July 7, 2016,；N Engl J Med 2016; 375:54-64；DOI: 10.1056/NEJMcp1514916

NEJM2016

多囊卵巢綜合征

PCOS

陳康 編譯

關(guān)鍵臨床要點(diǎn)

多囊卵巢綜合征

• 診斷多囊卵巢綜合征應(yīng)至少兩種無法解釋的異常:高雄激素血癥(臨床,、生化或兩者兼有),、排卵功能障礙和多囊卵巢形態(tài)學(xué)特征,。

• 多囊卵巢綜合征女性患不孕癥、子宮內(nèi)膜增生和癌癥,、糖代謝異常,、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停,、抑郁和焦慮的風(fēng)險(xiǎn)增加,。

• 非藥物治療在多囊卵巢綜合征的治療中起著關(guān)鍵作用。生活方式的改變對(duì)于超重或肥胖的患者以及其他并存代謝疾病的患者非常重要,。機(jī)械脫毛(例如剃須)是多毛癥患者的重要治療策略,。

• 聯(lián)合(雌激素-孕激素)口服避孕藥被認(rèn)為是多囊卵巢綜合征經(jīng)典癥狀的一線藥物治療。其可改善高雄激素血癥(如多毛癥),，引致可預(yù)測(cè)的撤退性出血,，并提供可靠的子宮內(nèi)膜保護(hù)和避孕。

• 其他藥物治療可能包括螺內(nèi)酯(適當(dāng)避孕)治療多毛癥,、間歇性或持續(xù)性孕激素治療子宮內(nèi)膜保護(hù),、二甲雙胍治療異常糖耐量和克羅米芬誘導(dǎo)排卵。

病例

一名22歲婦女報(bào)告有多毛癥和月經(jīng)紊亂,。她描述了自11歲月經(jīng)初潮以來月經(jīng)不可預(yù)測(cè)（不規(guī)律）且稀發(fā)(每年五到六次),。13歲開始有深色、粗糙的面部毛發(fā)生長(zhǎng),。在大學(xué)里體重增加后,，癥狀惡化。

體檢：體重指數(shù)29,，血壓為135/85 mmHg,，中度多毛癥，無其他男性化,。

實(shí)驗(yàn)室檢查顯示總睪酮水平為65ng/dl(2.3mmol/L)(參考范圍,，14-53ng/dl[0.5-1.8mmol/L))、計(jì)算的游離睪酮水平為15.3pg/ml(53.1pmol/L)(參考范圍,，0.6-6.8pg/ml[2.1-23.6pmol/L)和糖化血紅蛋白水平為5.7%(正常值≤5.6%),。

應(yīng)該如何評(píng)估和管理這個(gè)案例？

臨床問題

多囊卵巢綜合征是一種以高雄激素血癥,、排卵障礙和多囊卵巢形態(tài)學(xué)特征為特征的疾病,。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)(即高雄激素血癥加排卵功能障礙)，6%至10%的育齡婦女患有“典型”多囊卵巢綜合征,，但根據(jù)更寬松的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)(表1),，其患病率可能是前者的兩倍。雄激素過多(如多毛癥)的表現(xiàn)可能會(huì)給患者帶來痛苦,，并且,，多囊卵巢綜合征是無排卵性不孕的最常見原因,。

表1 多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于病例生理學(xué)因素：

• 這種復(fù)雜的多源性疾病會(huì)受到環(huán)境影響(例如導(dǎo)致肥胖的因素),。

• 很多研究表明卵巢類固醇生成和卵泡發(fā)育的內(nèi)在（遺傳性）異常在多囊卵巢綜合征中起作用,。

• 該綜合征還與持續(xù)快速的促性腺激素釋放激素脈沖、黃體生成激素過量（LH）和卵泡刺激素（FSH）分泌不足有關(guān),，這導(dǎo)致卵巢雄激素分泌過多和排卵功能障礙,。

• 此外，許多多囊卵巢綜合征女性存在胰島素抵抗,，代償性高胰島素血癥可通過降低性激素結(jié)合球蛋白水平來增強(qiáng)卵巢(和腎上腺)雄激素的產(chǎn)生并提高雄激素生物利用度,。

