HELLP綜合征和少見(jiàn)的妊娠期急性脂肪肝（AFLP）是不可預(yù)測(cè)的、危及生命的妊娠并發(fā)癥,。兩者在臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查存在一些相似性,，在鑒別診斷時(shí)往往面臨著一些挑戰(zhàn)。兩種疾病的特征都表現(xiàn)為程度不同的微泡脂肪變性,。且都不存在明確的風(fēng)險(xiǎn)因素,。線粒體脂肪酸氧化遺傳缺陷和多胎妊娠被認(rèn)為是常見(jiàn)的易感因素。AFLP的診斷是基于臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查二者的結(jié)合,。Swansea標(biāo)準(zhǔn)被推薦作為一種診斷工具,。HELLP綜合征是一種基于溶血、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板計(jì)數(shù)<100í10⁹/L的三聯(lián)實(shí)驗(yàn)室診斷,。全身不適,、惡心、嘔吐和腹痛是這兩種疾病的常見(jiàn)癥狀,，使得早期診斷困難,。臨床差異包括HELLP綜合征缺乏多飲/多尿，而AFLP黃疸表現(xiàn)更常見(jiàn)更明顯,，但高血壓和蛋白尿的發(fā)生率較低,，AFLP可能會(huì)迅速發(fā)展為急性肝衰竭及腦病。相比之下,，HELLP綜合征患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如嚴(yán)重頭痛和視覺(jué)障礙更為明顯,。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，AFLP可與HELLP綜合征相鑒別,，表現(xiàn)為白細(xì)胞增多,、低血糖、明顯高膽紅素血癥,、缺少溶血和血小板減少（<100í10⁹/L）,、抗凝血酶水平較低<65%和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),。HELLP綜合征的臨床過(guò)程可出現(xiàn)波動(dòng)，既可數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速惡化也可以表現(xiàn)為短暫緩解,。而AFLP如果不終止妊娠,，會(huì)迅速發(fā)展為急性肝衰竭。這兩種疾病的唯一病因治療是立即分娩,。對(duì)于24⁺⁰周至33⁺⁶周之間的HELLP綜合征建議期待治療,，但僅限母胎情況穩(wěn)定的情況下進(jìn)行。發(fā)達(dá)國(guó)家HELLP綜合征的母體死亡率約為1%,，而AFLP的死亡率為1.8-18%,。圍產(chǎn)兒死亡率分別為7-20%和15-20%。目前缺乏關(guān)于AFLP對(duì)母子健康的長(zhǎng)期影響證據(jù),，但HELLP綜合征會(huì)增加遠(yuǎn)期心血管,、代謝和神經(jīng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

背景

妊娠特異性肝病包括妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）,、HELLP綜合征和AFLP,。ICP是最常見(jiàn)的，具有區(qū)域發(fā)病特點(diǎn),，發(fā)病率約為0.3-5.6%，其次是HELLP綜合征,，發(fā)病率為0.5-0.9%,，AFLP發(fā)病率為0.005-0.01%。ICP定義為伴有膽汁淤積的膽汁分泌減少的可逆過(guò)程,。HELLP綜合征被認(rèn)為是子癇前期的一種嚴(yán)重表現(xiàn)（本身不是一種疾?。鋵?shí)驗(yàn)室表現(xiàn)為典型的三聯(lián)征,，包括溶血,、病理性轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板計(jì)數(shù)<100í10⁹/L。由于高達(dá)15%的HELLP綜合征并不合并高血壓和蛋白尿,，2019年發(fā)布的AWMF指南015/018將HELLP綜合征定義為發(fā)生在妊娠期的實(shí)驗(yàn)室異常,，通常與子癇前期有關(guān)。AFLP以急性肝功能不全為特征,，由明顯中央小葉微泡脂肪變性引發(fā)暴發(fā)性肝衰竭,。

ICP主要表現(xiàn)為中晚孕期劇烈瘙癢（通常是手掌和腳底），膽汁酸水平升高（≥11μmol/l）,，因此易于與HELLP綜合征和AFLP相鑒別,。然而，HELLP綜合征和AFLP在臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查具有一定相似性,，在進(jìn)行鑒別診斷時(shí)可能帶來(lái)挑戰(zhàn),，并可能導(dǎo)致延誤診斷。由于這兩種疾病都是急性危及生命的妊娠并發(fā)癥，快速診斷并及時(shí)治療對(duì)預(yù)后具有決定性意義,。

