徐文迪,， 陶弢， 劉偉

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院內(nèi)分泌科,，上海200127

［摘要］ 多囊卵巢綜合征( PCOS) 是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病,，其主要癥狀包括因高雄激素導致的多毛癥、痤瘡,，月經(jīng)失調(diào)以及因稀發(fā)排卵或無排卵而導致的不孕,。此外，PCOS 患者罹患代謝功能障礙和心血管疾病的風險顯著增加,。在臨床上,，其內(nèi)科的治療方法包括飲食和生活方式干預、調(diào)經(jīng)抗雄激素及改善代謝綜合征等,。現(xiàn)階段包括改善胰島素抵抗及調(diào)脂抗炎等代謝治療的多種方法相結合的綜合治療已逐漸成為發(fā)展趨勢,。二甲雙胍、小檗堿,、胰高血糖素樣肽-1( GLP-1) 受體激動劑等多種調(diào)整代謝綜合征的藥物正逐漸被廣泛應用于PCOS 的治療,，且取得多方面的療效。該文就PCOS 患者代謝異常治療的新進展作系統(tǒng)評述,。

［關鍵詞］ 多囊卵巢綜合征; 代謝治療; 生活方式干預; 藥物治療

Advances of treatment of metabolic abnormalitiesfor patients with

polycystic ovary syndrome

XU Wen-di,， TAO Tao， LIU Wei

Department of Endocrinology and Metabolism,， ＲenjiHospital,， Shanghai Jiao Tong University School ofMedicine，Shanghai 200127,，China

［Abstract］ Polycystic ovarysyndrome ( PCOS ) is the most common endocrine disorder of women at

childbearing age． T he mainmanifestations include hirsutism and acne due to hyperandrogenism,， menstrual disorders， as well asinfertility caused by anovulation or oligo-ovulation．Furthermore,， the risks of suffering fromadversecardiovascular events and metabolic disorders increase significantly forpatients with PCOS． Clinically,，theinternal medicine treatments of PCOS include diet and lifestyle interventions， anti-androgens， and improvingmetabolic syndrome． Nowadays,， the metabolic treatment thatintegrates multiple therapies such as improving theinsulin resistance,， regulating lipids， and reducing theinflammatory has gradually become a trend． Metformin,，berberine,， glucagon-like peptide -1 ( GLP-1)receptor agonist， and other drugs that can adjust themetabolicsyndrome have been widely used for the treatment of PCOS and obtainedmultiple curative effects． T his paperreviews advancesof the treatment of metabolic abnormalities for patients with PCOS．

［Key words］ polycystic ovarysyndrome; metabolic therapy; lifestyle intervention; medication

    多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,，PCOS) 是臨床常見的生殖內(nèi)分泌疾病,，其臨床表現(xiàn)呈多樣化，育齡婦女的發(fā)病率為4%～20%,，約28%的超體質(zhì)量婦女及5% 的正常體質(zhì)量育齡女性罹患此病,。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者除月經(jīng)紊亂,、不孕不育及多毛癥等典型癥狀外,，患糖耐量異常、胰島素非依賴型糖尿病(2 型糖尿病) ,、脂質(zhì)代謝異常等代謝性疾病及不良心血管事件的風險亦明顯增加,，其中PCOS 患者出現(xiàn)胰島素抵抗及代謝指標異常的比例達50% 以上。隨研究的深入,，對PCOS 患者的治療已從單一的藥物治療典型癥狀,，進展為生活方式干預及藥物、手術等多種措施綜合治療,，且治療重點逐漸轉移至對代謝異常的調(diào)整及遠期并發(fā)癥的預防,。本綜述旨在討論PCOS 患者代謝異常治療方法及藥物的相關進展。