• 全基因組關(guān)聯(lián)研究涉及許多基因，包括促性腺激素受體,、卵泡刺激素β亞單位,、胰島素受體基因，在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中差異表達(dá)的含結(jié)構(gòu)域蛋白1A(domain-containing protein 1A,，DEND1A)和甲狀腺腺瘤相關(guān)蛋白(thyroid adenoma-associated protein,，THADA)。

• 通過環(huán)境或激素印記的“發(fā)育程序（Developmental programming）”也可能導(dǎo)致多囊卵巢綜合征的發(fā)生發(fā)展,。各種病理生理學(xué)因素可能在個(gè)體患者中發(fā)揮不同的相對(duì)作用(圖1和圖S1),。

圖1 多囊卵巢綜合征高雄激素血癥的

基本病理生理學(xué)

• 增強(qiáng)黃體生成素刺激的卵巢卵泡膜細(xì)胞雄激素的產(chǎn)生,，

• 增強(qiáng)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）介導(dǎo)的腎上腺雄激素的產(chǎn)生,，

• 抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，這會(huì)增加游離睪酮水平,。

圖S1 多囊卵巢綜合征（PCOS）發(fā)生發(fā)展的概念

多囊卵巢綜合征與心臟代謝異常和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。該綜合征女性中,，50%至80%為肥胖,。在美國(guó)典型多囊卵巢綜合征女性中，30%至35%有糖耐量異常,，8%至10%合并2型糖尿?。贿@些代謝風(fēng)險(xiǎn)受年齡,、肥胖和糖尿病家族史的影響,。多囊卵巢綜合征女性相對(duì)于非多囊卵巢綜合征女性而言，高密度脂蛋白膽固醇更低,，而甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平更高,。低密度脂蛋白膽固醇水平的差異至少部分獨(dú)立于體重指數(shù)的差異。

亞臨床血管疾病(例如內(nèi)皮功能受損,、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加和冠狀動(dòng)脈鈣評(píng)分增加)也在多囊卵巢綜合征婦女中有報(bào)道,，并且同樣至少部分與肥胖無關(guān),。盡管一些研究表明，在有多囊卵巢綜合征病史的絕經(jīng)后婦女中,，心血管事件的發(fā)生率較高,，但目前缺乏絕經(jīng)前患有該綜合征的婦女中心血管事件發(fā)生率的完整數(shù)據(jù)。

多囊卵巢綜合征（PCOS）女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)是沒有患有該綜合征的婦女的2.7倍,，而PCOS婦女患子宮內(nèi)膜癌的終生風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)高達(dá)9%,。PCOS女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)因素包括無排卵、肥胖和胰島素抵抗,；與慢性無排卵相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)反映了長(zhǎng)期雌激素介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜促有絲分裂刺激,，孕激素暴露不足以分化子宮內(nèi)膜。PCOS女性妊娠并發(fā)癥(例如妊娠糖尿病和先兆子癇),、阻塞性睡眠呼吸暫停和情緒困擾(例如抑郁和焦慮)的風(fēng)險(xiǎn)也增加,。

策略和證據(jù)

診斷

女性PCOS的已經(jīng)制定三套標(biāo)準(zhǔn)。每套標(biāo)準(zhǔn)均涉及高雄激素血癥,、排卵障礙和多囊卵巢形態(tài)學(xué)特征的不同組合(表1),。

高雄激素血癥可以是臨床(如多毛癥和痤瘡)、生化(如血清雄激素水平升高)或兩者兼有,。多毛癥,，或以男性模式出現(xiàn)的終毛發(fā)過度生長(zhǎng)，可以用修正的Ferriman–Gallwey評(píng)分來量化,。該評(píng)分系統(tǒng)包括對(duì)9個(gè)雄激素敏感區(qū)域的毛發(fā)生長(zhǎng)進(jìn)行視覺評(píng)分(每個(gè)區(qū)域的評(píng)分范圍為0至4,，0表示沒有終毛發(fā)生長(zhǎng)，4表示有標(biāo)記的終毛發(fā)生長(zhǎng)),，并將所有個(gè)體得分相加以獲得最終得分,；分?jǐn)?shù)為8分或更高通常被認(rèn)為是不正常的，盡管較低的閾值適合東亞血統(tǒng)的婦女,，較高的分?jǐn)?shù)可能更適合西班牙裔,、地中海裔和中東血統(tǒng)的婦女(圖S2)。

圖S2：改良Ferriman–Gallwey多毛癥評(píng)分系統(tǒng)