誘發(fā)因素

這兩種疾病都沒(méi)有特定的危險(xiǎn)因素,。目前尚不清楚先前存在的肝臟疾病是否會(huì)增加二者的患病風(fēng)險(xiǎn)。

前次妊娠HELLP綜合征被認(rèn)為是下次妊娠再發(fā)誘因,，但AFLP并不存在此類情況,。

根據(jù)流行病學(xué)研究，初產(chǎn)是AFLP的易感因素,；在妊娠高血壓疾病中,，初產(chǎn)是子癇前期的易感因素，但對(duì)HELLP綜合征沒(méi)有影響,。

與無(wú)合并癥單胎妊娠相比,，多胎妊娠在兩種疾病中更為常見(jiàn)：HELLP綜合征的患病率：?jiǎn)翁ト焉餅?.2%，雙胎妊娠為0.9-1.4%,，三胎妊娠為2.1-10.5%,。AFLP在雙胎妊娠的發(fā)生率也顯著高于單胎妊娠。

男性胎兒也是AFLP的一個(gè)易感因素,。

低體重（BMI<20）被認(rèn)為是AFLP的一個(gè)易感因素（風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍）,，而肥胖（BMI≥30）往往是子癇前期/HELLP綜合征的易感因素。20–40%的AFLP伴有子癇前期,，高達(dá)20%的患者伴有HELLP綜合征,。

影響母親和孩子的線粒體脂肪酸β氧化的常染色體隱性遺傳疾病可能起著重要作用，尤其是線粒體三功能蛋白（MTP）及其α亞單位長(zhǎng)鏈3-羥基?；鵆oA脫氫酶（LCHAD）,。約20%的AFLP證實(shí)胎兒存在LCHAD缺陷，最常見(jiàn)的是外顯子15 1528G→C突變,。LCHAD催化長(zhǎng)鏈脂肪酸線粒體β氧化的倒數(shù)第二步,。母體和胎盤脂肪酸分解代謝減少導(dǎo)致3-羥基脂肪酸中間產(chǎn)物在母體循環(huán)中積聚，導(dǎo)致肝臟毒性,；50-70%的LCHAD純合缺陷胎兒母親會(huì)出現(xiàn)肝臟疾病,，包括AFLP。純合子LCHAD缺陷嬰兒在確診后3個(gè)月內(nèi),，由于嚴(yán)重低血糖和肝衰竭,，死亡率為38%。在一些國(guó)家檢測(cè)LCHAD缺陷是新生兒篩查的組成部分,。

但是LCHAD缺陷也與子癇前期和HELLP綜合征相關(guān),。LCHAD缺陷嬰兒如母親為雜合，則母體患AFLP或HELLP綜合征的風(fēng)險(xiǎn)為77%,。

臨床癥狀,、并發(fā)癥與病程

這兩種疾病主要出現(xiàn)在妊娠第28-36周（HELLP綜合征的中位時(shí)間為妊娠34周,；AFLP出現(xiàn)的中位時(shí)間為妊娠36周，很少在22周之前發(fā)病,。在7-30%的病例中,，HELLP綜合征也可發(fā)生在產(chǎn)后48-72小時(shí)。在迄今為止最大的一項(xiàng)前瞻性研究中,，57例AFLP有15例在出生后得以診斷,。

HELLP綜合征的特征是典型的三聯(lián)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常，包括溶血,、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板減少<100í10⁹/L,；這被認(rèn)為是疾病的診斷證據(jù)。目前,，AFLP的診斷基于臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（以前肝活檢）,。Swansea標(biāo)準(zhǔn)提供了診斷依據(jù)見(jiàn)表1。排除其他肝功能疾?。ㄌ貏e是HELLP綜合征）后,，至少有6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)必須滿足。在一項(xiàng)24例患者的研究中,，該方法的敏感度為100%,，特異度為57%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為85%,，陰性預(yù)測(cè)值為100%,。然而，Swansea標(biāo)準(zhǔn)仍然存有爭(zhēng)議,。目前缺少確鑿證據(jù)支持采用這一標(biāo)準(zhǔn)能診斷出更早的AFLP；根據(jù)Swansea標(biāo)準(zhǔn),，約40%的AFLP（后經(jīng)肝活檢證實(shí)）也符合HELLP綜合征的標(biāo)準(zhǔn),。

