帕金森病是一種常見(jiàn)的好發(fā)于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，表現(xiàn)為靜止性震顫,、肌強(qiáng)直,、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)障礙。凍結(jié)步態(tài)（FOG）是發(fā)生于帕金森病患者中晚期的一種特殊步態(tài)障礙,，其特征是在起立時(shí)像存在猶豫期而不能立即直接行走,，或行走時(shí)感覺(jué)自己的腳像訂在地面上而出現(xiàn)不能抬腳和邁步，患者往往在起立時(shí),、轉(zhuǎn)彎時(shí),、經(jīng)過(guò)障礙物時(shí)、即將到達(dá)目的地時(shí)容易出現(xiàn),。目前尚缺乏明確有效的針對(duì)凍結(jié)步態(tài)的治療藥物或方法,。本文將結(jié)合近兩年相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)帕金森病凍結(jié)步態(tài)治療研究進(jìn)展進(jìn)行梳理,。

（1）腳或腳趾不能抬離地面,；

（2）起步時(shí)雙腿交替性的3～8 Hz頻率的顫抖；

（3）凍結(jié)步態(tài)出現(xiàn)前可以觀察到步頻增加,、步幅減少,；

（4）發(fā)作時(shí)感到腳“粘”在地上；

（5）可以通過(guò)線索暗示緩解,；

（6）凍結(jié)發(fā)作的不對(duì)稱(chēng)性即可以只影響單只腳或單一步行方向,。

根據(jù)表現(xiàn)形式的不同，凍結(jié)步態(tài)可以分為3種形式：

（1）小步伐拖足行進(jìn)型：類(lèi)似于慌張步態(tài)；

（2）原地震顫型：克服步行阻滯而出現(xiàn)雙腿（膝關(guān)節(jié)）交替顫抖,，且震顫明顯；

（3）完全運(yùn)動(dòng)不能型：肢體與軀干不能移動(dòng),。

依據(jù)多巴胺能藥物對(duì)癥狀的影響,，亦可分為3種類(lèi)型：

（1）多巴胺反應(yīng)型：患者對(duì)多巴胺藥物敏感，可能與中樞多巴胺的丟失有關(guān),，F(xiàn)OG主要出現(xiàn)在開(kāi)期,；

（2）多巴胺抵抗型：患者對(duì)多巴胺類(lèi)藥物不敏感，可能與腦內(nèi)非多巴胺能損傷有關(guān),，F(xiàn)OG主要出現(xiàn)在關(guān)期,；

（3）多巴胺誘導(dǎo)型：可能由多巴胺能藥物的應(yīng)用而產(chǎn)生，F(xiàn)OG開(kāi)期,、關(guān)期均出現(xiàn),。

由于帕金森病凍結(jié)步態(tài)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未有普遍適用的治療方法,。

（1）影響多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物

①左旋多巴

帕金森病凍結(jié)步態(tài)根據(jù)對(duì)左旋多巴的療效,，可分為3種類(lèi)型：多巴反應(yīng)性?xún)鼋Y(jié)步態(tài)、多巴誘導(dǎo)性?xún)鼋Y(jié)步態(tài)和多巴抵抗性?xún)鼋Y(jié)步態(tài),。

對(duì)于多巴反應(yīng)性?xún)鼋Y(jié)步態(tài),，加用左旋多巴或增加正在服用的左旋多巴的劑量能夠改善凍結(jié)步態(tài)，也可以嘗試一些新的左旋多巴劑型,，如左旋多巴腸凝膠,、吸入性左旋多巴制劑CVT-301等。這種類(lèi)型的凍結(jié)步態(tài)最多見(jiàn),，常發(fā)生在帕金森病的“關(guān)”期,，并且多具有癥狀波動(dòng)性；而多巴誘導(dǎo)性?xún)鼋Y(jié)步態(tài)發(fā)生在“開(kāi)”期,，服用或增加左旋多巴劑量會(huì)使凍結(jié)步態(tài)加重,，這種類(lèi)型的凍結(jié)步態(tài)很少見(jiàn)，處理方法為減少正在服用的左旋多巴的劑量,；多巴抵抗性?xún)鼋Y(jié)步態(tài)的發(fā)生機(jī)制一般認(rèn)為與多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)無(wú)關(guān),，凍結(jié)步態(tài)可以發(fā)生在“關(guān)”期、也可以發(fā)生在“開(kāi)”期,，所以一般調(diào)整左旋多巴用量與患者凍結(jié)步態(tài)的轉(zhuǎn)歸無(wú)關(guān),。

另外，還有一種所謂的“假性開(kāi)期凍結(jié)步態(tài)”值得關(guān)注,，當(dāng)患者的肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩明顯緩解而凍結(jié)步態(tài)未改善時(shí),，可嘗試增加左旋多巴的劑量以觀察步態(tài)是否改善，其中部分“假性開(kāi)期凍結(jié)步態(tài)”患者隨著左旋多巴劑量增加凍結(jié)步態(tài)逐漸改善，這是由于左旋多巴改善帕金森病凍結(jié)步態(tài)所需劑量往往高于改善其他運(yùn)動(dòng)癥狀所需劑量所致,。為了排除這種“假性開(kāi)期凍結(jié)步態(tài)”,，有學(xué)者建議左旋多巴劑量應(yīng)達(dá)到1000 mg/d，并持續(xù)服用超過(guò)2個(gè)月,。

