在國內(nèi)外關(guān)于庫欣綜合征的診治共識中（如本公眾號內(nèi)連接：指南共識 l 2011庫欣綜合征專家共識（中國））AIMAH（ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)增生）和PPNAD均屬于ACTH非依賴性的分類（見表1）,，但近年的進(jìn)展認(rèn)為以往歸類為非ACTH依賴性庫欣綜合征的AIMAH,，由于存在腎上腺局部旁/自分泌ACTH的依賴性質(zhì)，而更傾向于PBMAH（原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生）的名稱,。另外,，由于非腎上腺原因而意外發(fā)現(xiàn)的雙側(cè)腎上腺增生性病變越來越多見（類似于腎上腺意外瘤），由此而帶來的癥狀和體征不典型的病例也越來越多,。這給此類疾病的診斷帶來越來越大的挑戰(zhàn),。本文復(fù)習(xí)近年的相關(guān)疾病，以雙側(cè)腎上腺增生為重點進(jìn)行系列綜述,，由于此部分內(nèi)容進(jìn)展較多,，一些概念和理念可能基于個人理解，暫未獲得指南或共識的認(rèn)可,，因此讀者需要結(jié)合自身背景知識批判性閱讀,。

 表1 庫欣綜合征的病因分類及相對患病率

CK's Endocrine Notes 2019

2019疾病導(dǎo)論系列

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生

陳康 編譯

雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生是腎上腺形態(tài)改變，可能會發(fā)生于不同的臨床疾病,，有臨床意義的情況主要包括：

• 原醛中雙側(cè)特發(fā)性腎上腺增生,、

• 原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)腎上腺皮質(zhì)增生（PBMAH）、

• 小結(jié)節(jié)雙側(cè)腎上腺增生（包括PPNAD和i-MAD）、

• ACTH依賴性庫欣綜合征引起的繼發(fā)性雙側(cè)腎上腺增生,、

• 先天性腎上腺增生（CAH）

• 糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征所引起的結(jié)節(jié)腎上腺,。

約10％的原發(fā)腎上腺的庫欣綜合征（CS）是由于原發(fā)性雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生所導(dǎo)致，而最常見的原因是單側(cè)分泌皮質(zhì)醇的腺瘤或癌（Lancet 2015;386(9996):913e27.）,。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生以腎上腺結(jié)節(jié)大小為主要特征分為原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)（結(jié)節(jié)> 1 cm）腎上腺皮質(zhì)增生（PBMAH）或小結(jié)節(jié)（結(jié)節(jié)<1 cm）雙側(cè)腎上腺增生（MiBAH）；后者分為原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)疾?。≒PNAD）和孤立的微結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)疾?。╥-MAD）（表2）。另外,，繼發(fā)性雙側(cè)腎上腺增生可能發(fā)生在ACTH依賴的庫欣氏綜合癥中,，特別是在老年患者和病程較長的患者中。繼發(fā)于酶促缺陷（最常見的21-羥化酶缺乏癥）的先天性腎上腺增生（CAH）可導(dǎo)致ACTH慢性升高,，導(dǎo)致腎上腺增殖（表2）,。在糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征中，皮質(zhì)醇在下丘腦垂體軸上減少的負(fù)反饋也會導(dǎo)致ACTH慢性升高和結(jié)節(jié)性腎上腺,。雙側(cè)特發(fā)性腎上腺增生是原發(fā)性醛固酮增多癥的最常見原因,。

表2 腎上腺皮質(zhì)增生相關(guān)疾病

血漿ACTH水平低：（當(dāng)與皮質(zhì)醇過度分泌有關(guān)）

• 原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生（PBMAH）

• 小結(jié)節(jié)性雙側(cè)腎上腺增生（MiBAH）

• 原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)疾病（PPNAD）

• 孤立性小結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)疾?。╥-MAD）

血漿ACTH水平高：（或皮質(zhì)醇過高不正常）

• 庫欣?。ù贵w皮質(zhì)激素瘤）所致腎上腺增生

• 異位ACTH分泌物（非垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）所致腎上腺增生

• 糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征的結(jié)節(jié)腎上腺

• 先天性腎上腺增生

正常血漿ACTH水平：

• 繼發(fā)于特發(fā)性雙側(cè)腎上腺增生的原發(fā)性醛固酮增多癥

CK's Endocrine Notes 2019

2019疾病導(dǎo)論系列

原發(fā)性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生

（PBMAH）

診斷評估

要點：

1. 原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生是一個高度異質(zhì)性的實體。越來越多病例是偶然發(fā)現(xiàn)的,，因此臨床表現(xiàn)也從罕見的嚴(yán)重形式(包括皮質(zhì)醇增多伴“姜塊樣”腎上腺增生)轉(zhuǎn)變?yōu)楹w輕微形式的無癥狀或少癥狀病例,，其影像異常也可并不非常顯著。