這兩種疾病常見(jiàn)的起始癥狀如全身不適、惡心,、嘔吐和腹痛,，但這些癥狀均為非特異表現(xiàn)。在HELLP綜合征中,，上腹部疼痛/心口痛被認(rèn)為是臨床上的提示性癥狀,，而AFLP腹痛并不表現(xiàn)為明確的局部疼痛。HELLP綜合征不出現(xiàn)多飲多尿,；根據(jù)HELLP綜合征的嚴(yán)重程度,，少尿更可能為腎功能不全的一種表現(xiàn)。高血壓和蛋白尿在AFLP較少出現(xiàn),，約20-40%出現(xiàn)高血壓和蛋白尿,，而HELLP綜合征約85%,。12-18%的HELLP綜合征沒(méi)有高血壓，14%沒(méi)有蛋白尿,，高達(dá)15%既無(wú)高血壓也無(wú)蛋白尿,。

血氨升高導(dǎo)致的腦病表現(xiàn)從最初的睡眠障礙/輕微意識(shí)模糊到強(qiáng)烈的定向障礙、撲翼樣震顫和昏迷,。HELLP綜合征表現(xiàn)出的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要為劇烈頭痛（33-66%）和視物模糊（10-20%）,。

AFLP較HELLP綜合征更易出現(xiàn)腹水（4-11%）；肝包膜下血腫在HELLP綜合征（0.9-1.6%）比AFLP更常見(jiàn),。約1%的HELLP綜合征發(fā)生肝破裂,，而AFLP僅有個(gè)案報(bào)道。

Chen等報(bào)道AFLP合并急性胰腺炎的發(fā)病率為13.6%,，而在Sang等人的觀察性研究中,，重度子癇前期/HELLP綜合征的急性胰腺炎發(fā)生率為1.2%。

胃腸道出血多在AFLP較為常見(jiàn),；而HELLP綜合征僅有個(gè)案報(bào)道,，HELLP綜合征合并胃腸道出血一般提示嚴(yán)重凝血障礙。

肺水腫的發(fā)生因人而異,。

高達(dá)87%的AFLP可出現(xiàn)凝血障礙（凝血酶原時(shí)間和aPTT延長(zhǎng)）,。隨著肝功能受損加重，凝血因子產(chǎn)生障礙進(jìn)而AFLP出現(xiàn)凝血異常,。HELLP綜合征很少出現(xiàn)凝血障礙,，即使出現(xiàn)也是因?yàn)榧膊∵M(jìn)展到嚴(yán)重程度導(dǎo)致的DIC。血小板減少是由于HELLP綜合征微血管病外周循環(huán)血小板消耗導(dǎo)致,。

實(shí)驗(yàn)室檢查與診斷

HELLP綜合征是一種微血管病性溶血性貧血,。95-97%的病例伴有結(jié)合珠蛋白水平下降的溶血，47-62%的患者總膽紅素水平升高,，54-88%的患者外周血涂片中紅細(xì)胞碎裂,。盡管有貧血，由于血液濃縮（血漿容量減少）,，血紅蛋白水平可能仍在正常范圍內(nèi),。

AFLP很少發(fā)生溶血，通常發(fā)生于多器官衰竭情況下,。

AFLP通常出現(xiàn)明顯的高膽紅素血癥（由于膽汁淤積導(dǎo)致直膽升高）,，而HELLP綜合征較少出現(xiàn)，即使出現(xiàn)高膽紅素血癥,，病情也較輕（因溶血造成間膽升高）,。

盡管結(jié)合珠蛋白水平（肝臟合成的急性期蛋白）可能有助于鑒別兩種疾病，目前還沒(méi)有關(guān)于結(jié)合珠蛋白水平在AFLP中的研究,。

兩種疾病轉(zhuǎn)氨酶都會(huì)升高,，通常AFLP更明顯,。

低血糖和白細(xì)胞增多是AFLP的典型癥狀，而HELLP綜合征則不會(huì)出現(xiàn),。

血小板減少<100í10⁹/L是HELLP綜合征的一個(gè)必要標(biāo)準(zhǔn),；AFLP通常不會(huì)出現(xiàn)，但如果出現(xiàn)DIC也會(huì)出現(xiàn)血小板下降,。在未出血的孕婦中,，血小板減少和抗凝血酶降低<65%提示AFLP；在HELLP綜合征中,，抗凝血酶水平的降低不明顯,。

血清肌酐升高在AFLP比在HELLP綜合征中更常見(jiàn)、更明顯,。

AFLP的凝血時(shí)間延長(zhǎng)（INR,，PT，aPTT）更易出現(xiàn),。血氨和乳酸水平升高提示線粒體損傷,，這也是AFLP的典型特征。

對(duì)于HELLP綜合征,，肝臟超聲檢查應(yīng)是排除肝包膜下血腫/肝破裂的標(biāo)準(zhǔn)程序,。在AFLP中，超聲發(fā)現(xiàn)如肝臟亮度增加或脂肪浸潤(rùn)是非特異的,，并且不能明確診斷,。