評(píng)估高雄激素血癥需要可靠的雄激素測(cè)定。盡管基于質(zhì)譜的總睪酮測(cè)定可能表現(xiàn)更好，但在女性檢測(cè)的較低水平上,，總睪酮測(cè)定相對(duì)不準(zhǔn)確,。游離睪酮是多囊卵巢綜合征女性高雄激素血癥最敏感的檢測(cè)方法，但是直接游離睪酮測(cè)定是不準(zhǔn)確,；因此,，通過測(cè)量總睪酮和性激素結(jié)合球蛋白來計(jì)算游離睪酮可能更合適。

一些專家認(rèn)為,，高雄激素血癥應(yīng)該是診斷多囊卵巢綜合征的必要條件,，因?yàn)樗茏詈玫刈R(shí)別有并存代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)的女性。作為一個(gè)群體,，只有排卵功能障礙和多囊卵巢的婦女，比患有典型PCOS的女性具有更低的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn),。

排卵功能障礙通常由不可預(yù)測(cè)的月經(jīng)（月經(jīng)無規(guī)律）來提示,，月經(jīng)間隔少于21天或多于35天。然而,，高雄激素血癥婦女每21-35天規(guī)則月經(jīng)也不能確認(rèn)有正常排卵功能：高雄激素血癥伴有規(guī)則月經(jīng)婦女中15-40%有排卵功能障礙,。

多囊卵巢形態(tài)學(xué)特征目前被定義為任一卵巢中有12個(gè)或更多竇卵泡(直徑2至9毫米)，或任一卵巢體積大于10毫升,，或兩者皆有,。頻率為8MHz或更高的經(jīng)陰超聲通常可在無癥狀婦女(在某些病例系列中≥50%為無癥狀婦女中)中檢測(cè)到竇卵泡計(jì)數(shù),，而一些專家建議采用竇卵泡計(jì)數(shù)較高的標(biāo)準(zhǔn)(≥25)以獲得足夠的特異性,。如何適當(dāng)使用任一標(biāo)準(zhǔn)，需要有經(jīng)驗(yàn)的超聲檢查者,；“多囊卵巢”的報(bào)告如不合格,，則不足以用于診斷目的。當(dāng)高雄激素血癥和排卵障礙同時(shí)存在時(shí),，卵巢超聲檢查可無需用于診斷,。

在許多患者中，多囊卵巢綜合征在青春期表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律和多毛癥逐漸出現(xiàn),。然而,，多囊卵巢綜合征的一些表現(xiàn)(如月經(jīng)過少、痤瘡和多囊卵巢)與正常青春期的表現(xiàn)重疊,。正在形成的共識(shí)表明,，青少年P(guān)COS的可靠診斷可能需要明確的高雄激素血癥(如中度至重度多毛癥、血清游離睪酮水平持續(xù)升高或兩者兼有)和不適合發(fā)育階段的排卵功能障礙(如月經(jīng)初潮后持續(xù)2年以上的排卵功能障礙),。

由于多囊卵巢綜合征的特征(高雄激素血癥,、月經(jīng)紊亂、竇卵泡數(shù)量和卵巢體積的增加)可能隨著年齡的增長(zhǎng)而改善，對(duì)圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的診斷是困難的和具有挑戰(zhàn)性的,。然而,，如有高雄激素血癥和月經(jīng)過少的明確病史，則可能證明多囊卵巢綜合征的推定診斷是正確的,。

多囊卵巢綜合征是一種排他性的診斷,。

• 非經(jīng)典先天性腎上腺增生可以非常類似這種綜合征。21-羥化酶缺乏是非經(jīng)典先天性腎上腺增生的最常見原因,，而卵泡期早期,，清晨血漿17-羥孕酮水平低于200 ng/dl，可以有效排除21-羥化酶缺乏,。

• 月經(jīng)過少和閉經(jīng)的原因還包括妊娠,、高泌乳素血癥、甲狀腺功能減退,、卵巢衰竭和低促性腺激素性性腺功能減退癥(如功能性下丘腦閉經(jīng)),；這些疾病通常不會(huì)引起明顯的高雄激素血癥。

• 分泌雄激素的卵巢或腎上腺腫瘤很少見,，但應(yīng)考慮的情況包括突然出現(xiàn),、快速進(jìn)展或嚴(yán)重高雄激素血癥(如男性化、陰蒂肥大,、聲音低沉和男性型禿發(fā)),、明顯高雄激素血癥(總睪酮水平>150ng/dl，或>5.2mmol/L)或兩者兼有的患者,。