2. 腎上腺增生和皮質(zhì)醇分泌與cAMP/PKA通路的激活有關(guān),，可能是由于不同下游信號通路的改變或通過異常表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體而產(chǎn)生作用,。種系A(chǔ)RMC5突變是一種常見的遺傳缺陷。

3. 診斷方法包括影像檢查和評估激素分泌情況,。應(yīng)該對腎上腺每個病變分別描述影像表現(xiàn),。臨床上表現(xiàn)明顯的庫欣綜合征患者，其內(nèi)分泌評估類似于其他形式的庫欣綜合征,。而類似于腎上腺意外瘤的偶然發(fā)現(xiàn)的PBMAH,，激素評估應(yīng)包括檢測是否存在原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤,，以及使用1mg過夜地塞米松抑制試驗評估自主皮質(zhì)醇分泌,。午夜皮質(zhì)醇或24小時尿游離皮質(zhì)醇可能有助于確定皮質(zhì)醇過量分泌的程度。

4. 對于皮質(zhì)醇增多癥患者,，應(yīng)測量ACTH水平,，以明確ACTH的依賴性。與其他形式的代謝綜合征不同,，部分PBMAH的特征可能是類固醇生成效率低下,，尤其是相對于其增生的腎上腺體積而言,。

5. 由于PBMAH異質(zhì)性較大，管理仍然存在差異和爭議,。雙側(cè)腎上腺切除術(shù)會導(dǎo)致終生類固醇依賴,，最好只應(yīng)用于有嚴(yán)重皮質(zhì)醇增多癥的患者。在部分患者中可以考慮單側(cè)腎上腺切除術(shù)+觀察評估±對側(cè)腎上腺大部分切除,。少數(shù)能明確異?；虍愇皇荏w介導(dǎo)的皮質(zhì)醇過度分泌的情況下，相應(yīng)的一些藥物可能有效,。

PBMAH簡介

大結(jié)節(jié)性腎上腺增生(Macronodular adrenal hyperplasia ,，MAH)通常是影像上的形態(tài)描述，指腎上腺因較大的(>1cm)結(jié)節(jié)組合或融合所形成的增生性腎上腺病變(圖1A和b),，這種病變不同于以多個較小結(jié)節(jié)（<1cm）為特征的小結(jié)節(jié)腎上腺增生(圖1C),。少數(shù)情況下，一些腎上腺增生表現(xiàn)為彌漫性增生,，并不出現(xiàn)大結(jié)節(jié)表現(xiàn)(圖1D),。MAH是一種異質(zhì)性疾病，可存在于不同的臨床異常中,。ACTH是腎上腺生長的主要調(diào)節(jié)因子,，因此部分MAH的增生可以是由ACTH驅(qū)動的腎上腺皮質(zhì)激素增生的結(jié)果(ACTH依賴性MAH)，包括由于腫瘤的慢性ACTH分泌,，如庫欣病(CD)或異位ACTH分泌,，以及先天性腎上腺增生(CAH)患者皮質(zhì)醇合成的酶缺陷導(dǎo)致的ACTH反饋性升高。Kirschner等人1964年描述了一種不同尋常的庫欣綜合征(CS),，其特征是長期的皮質(zhì)醇增多癥,、明顯增大的多結(jié)節(jié)腎上腺，以及對大劑量地塞米松缺乏皮質(zhì)醇抑制,。當(dāng)時ACTH檢測未廣泛應(yīng)用,，大劑量地塞米松不能抑制皮質(zhì)激素是ACTH非依賴性的生化標(biāo)志。1998年,，Swain等人回顧了隨后報道的類似病例的臨床,、激素和病理特征，并將該實體確立為一種非依賴于ACTH的CS的特殊形式,。Kirschner1964年開始使用結(jié)節(jié)狀腎上腺皮質(zhì)增生(nodular cortical adrenal hyperplasia ,，一詞，但后來諸多術(shù)語出現(xiàn)用來命名類似但稍有不同的一組疾?。?/p>