1  生活方式干預治療

PCOS 的病因尚不確切,，目前已有研究證實肥胖和不良的生活習慣會加劇PCOS 胰島素抵抗和許多其他癥狀,。其原因可能是脂肪組織的輕度慢性炎癥產(chǎn)生的炎癥因子干擾了胰島素受體底物( insulinreceptor substrate， IRS) 的酪氨酸磷酸化和代謝,，導致胰島素信號轉導途徑異常; 且炎癥反應產(chǎn)生的C反應蛋白也可以降低胰島素靶細胞的敏感性,。因而包括飲食調(diào)整、減輕體質(zhì)量,、心理調(diào)適,、戒煙在內(nèi)的多種生活方式的干預指導在臨床上越來越被重視。有學者認為所有的超體質(zhì)量或肥胖的PCOS患者都需要進行生活方式干預和運動治療,。Haqq等系統(tǒng)述評比較了1966—2003 年多項生活方式干預PCOS 患者的試驗結果,，研究發(fā)現(xiàn)生活方式干預是改善PCOS 患者胰島素抵抗、脂代謝及C反應蛋白的最佳手段,，并能有效改善患者的心肺功能,。相較于藥物治療，有前瞻性研究證明生活方式的改變與二甲雙胍對PCOS 患者月經(jīng)狀況的改善有相似療效，且這種治療作用與體質(zhì)量指數(shù)( body mass index,，BMI) 降低呈正相關,。而最新的meta 分析表明，僅為期12 周的生活方式干預的單獨應用即可改善多種性激素代謝指標,、胰島素抵抗及血脂水平,，是PCOS最佳治療方法之一。

對于生活方式干預措施的選擇,，一項涉及57名超體質(zhì)量/肥胖的隨機對照試驗 ( randomizedcontrolledtrial,，RCT) 發(fā)現(xiàn)，單獨或聯(lián)合進行飲食管理和運動,，均能在4 個月以及3 年隨訪期內(nèi)有效改善超體質(zhì)量/肥胖PCOS 患者的生殖功能。與此同時,，結構化運動訓練較之于低熱量飲食,，兩者在累積懷孕率、BMI,、胰島素抵抗指數(shù)等代謝指標和生活質(zhì)量的改變方面無明顯差異,。

生活方式干預雖有避免藥物不良反應及手術風險等優(yōu)點，但因缺少統(tǒng)一的飲食和運動強度標準和管理標準,，在臨床不易實施,。現(xiàn)暫無研究表明何種飲食或運動管理方法更有利于患者的長期堅持。飲食方面,，需要患者記錄飲食日志,。運動方面，一般要求患者每周需完成150 min 的有效有氧運動,，運動治療師會根據(jù)患者的喜好制定個體化的運動方式和強度方案,。總而言之，以減輕體質(zhì)量為目標的健康宣教和個性化運動方案制定是現(xiàn)今常采用的干預管理手段,，可一定程度上提高患者的長期依從性,。

2  藥物治療

2.1   胰島素抵抗的治療

大部分PCOS 患者出現(xiàn)外周胰島素抵抗，相較于有正常卵巢和月經(jīng)周期的女性患者而言,，肥胖更大程度上加重了這一癥狀,。胰島素抵抗及其伴隨的代償性高胰島素血癥通過降低性激素結合球蛋白( sex hormone-binding globulin，SHBG) 的肝合成來增加睪酮的生物活性,，加重了高雄激素癥狀,，且兩者被認為是抑制排卵以及增加卵巢雄激素合成的重要原因。

2.1.1   經(jīng)典胰島素增敏劑  主要包括二甲雙胍與噻唑烷二酮類藥物,。①二甲雙胍: 二甲雙胍可以通過促進外周組織對胰島素的利用從而降低胰島素濃度,，且能減少肝糖原的輸出，以治療胰島素抵抗。新近研究表明,，二甲雙胍被證實可治療患者糖代謝受損,、保護胰島β 細胞功能、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,、改善慢性炎癥狀態(tài)以及降低雄激素水平,，且對PCOS 患者的生殖有多方位的有益影響。在未妊娠的患者中,，二甲雙胍藥物單用被證實可改善患者的月經(jīng)周期,，提高患者的排卵頻率，并減少子宮內(nèi)膜雄激素受體的表達,，從而有益于妊娠的發(fā)生,。而在已妊娠的PCOS 患者中，最新研究顯示,，二甲雙胍可以減少妊娠期糖尿病的發(fā)生,，有效降低胎兒遺傳性疾病相關的胎兒游離DNA 以及母體游離DNA 水平等指標，并在輔助生殖技術使用中增加活產(chǎn)率,。與經(jīng)典PCOS 藥物對比,，二甲雙胍與羅格列酮聯(lián)用相較于單用羅格列酮可增加PCOS 患者的妊娠率，且對嬰兒的發(fā)育無明顯不良影響,。因而二甲雙胍的作用已得到較普遍的認可,，在糖耐量受損/2 型糖尿病的肥胖PCOS 患者中，若生活方式干預無法改善癥狀,，推薦應用二甲雙胍; 對于月經(jīng)不調(diào)且不能服用或無法耐受口服避孕藥的PCOS 患者,，推薦其作為二線療法。②噻唑烷二酮類藥物: 噻唑烷二酮類藥物通過結合過氧化物酶體激活受體γ 來改善胰島素抵抗,。除有效改善患者胰島素抵抗外,，吡格列酮和羅格列酮能降低患者體內(nèi)睪酮及炎癥標志物水平，提高PCOS 患者的排卵率,。但此類藥物不能有效降低雄激素水平,，且可能引起體質(zhì)量增加、低血糖,、心血管不良事件及骨密度降低,，因而對PCOS患者，特別是有心臟疾病,、骨密度減低以及超體質(zhì)量或肥胖的患者,，不推薦將噻唑烷二酮作為PCOS治療的有效手段。