肝活檢：以前是診斷AFLP的金標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在只在臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查不能做出診斷的情況下進(jìn)行,。由于凝血障礙帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn),，此類病例的活檢不應(yīng)經(jīng)皮進(jìn)行，而應(yīng)采用經(jīng)頸靜脈入路,。HELLP綜合征不是肝活檢指征,。微泡脂肪變性是AFLP和HELLP綜合征的一種形態(tài)學(xué)改變，與AFLP相反,，HELLP綜合征可發(fā)現(xiàn)肝竇內(nèi)有纖維蛋白沉積。

總體而言,，肝活檢的形態(tài)學(xué)檢查不適用于鑒別診斷,。

疾病轉(zhuǎn)歸

在高達(dá)46%的HELLP綜合征病例中，表現(xiàn)為偶發(fā)性加重和短暫緩解,，但該綜合征可能在數(shù)小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)為急性,，有可能出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥和發(fā)展為DIC。目前為止,，還沒(méi)有分娩前AFLP自發(fā)緩解的報(bào)道,。其特征性病程為1-2周內(nèi)進(jìn)展為急性肝功能衰竭,，特點(diǎn)是黃疸加重（僅在5%的HELLP綜合征患者中出現(xiàn)）、低血糖,、凝血障礙,、腹水/胸水，腦病和急性腎衰（只有8%的HELLP綜合征出現(xiàn)）,。在Chen等最近一項(xiàng)研究（n=44）發(fā)現(xiàn),，AFLP多器官功能衰竭的發(fā)生率為38.6%；主要原因是轉(zhuǎn)診延誤,。做出診斷到胎兒娩出之間的潛伏期對(duì)急性HELLP綜合征的預(yù)后也有影響,。

終止妊娠后，兩種疾病的臨床及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果通常在大約7-10天后轉(zhuǎn)為正常,。然而,，在AFLP中，高膽紅素血癥,、總蛋白減少,、血小板減少和凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。在HELLP綜合征中,，98小時(shí)內(nèi)血小板沒(méi)有增加提示發(fā)展為多器官衰竭的可能性增加,。

治療方法

AFLP和HELLP綜合征的是危及生命的并發(fā)癥，應(yīng)在具備條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)救治,。

對(duì)于兩者來(lái)說(shuō),，終止妊娠被認(rèn)為是唯一有效措施。AFLP在妊娠終止前不可能自發(fā)緩解,。HELLP綜合征急性加重或惡化的住院患者,，如果沒(méi)有明確的“治愈”，也可能必須終止妊娠,?？紤]到AFLP的病程及其發(fā)展到急性肝功能衰竭（不考慮胎齡），需要快速分娩,。意大利肝臟研究協(xié)會(huì)（AISF）支持在癥狀出現(xiàn)后一周內(nèi)終止妊娠,。對(duì)于HELLP綜合征，在24⁺⁰和33⁺⁶周之間期待治療是可行的,，前提是病情穩(wěn)定,。在期待過(guò)程中，如母體或胎兒出現(xiàn)異常應(yīng)立即終止妊娠（如異常CTG/Doppler或母體出現(xiàn)腎功能衰竭,、急性肺水腫,、DIC、胎盤早剝,、持續(xù)性劇烈腹痛,、突發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或抽搐,。妊娠34⁺⁰周后，HELLP綜合征應(yīng)建議立即分娩,。

起始治療包括穩(wěn)定病情：對(duì)AFLP進(jìn)行支持治療如輸液,、糾正代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂,、低血糖和凝血障礙,；對(duì)于HELLP綜合征，穩(wěn)定病情治療措施包括降壓,、解痙,；<34⁺⁰周的促肺成熟。

對(duì)病情嚴(yán)重病例產(chǎn)后可考慮血漿置換,。meta分析顯示與陰道分娩/引產(chǎn)相比,，剖宮產(chǎn)可顯著降低AFLP的死亡率，死亡率降低44%,，圍產(chǎn)兒死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%,。急性HELLP綜合征，尤其是早產(chǎn)宮頸未成熟,，應(yīng)通過(guò)剖宮產(chǎn)分娩,。