• 結(jié)節(jié)狀腎上腺皮質(zhì)增生(nodular cortical adrenal hyperplasia,，Kirschner，1964）

• ACTH非依賴性雙側(cè)腎上腺疾病(ACTH-independent massive bilateral adrenal disease ，Lieberman,，1994),、

• 巨大結(jié)節(jié)性增生(massive macronodular hyperplasia ，Strohm,，1994),、

• 巨大MAH(massive MAH，Cugini,，1989),、

• MAH(Faucz，2014),；

• ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)性腎上腺增生(AIMAH，Malchoff,，1989),。

而AIMAH曾被相對廣泛的接納，在國內(nèi)外相關(guān)的指南中應(yīng)用,。但近期,，新的術(shù)語原發(fā)性雙側(cè)大結(jié)節(jié)性腎上腺增生(PBMAH) (Lacroix 2013)開始取代上述稱謂，原因是新的證據(jù)表明在某些情況下旁分泌ACTH的產(chǎn)生在此類疾病形態(tài)和功能異常的發(fā)生發(fā)展中有重要意義,，ACTH的非依賴性定義受到挑戰(zhàn),，這種討論實際起始于2013年發(fā)表于NEJM的重要文章（Louiset ，New England Journal of Medicine 369 2115–2125.）

圖1 雙側(cè)腎上腺增生的形式

PBMAH曾經(jīng)被認(rèn)為是一種罕見疾病,，目前越來越多的病例被發(fā)現(xiàn)和診斷,，這種現(xiàn)象類似于腎上腺意外瘤的趨勢，主要是由于在進(jìn)行腹部成像時,，由于不相關(guān)的原因,，偶然發(fā)現(xiàn)了臨床上輕微或無癥狀的病例。關(guān)于腎上腺意外瘤,，可見本公眾號內(nèi)鏈接：

• 疾病導(dǎo)論系列 l 2020腎上腺意外瘤（AIs）-臨床探索版（全）**,；

• 指南共識 l 2016ESE臨床實踐指南：腎上腺意外瘤管理（歐+ENSAT）（全文+鏈接）**。

以往由典型庫欣表現(xiàn)作為線索的病例發(fā)現(xiàn)模式有很大轉(zhuǎn)變,，導(dǎo)致當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的PBMAH臨床異質(zhì)性高,，無論是皮質(zhì)醇增多的嚴(yán)重程度還是腎上腺形態(tài)學(xué)表現(xiàn)均如此。而近年在闡明機(jī)制上的進(jìn)展,，尤其是存在單側(cè)大結(jié)節(jié)的遺傳易感受試者的鑒定(Alencar et al. 2014)可能將進(jìn)一步拓寬范圍,，使得此類疾病的診斷和管理成為醫(yī)生的一個難題。

診斷評估

臨床表現(xiàn)、患病率和診斷不確定性

PBMAH女性多見,，但報道的多個家族性病例男女比例無差異,。

PBMAH在整個庫欣綜合征（CS）中占比不足2%。但是,， PBMAH中僅少數(shù)病例表現(xiàn)為臨床顯性庫欣綜合征,。PBMAH典型疾病史是一個皮質(zhì)醇增多癥的隱匿過程，結(jié)節(jié)（腫瘤）生長和皮質(zhì)醇過度分泌在多數(shù)病例中呈漸進(jìn)行,，數(shù)年或數(shù)十年后逐漸導(dǎo)致阻礙并診斷,。患者常常有輕微的臨床表現(xiàn),，但未被確診,，直到因體檢或其他原因進(jìn)行腹部影像檢查提示雙側(cè)腎上腺增大才發(fā)現(xiàn)。腎上腺意外瘤的估計患病率約為5%,；其中8-17%是雙側(cè)的,，關(guān)于雙側(cè)腎上腺病變，可見公眾號內(nèi)鏈接：