2.1.2   胰高血糖素樣肽-1 ( GLP-1) 受體激動劑  GLP-1 是一種腸道產(chǎn)生的具有胰島β 細胞保護作用的多肽,，可以促進胰島素分泌,，減輕炎癥反應,。其受體激動劑通過抑制胃腸蠕動，從而降低食欲,、增加胰島素敏感性,，可使肥胖人群體質(zhì)量減輕。近年來的研究發(fā)現(xiàn),，超體質(zhì)量及正常體質(zhì)量PCOS 患者的GLP-1 分泌均減少,，且這種腸激素的分泌不足可影響患者的糖代謝，因而GLP-1 受體激動劑被認為可改善PCOS 患者的胰島素抵抗及糖代謝異常,。在超體質(zhì)量/肥胖的PCOS 患者中,，應用其受體激動劑艾塞那肽在控制體質(zhì)量方面明顯優(yōu)于二甲雙胍，且兩藥聯(lián)用相比于兩種藥物單獨使用,，可以更大程度上改善PCOS 患者的月經(jīng)周期,、排卵率、雄激素水平,、胰島素抵抗及糖代謝紊亂,。另一種受體激動劑利拉魯肽則對服用二甲雙胍減輕體質(zhì)量無效的PCOS 患者有較好的療效。此外,，GLP-1 受體激動劑可以降低體內(nèi)轉氨酶水平及血脂水平，促進脂肪再分配,，直接減輕肝臟脂肪變性及炎癥反應程度,，改善脂肪肝，因而這類藥物也可用于PCOS 患者脂肪肝的治療,。雖然多項小樣本研究證實GLP-1 受體激動劑在超重/肥胖PCOS 患者中改善代謝癥狀有顯著的療效,，但仍缺乏大型的ＲCT 的證據(jù)，且其在正常體質(zhì)量及正常糖耐量PCOS 患者中應用的研究仍不足,，因而現(xiàn)階段此類藥物更適用于有減輕體質(zhì)量需要或合并糖代謝紊亂的PCOS 患者,。

2.1.3  阿卡波糖  阿卡波糖可通過競爭性抑制α-糖苷酶進而減少糖類在小腸中的吸收，調(diào)節(jié)腸道菌群,，并增加患者餐后GLP-1 水平,，從而達到治療胰島素抵抗的作用。新近研究發(fā)現(xiàn),，其在PCOS 患者改善代謝和激素水平方面有同二甲雙胍相類似的治療作用,，但其胃腸道不良反應較少。最新一項包含6 項ＲCT 的meta 分析表明,，阿卡波糖可降低血清中睪酮,、三酰甘油及低密度脂蛋白( LDL) 水平，且與二甲雙胍相比其對患者排卵率和月經(jīng)狀況改善的作用相仿,。但受研究樣本大小的限制,，很多結果仍具不確定性,，需大樣本量的隨機對照試驗來進一步驗證其治療效果。

