(dá)的一樣,。滅菌條件可以降低,,但必須基于科學(xué)的態(tài)度選擇無菌保證水平最高的方式,,并進(jìn)行嚴(yán)格的驗證和生產(chǎn)監(jiān)控。 

令人遺憾的是,,我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對滅菌工藝選擇上有開倒車的趨勢?!稖缇?無菌工藝驗證指導(dǎo)原則》在2013年和2020年發(fā)布了兩版征求意見稿,在2013年版是這樣描述的:“目前濕熱滅菌方法主要有兩種:過度殺滅法(F0≥12)和殘存概率法(8≤F0<12),。用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝,則應(yīng)該按照無菌生產(chǎn)工藝要求,。而在2020版,是這樣描述的:“注射劑的濕熱滅菌工藝應(yīng)首選過度殺滅法,即F0(標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間)值大于12的滅菌工藝,;對熱不穩(wěn)定的藥物,可以選擇殘存概率法,,即F0值大于8的滅菌工藝。如果F0值不能達(dá)到8,,提示選擇濕熱滅菌工藝不合適,需要考慮無菌生產(chǎn)工藝,。原先的版本,雖然不向日本和歐盟一樣對于F0值<8的熱處理選擇給出詳細(xì)的指導(dǎo),,但也并沒有禁止;新的版本則直接選擇了一刀切,。這樣的做法,必然導(dǎo)致一部分注射劑的一致性評價做不下去(如輸液產(chǎn)品原研F0值<8,,而國內(nèi)輸液F0值>8是審評的紅線),,更可怕的是引導(dǎo)企業(yè)在一致性評價過程中逐漸降低注射劑的無菌保證水平(本可能采用的終端熱處理都成了無菌灌裝),,長此以往臨床應(yīng)用的安全性問題將會逐漸顯現(xiàn),。

希望我國的無菌指南在正式稿頒布時,能夠?qū)W習(xí)發(fā)達(dá)國家的做法,,更加科學(xué),全面地指導(dǎo)企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn),。

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