• 臨床教學(xué) l 雙側(cè)腎上腺意外瘤的鑒別診斷和治療（2018）**  

雙側(cè)意外瘤最常見的情況是雙側(cè)各有界限清楚的腺瘤 (圖1A),，而多發(fā)性大結(jié)節(jié)(圖1B)較少見,。約三分之一的雙側(cè)腎上腺偶發(fā)瘤患者表現(xiàn)出皮質(zhì)醇過多的生化證據(jù)。而上述所描述的不同情況是否代表不同的PBMAH表現(xiàn)或不同階段PBMAH的表現(xiàn),，或者是否將PBMAH定義僅限于具有多發(fā)腎上腺結(jié)節(jié)伴自主皮質(zhì)醇分泌證據(jù)的病例,，仍沒有統(tǒng)一的意見。由于目前對PBMAH的內(nèi)涵和外延缺乏共識以及標(biāo)準(zhǔn),，因此無法估計其實際患病率,、術(shù)語PBMAH本身對治療缺乏指導(dǎo)價值。

PBMAH的評估

診斷方法取決于臨床環(huán)境,。PBMAH的臨床表現(xiàn)具有很大的異質(zhì)性,，從明顯庫欣表現(xiàn)伴相應(yīng)相助的ACTH非依賴的高皮質(zhì)醇血癥，到患者完全無癥狀的受試者且激素測檢測正常都有可能,，而這些無癥狀的患者發(fā)現(xiàn)途徑可與腎上腺意外瘤類似,。目前，臨床中會對遺傳易感性個體進(jìn)行相應(yīng)影像和激素篩查,，以確定是否有MAH或自主皮質(zhì)醇分泌,。因此，PBMAH的診斷評估需要：

1. 仔細(xì)評估病變的影像學(xué)特征,，特別是在偶然發(fā)現(xiàn)的病例中,，

2. 徹底的內(nèi)分泌評估，判斷是否為功能性,，以及評估伴發(fā)疾病,。

影像表現(xiàn)

早期描述的PBMAH病例具有非常顯著的影像表型,，其特征是腎上腺增大顯著，結(jié)構(gòu)扭曲并伴有多個大結(jié)節(jié)（姜塊樣）,。然而,，隨著越來越多的影響檢查的使用（體檢或其他疾病進(jìn)行的影響學(xué)檢查），雙側(cè)腎上腺增大并不顯著的病例被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識,。雙側(cè)腎上腺增大在影像上有幾種形式(圖1),，如：

• 雙側(cè)腎上腺上的多個大結(jié)節(jié)

• 更常見每個腎上腺上的單一大結(jié)節(jié)。

雙側(cè)腎上腺病變可以是因其他疾病或偶然進(jìn)行影像檢查發(fā)現(xiàn),，或者在內(nèi)分泌檢查提示存在功能性腎上腺腫塊時,，有意識的進(jìn)行影像檢查發(fā)現(xiàn)。無論發(fā)現(xiàn)途徑如何,，需要對雙側(cè)腎上腺病變進(jìn)行詳細(xì)表述,，主要目的是排除惡性腫瘤，也有助于明確診斷和治療,。雙側(cè)腎上腺病變的鑒別診斷見表2,，關(guān)于雙側(cè)腎上腺病變可參考公眾號內(nèi)鏈接：

• 臨床教學(xué) l 雙側(cè)腎上腺意外瘤的鑒別診斷和治療（2018）**；

• 指南共識 l 2016ESE臨床實踐指南：腎上腺意外瘤管理（歐+ENSAT）05-6-1 特殊情況-雙側(cè)腎上腺意外瘤**

表2 雙側(cè)腎上腺病變的原因

腎上腺影像檢查應(yīng)用最廣泛的是CT,，可以在平掃圖像上提供關(guān)于病變的形狀,、大小和密度的信息。腎上腺腫瘤大小被認(rèn)為是一個重要的因素,，主要是因為隨著腫瘤大小的增加,，惡性腫瘤的風(fēng)險增加。超過4cm值的病變被認(rèn)為具有惡性腫瘤的高風(fēng)險,。近期的證據(jù)表明,，成像特征可能比大小更重要。大多數(shù)良性病變富含脂肪(富含脂質(zhì)),，并且在平掃CT中顯示低衰減值（單位為HU, Hounsfield）,，通常<10單位(HU) 。然而,，約30%的良性腺瘤為乏脂類腫瘤,，表現(xiàn)出較高的衰減值。在這些情況下,，可以在靜脈注射造影劑增強(qiáng)并計算絕對和相對造影劑洗脫率(Fassnacht et al. 2016),，關(guān)于此部分的詳細(xì)信息，可見公眾號內(nèi)鏈接：