2.1.4 小檗堿  小檗堿( 又稱黃連素) 是傳統(tǒng)中藥成分,，有清熱解毒,、調(diào)節(jié)腸道菌群結構的作用，其有效成分不進入血液,。研究發(fā)現(xiàn)其可通過促進胰島β細胞的修復和增生,、下調(diào)游離脂肪酸水平，恢復PCOS 患者的胰島功能,，改善胰島素抵抗,。近年來小檗堿在PCOS 患者治療上的作用受到重視，與他汀類聯(lián)用可顯著改善口服避孕藥引起的高膽固醇血癥,。與二甲雙胍相比,，小檗堿同樣具有降低血糖、改善血脂,、糾正激素紊亂及減輕體質(zhì)量的作用,，并由此改善PCOS 的癥狀。研究證明,，在應用輔助生殖技術的患者中聯(lián)用小檗堿或在來曲唑的治療中加用小檗堿,，較之與單一療法治療均能更顯著地提高PCOS 患者的妊娠率及活產(chǎn)率，且胃腸道反應等不良反應較少,。但目前為止,，對小檗堿對PCOS 治療作用的研究依然有限，需要擴大樣本進一步研究,。

2.2   調(diào)脂抗炎治療

PCOS 患者血脂異常及發(fā)生心血管疾病的危險性增加,，其表現(xiàn)包括總膽固醇、LDL 和三酰甘油的升高,，以及具有心臟保護功能的高密度脂蛋白(HDL)水平降低,。與此同時，PCOS 患者體內(nèi)慢性持續(xù)性低度炎癥被認為在胰島素抵抗及遠期并發(fā)癥的發(fā)生中起重要作用,，因而對PCOS 患者有必要進行調(diào)脂抗炎的治療,。

他汀類藥物已被證實可以顯著降低PCOS 患者血清中總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇( LDL-Ch) 的水平,，因而可減少患者發(fā)生動脈粥樣硬化等心血管疾病的風險,。最新研究證實，通過抑制膽固醇的生物合成,，他汀類藥物可以在體外抑制卵巢卵泡膜細胞中的甾體激素合成,，降低患者體內(nèi)的雄激素水平，并具有抗氧化活性和緩解慢性炎癥的作用,，因而他汀類的藥物在PCOS 患者的治療中可能有多重效應,。有報道顯示,，6個月阿托伐他汀的治療可增加PCOS 患者空腹胰島素水平，降低胰島素的敏感性,，因此這類藥物對PCOS 的長期影響仍不明確,，需大型的前瞻性研究來進一步驗證。在患者沒有血脂紊亂及心血管基礎疾病等影響因素時,，他汀類藥物不作為PCOS 治療指南的推薦藥物,。

除他汀類藥物外，二甲雙胍及小檗堿也已被證實可以改善PCOS 患者的脂代謝,，緩解患者高膽固醇血癥,。

2.3 高雄激素的治療

在PCOS 的生化指標異常中，血清睪酮和/或雄烯二酮水平升高是最為常見,。大量證據(jù)表明,，卵巢是高雄激素血癥的主要來源，且卵泡膜細胞合成雄激素水平增加是導致PCOS 高雄激素的重要原因,。目前臨床研究亦提示高雄激素加重PCOS 患者的胰島素抵抗,，加速代謝紊亂的發(fā)生，因此治療高雄激素對于PCOS 代謝紊亂的改善亦至關重要,。

2.3.1   口服避孕藥  包括抗雄激素或雌孕激素,，尤其適用于月經(jīng)不調(diào)的患者。孕激素與炔雌醇均可減少卵巢雄激素合成,，而孕激素還可通過競爭性地抑制睪酮向二氫睪酮的轉化及二者與雄激素受體結合來減弱雄激素的作用,。孕激素與炔雌醇的復合制劑復方環(huán)丙孕酮炔雌醇( 達英－ 35) ，可有效改善高雄激素血癥,。有最新的涉及14 ～ 19 歲PCOS 患者的交叉試驗表明，在青少年中達英－ 35 改善痤瘡和黃體生成素( LH) 與促卵泡激素( FSH) 的比值( LH/FSH)的作用優(yōu)于安宮黃體酮［59］。然而已有多項研究證實，口服避孕藥可能加重患者體內(nèi)糖脂代謝紊亂,。相比于低劑量的氟他胺－ 二甲雙胍聯(lián)合治療,，達英－ 35 可能通過增加卵泡抑素及脂肪細胞因子引發(fā)PCOS患者的體質(zhì)量增加和三酰甘油水平的上升。涉及22 項研究的meta 分析表明,，口服避孕藥因影響脂代謝有增加靜脈血栓的可能，且增加體內(nèi)的抗炎因子脂聯(lián)素及白細胞介素( IL-6) 和單核細胞趨化蛋白－ 1 ( monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)