• 庫(kù)欣綜合征和肢端肥大癥的檢測(cè)應(yīng)考慮在有其他臨床特征表明這些情況的婦女中進(jìn)行,。

建議對(duì)PCOS婦女進(jìn)行心臟代謝危險(xiǎn)因素的縱向篩查。該篩查包括在每次就診時(shí)測(cè)量體重指數(shù),、腰圍和血壓,，以及每?jī)赡隃y(cè)量一次空腹血脂水平(如果婦女體重增加，則更頻繁),。

大多數(shù)PCOS指南建議用2h OGTT篩查糖耐量受損和2型糖尿病,，根據(jù)患者的特征(例如肥胖、妊娠期糖尿病或葡萄糖耐量受損史和間隔體重增加)每1至5年重復(fù)一次,。對(duì)于多囊卵巢綜合征婦女,，不建議僅檢測(cè)空腹血糖水平進(jìn)行2型糖尿病篩查。而一些指南建議檢測(cè)糖化血紅蛋白水平可能是一個(gè)可接受的選擇,。不建議常規(guī)進(jìn)行胰島素抵抗的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估(例如,，空腹胰島素水平的測(cè)量)，主要是因?yàn)檫@些評(píng)估的不精確性及其不確定的臨床用途,。

患有多囊卵巢綜合征的婦女還應(yīng)接受吸煙,、阻塞性睡眠呼吸暫停、抑郁和焦慮等篩查(通過病史、問卷或兩者兼有),，并根據(jù)需要進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估和治療,。指南不建議通過超聲檢查或活檢進(jìn)行子宮內(nèi)膜增生的常規(guī)篩查，但這些檢查可為長(zhǎng)期閉經(jīng)或持續(xù)異常陰道出血的患者轉(zhuǎn)診至婦科醫(yī)生提供支持,。

管理

治療決策取決于患者的優(yōu)先順序,、可用治療方法的可能效果和潛在風(fēng)險(xiǎn)，以及患者是否希望懷孕(表2),。典型的治療靶標(biāo)包括多毛癥,、月經(jīng)不規(guī)律(以及子宮內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn))和不孕癥。

表2 多囊卵巢綜合征常見治療方案的預(yù)期效果*

雖然生育能力低下是多囊卵巢綜合征的一個(gè)特征，但是在沒有醫(yī)療幫助下,，妊娠仍是常見的,，應(yīng)根據(jù)需要按照指示使用避孕方法。一項(xiàng)研究表明,，在以前曾試圖懷孕的PCOS患者中,，三分之二的人在過去某個(gè)時(shí)候接受過不孕癥治療，三分之二的人在沒有醫(yī)療幫助的情況下至少懷孕過一次,。

現(xiàn)有的治療方法并不能逆轉(zhuǎn)潛在的紊亂,，盡管一個(gè)例外可能是PCOS肥胖女性的持續(xù)減重。至少5-10%的體重減輕可以降低心臟代謝危險(xiǎn)因素和雄激素水平,，改善月經(jīng)功能,，并可能提高生育能力。

機(jī)械脫毛

口服避孕藥

螺內(nèi)酯（安體舒通）

二甲雙胍

不確定的領(lǐng)域

• 多囊卵巢形態(tài)學(xué)特征作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的確切作用和最佳定義是有爭(zhēng)議的。

• 雖然血清抗苗勒管激素（AMH）水平與超聲測(cè)定的竇狀卵泡計(jì)數(shù)和卵巢體積相關(guān),，但AMH對(duì)多囊卵巢綜合征婦女的診斷價(jià)值尚不明確,。

• 鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)允許的多囊卵巢綜合征各種亞型的實(shí)際意義(例如，多囊卵巢綜合征伴高雄激素血癥 vs 排卵功能障礙伴多囊卵巢不伴高雄激素血癥)仍不清楚,。

• 關(guān)于青少年的診斷閾值和這些患者最合適的治療方法也存在爭(zhēng)議(例如用二甲雙胍治療潛在的代謝異常,，而不是用口服避孕藥治療癥狀)。

• 尚不清楚二甲雙胍是否應(yīng)作為一些患者(如肥胖成年人)主要治療方法,，或者二甲雙胍聯(lián)合到口服避孕藥中,，是否能提供實(shí)質(zhì)性獲益。