• 疾病導(dǎo)論系列 l 2020腎上腺意外瘤（AIs）-臨床探索版（全）**

MRI化學(xué)位移成像和PET等鑒別良惡性的影響方法也可見公眾號內(nèi)其他鏈接,。

盡管目前還沒有專門針對PBMAH影像學(xué)特征的大型研究,，但從報告的病例中可以明顯看出,，上述對于腎上腺病變或腎上腺意外瘤的一般性建議可能并不總是適用于PBMAH。在許多情況下,，PBMAH會包括有5cm或更大的結(jié)節(jié),；事實上，大小并不能作為PBMAH良惡性的預(yù)測因素,，因為PBMAH均為良性,。PBMAH已有衰減值>10HU (Bourdeau et al. 2016)和FDG攝取增加(Alencar et al. 2011)的報道。在磁共振成像中,，PBMAH在T1加權(quán)圖像上與肝臟相比呈低信號,，而在T2加權(quán)圖像上通常相對于肝臟呈高信號。

正如歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(ESE)和歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)絡(luò)(ENS @ T)( Fassnacht et al. 2016,，關(guān)于ESE+ENSAT的指南譯文可見本公眾號鏈接：指南共識 l 2016ESE臨床實踐指南：腎上腺意外瘤管理（歐+ENSAT）（全文+鏈接）**)最近的指南所強(qiáng)調(diào)的,，在對雙側(cè)腎上腺腫塊進(jìn)行檢驗檢查期間，應(yīng)分別評估每個腎上腺病變,。這一點很重要,，因為在某些情況下，病理上不同的病變可能同時存在于同一個腎上腺或分別存在與雙側(cè)腎上腺(圖2A),。此外,，影像評估應(yīng)始終與詳細(xì)的內(nèi)分泌檢查相結(jié)合，尤其需要注意在增強(qiáng)影像與腺瘤類似的嗜鉻細(xì)胞瘤,，以及雙側(cè)瘤轉(zhuǎn)移(圖2B),、出血或浸潤性疾病，因這些疾病可能伴有腎上腺功能不全,，漏診則有嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險,。

圖2 除PBMAH外的雙側(cè)腎上腺增大的其他病因影像表現(xiàn)

內(nèi)分泌評估

重點是要確定腎上腺病變否存在自主性皮質(zhì)醇高分泌 ,，且為雙側(cè)性和非ACTH依賴性,。

在臨床表現(xiàn)明顯的CS病例中，初始內(nèi)分泌評估可按照相關(guān)指南采用與其他CS相同的診斷方法(Nieman et al. 2008,，2008年美國庫欣綜合征診治指南,，相應(yīng)的2011年庫欣綜合征中國專家共識，可見公眾號內(nèi)連接：指南共識 l 2011庫欣綜合征專家共識（中國）),。在偶然發(fā)現(xiàn)的PBMAH,，近期歐洲內(nèi)分泌學(xué)會（ESE）聯(lián)合歐洲腎上腺疾病網(wǎng)絡(luò)（ENS@T）2016年指南(Fassnacht et al. 2016；中文譯文可見公眾號內(nèi)連接：指南共識 l 2016ESE臨床實踐指南：腎上腺意外瘤管理（歐+ENSAT）（全文+鏈接）**)提出了全面的激素評估方案,，包括對自主皮質(zhì)醇分泌(ACS)的評估（最常見）,，以及對合并高血壓患者進(jìn)行原發(fā)性醛固酮增多癥的檢測,，以及所有此類病例進(jìn)行嗜鉻細(xì)胞瘤的檢測。術(shù)語“自主性”用于非垂體ACTH依賴性的情況,，但應(yīng)考慮到在許多情況下皮質(zhì)醇分泌受異常GPCRs和自分泌/旁分泌環(huán)調(diào)節(jié),。自主性皮質(zhì)醇分泌（autonomous cortisol secretion ，ACS）的是一個連續(xù)的皮質(zhì)醇分泌能力譜,，最好用1mg地塞米松過夜抑制試驗來評估,。地塞米松抑制后皮質(zhì)醇值≤50nmol/L (1.8ug/dL)可排除自主性皮質(zhì)醇分泌ACS，>140nmol/L的值(5 ug/dL)可以診斷ACS,，51-140nmol/L之間的值(1.9–5.0g/dl)表示可能的自主性皮質(zhì)醇分泌,。包括午夜皮質(zhì)醇或24小時尿游離皮質(zhì)醇在內(nèi)的其他檢測也可能有助于確定皮質(zhì)醇過量的程度。在生化檢查發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇增多癥的情況下,，無論有無臨床癥狀,，檢測ACTH水平都很重要，如ACTH顯示低水平或被抑制,，則更支持ACS診斷,，也可以排除垂體ACTH依賴性CS。持續(xù)長時間的ACTH刺激可能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生,，?？梢娊Y(jié)節(jié)狀(圖2C)，而不一定為彌漫性,，并且在少數(shù)情況下,，可能演變成不同程度的腎上腺自主性。雖然非常罕見,，但在異位ACTH分泌的嗜鉻細(xì)胞瘤中，也可能遇到雙側(cè)腎上腺腫瘤的ACTH依賴性占位(圖2D),。