等炎癥因子水平,。因而有學者認為單用口服避孕藥在調(diào)經(jīng)和降低雄激素時需監(jiān)測代謝指標的變化。此外,，屈螺酮是一類新型具有抗雄激素特性的孕激素,，常聯(lián)合炔雌醇制成復方劑使用，其對患者脂代謝的不良影響較小,，但其長期( ＞ 12 個月) 服用以治療多毛癥的效果不如環(huán)丙孕酮,。

2.3.2   螺內(nèi)酯  螺內(nèi)酯為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,，有研究表明，其不僅可通過競爭性結合雄激素受體,，降低外周組織對雄激素的敏感性,，且可以顯著抑制雄激素合成所需的17α－羥化酶和17、20 裂解酶活性,，故起到降低雄激素的作用,。已有報道證實螺內(nèi)酯可降低血清中游離脂肪酸水平，且已知游離

脂肪酸參與了胰島素抵抗的發(fā)展,，因而對PCOS患者的胰島素抵抗有一定治療作用,。與傳統(tǒng)口服避孕藥醋酸環(huán)丙孕酮相比，其對患者的脂代謝無明顯不良影響,。另一項涉及198 名PCOS 患者的隨機試驗證實低劑量螺內(nèi)酯( 50 mg /d) 與二甲雙胍聯(lián)用對血清睪酮的降低作用優(yōu)于單獨用藥,。由于單用螺內(nèi)酯可能導致不規(guī)則或重度陰道出血，因而其常需與周期性復方口服避孕藥聯(lián)合使用,。目前,，尚無致胎兒畸形的報道，但螺內(nèi)酯可以通過胎盤,，故需考慮螺內(nèi)酯對胎兒發(fā)育的影響,，臨床上在再次妊娠前一般認為需停用螺內(nèi)酯至少4個月。

2.3.3  氟他胺  氟他胺為非甾體類抗雄激素藥物,，是5α-還原酶的競爭性抑制劑,，其類似物非那雄胺也有類似作用。研究提示小劑量氟他胺與達英35聯(lián)用更顯著地降低總睪酮,、游離睪酮,、硫酸脫氫表雄酮水平，并顯著增加血清中SHBG 水平,。與口服避孕藥相比,，其對患者糖脂代謝的影響更小。且因其存在可能的肝毒性,，在臨床上不推薦使用該藥,。而由于僅有一項涉及40 例病例的雙盲對照研究支持，非那雄胺用于治療PCOS 患者的有效性和安全性仍然存在爭議,。

3 小結

PCOS 是一種貫穿女性一生的疾病,，可引起兒童期女性的腎上腺功能早現(xiàn)，青春期,、育齡期女性月經(jīng)紊亂,、不孕不育及子宮內(nèi)膜疾病，并增加患者罹患糖尿病,、心血管疾病和腫瘤的危險性,。隨著研究的不斷進展,，PCOS 患者的生活方式干預及藥物相結合的綜合治療被認為是有效改善患者癥狀、增加妊娠率并減少遠期并發(fā)癥的有效手段,。此外,，現(xiàn)階段藥物治療已發(fā)展為降低雄激素、改善胰島素抵抗,、抗炎調(diào)脂及促排卵等聯(lián)合治療,。其中二甲雙胍等治療胰島素抵抗藥物，雖缺乏大量ＲCT 證據(jù)的支持,，但現(xiàn)已在臨床上得到了較為廣泛的應用,，并取得了一定的療效。GLP-1 受體激動劑,、阿卡波糖,、他汀類及小檗堿等改善糖脂代謝的藥物雖無明確適應證及大樣本的ＲCT 證據(jù)，但已被多項小樣本臨床應用研究證實在PCOS 患者治療中有多重效應,，在糾正患者的代謝綜合征的同時,，還可不同程度地降低患者體質(zhì)量、改善激素水平及促進排卵,，當然這些效用仍需要進一步證實,。這或許預示著以改善胰島素抵抗為核心的治療代謝綜合征為主要手段的PCOS 綜合治療，正逐漸成為當今治療的一個新的切入點,。