腎結(jié)石病是一種常見的疾病，其給醫(yī)療保健系統(tǒng)造成了巨大的負(fù)擔(dān),。其中含鈣腎結(jié)石約占75％左右,，且發(fā)生率正逐年增加。環(huán)境和飲食因素均對(duì)原先的遺傳背景起著重要影響,。值得注意的是,，在全球范圍內(nèi)，兒童和成人的腎結(jié)石發(fā)病率均在增加,。這一增長(zhǎng)與全面的環(huán)境影響和飲食結(jié)構(gòu)改變相關(guān),，如高動(dòng)物蛋白和高鈉攝入。此外,，由于女性腎結(jié)石發(fā)病的增高,，男女發(fā)病率差異正在縮小。 腎結(jié)石病具有顯著的家族性和遺傳性,，近年來(lái)的遺傳學(xué)研究已經(jīng)成功地發(fā)現(xiàn)了可能涉及腎結(jié)石形成的基因。運(yùn)用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)腎結(jié)石病的成因進(jìn)行研究促使了發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石病新基因的發(fā)現(xiàn),。然而,，大多數(shù)含鈣結(jié)石成型仍然是未確定的基因型。

      全基因組關(guān)聯(lián)研究和候選基因研究涉及一系列基因參與腎小管成石因素的調(diào)控(如對(duì)鈣,、草酸鹽,、和磷酸鹽)以及結(jié)晶抑制劑，如檸檬酸鹽和鎂的調(diào)控,。此外,，結(jié)石形成的腎組織表型也提供了一種探索疾病的新方法。通過(guò)動(dòng)物模型探索這些新近發(fā)現(xiàn)的機(jī)制和治療干預(yù)措施正在研究,，希望能夠阻止日益增長(zhǎng)的腎結(jié)石發(fā)病率,。討論結(jié)石病的基本病因，并在已知的代謝危險(xiǎn)因素中尋找結(jié)石病的單基因和多因素研究,并結(jié)合腎結(jié)石疾病的新動(dòng)物模型,，將有助于確定潛在的結(jié)石病的機(jī)制和新療法,。特發(fā)性含鈣腎結(jié)石可能是由基因和環(huán)境因素的相互作用而成。并且,，越來(lái)越多的證據(jù)顯示,，單基因在鈣石形成過(guò)程中產(chǎn)生重要作用，其中大部分在童年時(shí)期出現(xiàn),。腎結(jié)石最常見的類型為草酸鈣結(jié)石,，其潛在的代謝因素為高鈣尿、高草酸尿,、以及低檸檬酸尿癥,。

高草酸尿癥可由罕見的原發(fā)性高草酸尿(PH)(PH,1型、2型、3型) ,、常見的腸源性高草酸尿或是特發(fā)性高草酸尿引起,。有學(xué)者已經(jīng)回顧并更新了PH的分子遺傳學(xué)及其相關(guān)表型。PH包括一種罕見的常染色體隱性條件(患病率為1:58000),，導(dǎo)致草酸鹽過(guò)度產(chǎn)生,，進(jìn)而形成腎臟草酸鈣結(jié)石。隨著慢性腎臟病病情進(jìn)展導(dǎo)致全泌尿系統(tǒng)草酸鹽沉積,。目前3種已知的遺傳基因（AGXT,、GRHPR和HOGA1）與335例來(lái)自罕見腎結(jié)石病例的表型密切相關(guān)。其癥狀出現(xiàn)的平均年齡為5.2歲,。約占總例數(shù)三分之二的AGXT表型（PH1型）病例最為嚴(yán)重,，較早的發(fā)生終末期腎臟病,；其次是GRHPR型（PH2型）突變（占總例數(shù)9%）,；最后為HOGA1型（PH3）突變（占總例數(shù)11％）。通過(guò)代謝評(píng)估證實(shí)PH1型病例有著較高的結(jié)石發(fā)病率和高草酸鹽尿癥,。尿糖,、L-甘油和HOGA的升高可能沒(méi)有足夠的差異來(lái)證實(shí)PH的亞型和分子遺傳學(xué)是確診最精確的方法。在考慮腎移植之前必須對(duì)PH晚期表型做出診斷,。此外,，腎臟結(jié)石組的檢查還發(fā)現(xiàn)了有關(guān)單基因結(jié)石疾病的其他資料。以前認(rèn)為單基因結(jié)石疾病僅占所有腎結(jié)石的2%,，兩項(xiàng)基因研究表明,，腎臟結(jié)石疾病的單基因形式可能更為常見。第二代測(cè)序可以對(duì)涉及單因子腎結(jié)石的基因進(jìn)行高通量分析,。