在臨床實踐中,，有時證明PBMAH的 ACTH非依賴性可能并不簡單。在PBMAH中,，部分患者的ACTH水平可能不被完全抑制,，特別是在輕度皮質(zhì)醇分泌過多的患者中。原因還可能包括腎上腺異位ACTH的產(chǎn)生或糖皮質(zhì)激素受體（GR）功能部分失活性突變患者,。地塞米松-CRH試驗的使用可能會導(dǎo)致ACTH依賴型CS的錯誤診斷,，因為部分患者可能有陽性反應(yīng)(Vassiliadi et al. 2015)。

從早期的描述(Kirschner et al. 1964)可以看出,，PBMAH的特征可能是類固醇生成的獨特模式,；類固醇前體以及DHEA和其他3β-羥基-δ5代謝物顯著升高，皮質(zhì)醇代謝物的排泄不明顯,，表明皮質(zhì)醇合成效率下降,，這種模式除了四氫脫氧皮質(zhì)醇(THS)的正常排泄外,，還類似于腎上腺皮質(zhì)癌。隨后的研究證實了這一觀察結(jié)果,，即PBMAH中的主要分泌產(chǎn)物是皮質(zhì)醇,，但類固醇生成效率低，并且24小時尿游離皮質(zhì)醇水平(UFC)所反映的每日總皮質(zhì)醇分泌可能不是特別高,，甚至可能是正常的(Hsiao et al. 2009),。因此，診斷主要依賴于證明地塞米松后皮質(zhì)醇無法抑制和夜間唾液/血清皮質(zhì)醇升高,。

鑒于PBMAH中類固醇排泄具有獨特模式,，應(yīng)小心將其與腎上腺皮質(zhì)癌和CAH進(jìn)行區(qū)分。雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)癌極為罕見,，在大多數(shù)情況下,，影像表型(即PBMAH在CT平掃時HU低，早期強(qiáng)化不顯著)將有助于鑒別診斷,。此外,，這種獨特的排泄模式可能適合于最新的診斷工具，即GC-MS（氣相色譜-質(zhì)譜）或LC-Ms（液相色譜-質(zhì)譜）對病人綜合尿類固醇譜進(jìn)行分析 (Arlt et al. 2011）關(guān)于氣相色譜-質(zhì)譜法對尿類固醇代謝物的檢測,，可見公眾號內(nèi)鏈接：

• 臨床內(nèi)分泌未來篇 l 腎上腺類固醇生物合成和代謝障礙及類固醇代謝組學(xué)分析-概述**),。

在某些情況下，需要與CAH病進(jìn)行鑒別,，因為CAH病的標(biāo)志--17-羥基孕酮水平升高,，也可能在PBMAH患者中檢測到(Antonini et al. 2006)。在這種情況下,，PBMAH中ACTH水平較低或甚至被抑制,，以及自主皮質(zhì)醇分泌的證據(jù)，可以將PBMAH與CAH進(jìn)行鑒別,。