• 大多數(shù)涉及PCOS治療研究相對(duì)較短(例如≤12個(gè)月),，而關(guān)于口服避孕藥潛在風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)主要來自一般人群,。

• 多囊卵巢綜合征患者各種治療方法的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)獲益比仍不確定。

• 這些患者生活方式管理和減肥的最佳實(shí)踐尚不清楚,。

• 多囊卵巢綜合征婦女患心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚,，最合適的篩查和預(yù)防策略也不清楚。

指南

（美國(guó)）內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（the Endocrine Society）,、歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（the European Society of Endocrinology）,、PCOS澳大利亞聯(lián)盟（the PCOS Australian Alliance）、歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)（the European Society of Human Reproduction and Embryology）聯(lián)合美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（the American Society for Reproductive Medicine）,，以及美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)（the American Association of Clinical Endocrinologists）聯(lián)合雄激素過多（AES）與PCOS學(xué)會(huì)（PCOS Society）均發(fā)表了多囊卵巢綜合征的指南,、最佳實(shí)踐和共識(shí)聲明,。大多數(shù)都認(rèn)可鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文大體上與這些建議一致,。

結(jié)論和建議

前述患者有高雄激素血癥和月經(jīng)過少,，因此診斷時(shí)不需要卵巢超聲檢查；然而,，應(yīng)排除非經(jīng)典先天性腎上腺增生,、高泌乳素血癥和甲狀腺功能減退。她還應(yīng)該接受代謝異常篩查,，包括糖耐量篩查和血脂異常篩查,。盡管大多數(shù)指南建議使用2h-OGTT篩查糖耐量受損和2型糖尿病，但考慮到患者的便利性,，我們更傾向于檢測(cè)糖化血紅蛋白水平進(jìn)行初始篩查,。我們將考慮對(duì)糖化血紅蛋白水平接近但低于糖尿病診斷閾值6.5%(例如糖化血紅蛋白水平≥6%)的患者進(jìn)行2h-OGTT。還應(yīng)詢問患者吸煙情況以及阻塞性睡眠呼吸暫停,、抑郁和焦慮癥狀,，并根據(jù)需要提供進(jìn)一步的評(píng)估和治療。

病人主要關(guān)心的是多毛癥和月經(jīng)不調(diào),。鑒于她的臨界糖化血紅蛋白水平和超重狀態(tài),，關(guān)于飲食、鍛煉和減肥的咨詢很重要,。在沒有禁忌癥的情況下,，我們推薦一種單相聯(lián)合口服避孕藥，含有低雄激素性的孕激素(例如乙炔雌二醇[35ug]加諾孕酯[0.25ug),，以改善多毛癥,，并誘導(dǎo)可預(yù)測(cè)的撤退性出血，防止子宮內(nèi)膜增生,。在3個(gè)月時(shí),，我們的臨床評(píng)估將包括檢測(cè)血壓和空腹血脂水平，以排除副作用,。如果患者在接受口服避孕藥6-9個(gè)月后對(duì)多毛癥的消退不滿意,，我們建議添加螺內(nèi)酯并監(jiān)測(cè)血鉀水平,。此外,，如果生活方式的改變未能實(shí)現(xiàn)糖化血紅蛋白水平的正常化,，我們建議添加二甲雙胍,。

如果患者有聯(lián)合口服避孕藥的禁忌癥或拒絕使用，治療選擇將包括機(jī)械脫毛和螺內(nèi)酯(需要可靠避孕),。為了防止子宮內(nèi)膜增生,，我們建議每1-3個(gè)月服用一次孕激素,，或者，如果需要避孕,，每天服用一次單純?cè)屑に乇茉兴?例如,，[炔諾酮0.35毫克)或釋放左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）?；蛘?，如果在體重減輕、使用二甲雙胍或兩者兼之后出現(xiàn)正常月經(jīng),，月經(jīng)是否排卵的確認(rèn)(即黃體酮水平)將提供充分子宮內(nèi)膜保護(hù)的證據(jù),。患者可以被告知大多數(shù)多囊卵巢綜合征患者可以實(shí)現(xiàn)活產(chǎn),，盡管可能需要生育治療,。

全文完，8900字

陳康 2019.10

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