肝移植可能是挽救個(gè)別AFLP的最后手段，尤其是如果肝功能持續(xù)惡化,，或者出現(xiàn)腦病和乳酸水平升高,，合并敗血癥或缺氧/缺血肝損傷。對(duì)于HELLP綜合征,，肝破裂伴廣泛器官損害可能是肝移植的適應(yīng)證,。

預(yù)后

在上世紀(jì)80年代，AFLP死亡率仍在85%左右,，此后20年隨著重癥監(jiān)護(hù)的發(fā)展,，對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的提高及早期診斷，立即分娩的實(shí)行,，從千禧年開(kāi)始,，AFLP死亡率下降至10–15%。關(guān)于AFLP最大一項(xiàng)研究（n=57）中,，產(chǎn)婦死亡率僅為1.8%,，中國(guó)另一項(xiàng)大型研究報(bào)告（n=44）死亡率為18.2%。這一相對(duì)較高的產(chǎn)婦死亡率主要是由于轉(zhuǎn)診耽誤,。AFLP死亡的原因是肝/多器官衰竭。目前,，發(fā)達(dá)國(guó)家的HELLP綜合征死亡率約為1%,，但發(fā)展中國(guó)家的死亡率高達(dá)30%,。因HELP綜合征死亡的主要原因是腦出血，占所有死亡病例的26-64%,；因DIC/多器官衰竭,、肝出血或急性腎功能衰竭死亡病例較少見(jiàn)。

AFLP新生兒圍產(chǎn)期死亡率為9-23%,，HELP綜合征為7-20%,。

HELLP綜合征在隨后妊娠平均復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為7%（4–19%）。AFLP在隨后妊娠的復(fù)發(fā)僅有個(gè)案報(bào)道,；但是,，脂肪酸氧化遺傳缺陷的患者復(fù)發(fā)率顯著升高至25%。

AFLP患者晚年并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)迄今尚未得到充分調(diào)查,。隨訪研究發(fā)現(xiàn),，在事件發(fā)生后隨訪平均54個(gè)月（n=25）發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有顯著的不良結(jié)局。相反,，子癇前期/HELLP綜合征的晚年心血管,、代謝疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。

由于臨床發(fā)現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果相似,，HELLP綜合征和AFLP鑒別診斷對(duì)于產(chǎn)科醫(yī)生是一項(xiàng)挑戰(zhàn),。

兩種疾病的常見(jiàn)形態(tài)學(xué)特征為不同程度的微泡脂肪變性。

兩種疾病均無(wú)特異性危險(xiǎn)因素,。HELLP綜合征有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，下次妊娠復(fù)發(fā)的平均風(fēng)險(xiǎn)為7%（4-19%），AFLP復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)僅在脂肪酸氧化遺傳缺陷存在時(shí)才增加,。

與無(wú)合并癥單胎相比,，兩種疾病在多胎妊娠發(fā)病顯著升高；對(duì)于AFLP,，多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)增加歸因于增加的胎兒脂肪代謝產(chǎn)物具有肝毒性,，因此又將AFLP歸于胎源性疾病,；對(duì)于HELP綜合征,，風(fēng)險(xiǎn)增加是因?yàn)樘ケP缺血及母體血液循環(huán)適應(yīng)不足所致。

胎兒線粒體脂肪酸氧化缺陷（如LCHAD缺乏）的孕婦肝臟功能疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增高,。LCHAD缺陷胎兒如母親為雜合子發(fā)生AFLP或HELP的風(fēng)險(xiǎn)為77%,。

HELP綜合征與AFLP在臨床、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果以及病程上的差異可通過(guò)兩者的不同發(fā)病機(jī)制來(lái)解釋疾病,。HELLP綜合征發(fā)病機(jī)制是因?yàn)閮?nèi)皮功能障礙伴有系統(tǒng)性血管收縮/血管痙攣,，繼而母體出現(xiàn)微循環(huán)障礙和血管內(nèi)凝血。肝臟內(nèi)微血管血栓形成導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和轉(zhuǎn)氨酶升高。

相反,，AFLP的功能失調(diào)最初僅限于肝臟,，是由于明顯的微泡脂肪變性，隨著肝臟代謝能力下降,，繼而導(dǎo)致多系統(tǒng)功能障礙,。

表1 妊娠期急性脂肪肝的Swansea診斷標(biāo)準(zhǔn)

表2AFLP與HELLP綜合征的臨床癥狀和并發(fā)癥的患病率比較

表3 妊娠期HELLP綜合征與肝臟疾病的鑒別診斷

              圖1 AFLP與HELLP綜合征處理流程圖