在143例?？圃\所招募的腎結(jié)石病或腎積水癥患兒的隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)24例患者出現(xiàn)單基因因素（16.8%）。在常染色體隱性遺傳基因中發(fā)現(xiàn)了純合和復(fù)合雜合突變,，其中包含ATP6V1B1,、 ATP6V0A4、 CLDN16,、SLC3A1,、 CYP24A1、 SLC12A1和AGXT,。從顯性遺傳性疾病基因中發(fā)現(xiàn)了雜合變異體ADCY10,、SLC4A1、 SLC9A3R1,、 SLC34A1,、和VDR。對(duì)于其他罕見的單基因結(jié)石目前也有了新的見解。編碼依賴于鈉離子的磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2c的SLC34A3中雙等位基因突變,，導(dǎo)致遺傳性低鈣性佝僂病,。雙等位性SLC34A3突變的患者可能也表現(xiàn)出高鈣尿、腎鈣質(zhì)沉積和無(wú)結(jié)石表型的腎結(jié)石,。然而,，雜合SLC34A3載體具有模擬特發(fā)性高鈣尿癥的生物化學(xué)表型，并且可能不存在結(jié)石病,。

腎結(jié)石患者的詳細(xì)生化表型可以指向一種潛在的分子遺傳學(xué)診斷,，并且不應(yīng)忽視結(jié)石形成的家族遺傳模式。此外,，這些嚴(yán)格的單基因的模式,，尤其是隱性的，需要重新定義,，因?yàn)殡s合性或成雙性可能會(huì)導(dǎo)致一個(gè)(較溫和的)表型,，只有在額外的環(huán)境或飲食誘導(dǎo)下才會(huì)患病，例如低的液體攝入或陽(yáng)光照射下才會(huì)表現(xiàn)出來(lái),。維生素D途徑的基因參與腎結(jié)石形成并不奇怪,。自從CYP24A1突變被發(fā)現(xiàn)是導(dǎo)致嬰兒特發(fā)性高鈣血癥的原因，這一基因突變的表型譜已經(jīng)擴(kuò)大,。成人尿石癥患者可能是雙等位基因CYP24A1突變的表現(xiàn)，其童年并無(wú)明顯癥狀,。引起這種腎結(jié)石罕見的單一成因的生化特征是升高或高正常水平的血清鈣和被抑制的甲狀旁腺激素,。突變導(dǎo)致25 -羥-維生素D- 24 -羥化酶的功能喪失，此種關(guān)鍵酶作用于24 -羥- 25 -羥-維生素D(24,、25 -二羥基維生素D)和24 -羥- 1,、25 -二羥基維生素D(1、24,、25-三羥基維生素D),。腎結(jié)石表型可能會(huì)通過(guò)增加維生素D攝入量和陽(yáng)光照射表現(xiàn)出來(lái)。

總之,，這些由單基因病例和腎結(jié)石形成隊(duì)列的結(jié)果表明,，單基因結(jié)石)必須以系統(tǒng)的方式進(jìn)行篩選，以了解“特發(fā)性結(jié)石形成”的遺傳載體,。令人好奇的是,，導(dǎo)致含鈣結(jié)石的罕見單一成因的基因，如ATP6V1B1和SLC34A1在更廣泛的人口研究中,，是否已被確定為有風(fēng)險(xiǎn)等位基因,，還需要進(jìn)一步研究。腎結(jié)石形成的病理生理學(xué)是復(fù)雜的，但在多數(shù)情況下,，有證據(jù)表明結(jié)石形成具有遺傳傾向,。鑒于這種遺傳性，現(xiàn)代基因組技術(shù)已經(jīng)鑒定出越來(lái)越多的單基因結(jié)石病,。然而,，單基因結(jié)石病對(duì)腎結(jié)石形成的作用仍存在爭(zhēng)議，必須通過(guò)更加全面的臨床遺傳學(xué)研究來(lái)解決,。GWAS和候選研究讓我們注意到腎小管對(duì)鈣磷處理和結(jié)晶復(fù)雜遺傳的重要性,。高鈣尿癥和高草酸鹽尿癥是形成結(jié)石的關(guān)鍵代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，探究這一或其他危險(xiǎn)因素的新基因和模型有望為發(fā)現(xiàn)新的治療方法提供理論支持,。