對異常GPCRs存在的進(jìn)行檢查,，也可作為內(nèi)分泌評估的一部分，但通常在研究的背景下進(jìn)行,，而一旦能識別患者對特定受體有反應(yīng),，則有望進(jìn)行靶向治療。診斷方法包括對患者使用各種刺激,，并記錄血清皮質(zhì)醇的釋放,。許多個體對不同的激素信號有多種反應(yīng)(Hofland et al. 2013)。大多數(shù)患者對AVP和直立體位(不僅與AVPR有關(guān),，還與兒茶酚胺和血管緊張素II受體有關(guān))以及甲氧氯普胺(5-HT4R的激動劑)有反應(yīng),。在陽性反應(yīng)的情況下，給予相應(yīng)受體拮抗劑可減弱相應(yīng)刺激的皮質(zhì)醇分泌反應(yīng) (Lacroix et al. 1997, 2010, Karapanou et al. 2013),。值得注意的是,，與PBMAH患者相比,，在健康個體中進(jìn)行這些測試的數(shù)據(jù)很少，因此對異常反應(yīng)的定義仍然是模糊的,。另一個混淆因素可能是ACTH分泌誘導(dǎo)的皮質(zhì)醇升高,，這可能是由于施加的刺激對垂體的可能影響，也可能是由于手術(shù)過程中給定個體的應(yīng)激,，或者尤其是對于ACTH水平未被完全抑制的患者,，可能是由于ACTH水平自發(fā)波動的結(jié)果。為此,，Lacroix等人建議在地塞米松抑制下更詳細(xì)的進(jìn)行檢測(Lacroix et al. 2010),。在之前對33例雙側(cè)腎上腺增大患者的研究中，注意到,，如果沒有重復(fù)進(jìn)行地塞米松抑制試驗,，部分患者會被錯誤地歸類為陽性或部分反應(yīng)(Vassiliadi et al. 2011a)。在這項研究中,，還觀察到雙側(cè)大結(jié)節(jié)增生患者的反應(yīng)率(80%)高于雙側(cè)單獨腺瘤患者(21.4%),。應(yīng)該注意的是，不僅僅PBMAH,，而且單側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤和癌也可能過度表達(dá)對這些信號有反應(yīng)的受體(Lacroix et al. 2010),。

除激素檢查外，還建議篩查相關(guān)皮質(zhì)醇增多容易出現(xiàn)的合并癥,，如糖尿病,、高血壓、骨質(zhì)疏松癥,，這不僅是為了及時發(fā)現(xiàn)及時治療合并癥,，也會因為合并癥的存在可能對PBMAH采取更積極的治療，如手術(shù),。

對遺傳易感性患者的評估

PBMAH目前還沒有篩選致病突變的標(biāo)準(zhǔn),。在發(fā)現(xiàn)很大比例的明顯散發(fā)病例是由于ARMC5突變后，顯然遺傳易感性評估不應(yīng)僅限于有家族史患者,。臨床,、生化或影像標(biāo)準(zhǔn)可能和必要的遺傳評估更相關(guān),；皮質(zhì)醇增多伴腎上腺大的多結(jié)節(jié)患者更有可能攜帶ARMC5突變,，但尚未證實。對ARMC5突變患者的家庭成員進(jìn)行基因篩查,，可以識別無癥狀或早期病例,。考慮到PBMAH的發(fā)病往往被延遲,，且大部分PBMAH患者表現(xiàn)出輕微癥狀或無癥狀,，因此需要對先證者病例的親屬進(jìn)行基因篩查,，以在其家系中確定PBMAH發(fā)病風(fēng)險的患者。對基因篩查返現(xiàn)突變的受試者而言,，進(jìn)一步評估應(yīng)包括皮質(zhì)醇增多癥的生化檢測和使用CT對腎上腺進(jìn)行檢查,。在迄今為止已發(fā)表的最大家系中，某些老年成員雖然攜帶種系A(chǔ)RMC5突變,，但在CT掃描中腎上腺形態(tài)正常,，在地塞米松抑制后皮質(zhì)醇也正常，表明PBMAH可能出現(xiàn)不完全或延遲外顯率,。因此,，在發(fā)現(xiàn)ARMC5突變，而生化和影像為陰性結(jié)果的情況下,，謹(jǐn)慎的做法是重新評估受試者,。在評估方面，還有很多問題尚沒有確切的答案,，比如適當(dāng)?shù)臋z測,、評估的頻率和程度、手術(shù)治療的適應(yīng)癥,，以及隨訪的持續(xù)時間,。

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