②多巴胺能受體激動(dòng)劑

以普拉克索,、吡貝地爾、羅匹尼羅,、羅替戈汀,、阿撲嗎啡為代表的非麥角堿類(lèi)多巴胺能受體激動(dòng)劑通過(guò)激活突觸后膜多巴胺受體而影響多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)，是目前治療帕金森病的主要藥物,，但對(duì)于改善凍結(jié)步態(tài),，療效反應(yīng)不一。

2008年,，Kano等觀察了36名出現(xiàn)了凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者經(jīng)過(guò)普拉克索（起始劑量0.125 mg/d,，逐漸加量至1.5 mg/d）治療后步態(tài)得到緩解；2016年,，Ikeda等對(duì)比了羅替戈汀透皮貼劑,、羅匹尼羅緩釋片、普拉克索緩釋片3種多巴胺能受體激動(dòng)劑治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)的效果,，發(fā)現(xiàn)只有使用羅替戈汀的患者凍結(jié)步態(tài)量表評(píng)分較用藥前明顯下降,，而使用羅匹尼羅和普拉克索的患者凍結(jié)步態(tài)并未得到改善，甚至部分患者加重,。

2010年,，Vaamonde等嘗試?yán)闷は伦⑸浒鋯岱雀纳婆两鹕』颊叱科饍鼋Y(jié)步態(tài)，也未得到陽(yáng)性結(jié)果,。這些研究提示多巴胺能受體激動(dòng)劑對(duì)于帕金森病凍結(jié)步態(tài)可能是把“雙刃劍”,，可以改善或加重部分患者的凍結(jié)步態(tài)。

③單胺氧化酶B抑制劑

以雷沙吉蘭,、司來(lái)吉蘭為代表的單胺氧化酶B抑制劑常用于緩解帕金森病凍結(jié)步態(tài),，它們的主要作用機(jī)制為通過(guò)抑制單胺氧化酶B活性從而延緩?fù)挥|間隙中多巴胺的降解。

2005年,，Rascol等觀察了雷沙吉蘭對(duì)于278名伴有凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者的療效,，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者服用1 mg/d雷沙吉蘭后凍結(jié)步態(tài)得到不同程度的緩解；隨后的一些研究再次證實(shí)了雷沙吉蘭或司來(lái)吉蘭能夠改善帕金森病患者的凍結(jié)步態(tài),。

另外,，DATATOP隊(duì)列研究也初步提示，單胺氧化酶B抑制劑有可能減少帕金森病患者發(fā)生嚴(yán)重凍結(jié)步態(tài)的風(fēng)險(xiǎn),，所以部分學(xué)者建議當(dāng)帕金森病患者出現(xiàn)早期輕度凍結(jié)步態(tài)時(shí),，應(yīng)及早添加雷沙吉蘭,、司來(lái)吉蘭等單胺氧化酶B抑制劑治療。

（2）同時(shí)影響多巴胺能和非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物

①金剛烷胺

金剛烷胺治療帕金森病的藥理機(jī)制比較復(fù)雜,，既通過(guò)促進(jìn)紋狀體多巴胺的合成和釋放,、減少神經(jīng)元對(duì)多巴胺的重吸收而增加了突觸間隙中多巴胺的水平，又通過(guò)抗膽堿,、輕度谷氨酸受體拮抗作用而影響了其它非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì),。

一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，11名出現(xiàn)了凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者服用200 mg/d金剛烷胺后,，10名患者主觀感覺(jué)凍結(jié)步態(tài)好轉(zhuǎn)，但其中4名患者4個(gè)月后療效又有所下降,，這提示金剛烷胺改善帕金森病凍結(jié)步態(tài)的療效可能并不持續(xù),，需要更長(zhǎng)程的觀察。另外,，金剛烷胺靜脈劑型也被嘗試應(yīng)用于治療帕金森病凍結(jié)步態(tài),，但療效目前并不肯定。

②屈昔多巴聯(lián)合恩他卡朋

屈昔多巴為去甲腎上腺素前體藥,，透過(guò)血腦屏障后能夠直接代謝為去甲腎上腺素,；而恩他卡朋通過(guò)抑制兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶活性阻斷了外周左旋多巴向3-O-甲基多巴的轉(zhuǎn)化，所以屈昔多巴和恩他卡朋聯(lián)合應(yīng)用同時(shí)影響了多巴胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì),。

一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽,、隨機(jī)對(duì)照研究納入了16名伴發(fā)凍結(jié)步態(tài)的帕金森病患者，在原有治療基礎(chǔ)上分別加用屈昔多巴,、恩他卡朋或屈昔多巴聯(lián)合恩他卡朋,，隨訪發(fā)現(xiàn)只有屈昔多巴聯(lián)合恩他卡朋治療組患者凍結(jié)步態(tài)得到改善，并且這些患者的凍結(jié)步態(tài)均為多巴抵抗性,，這也提示多巴抵抗性?xún)鼋Y(jié)步態(tài)與去甲腎上腺能神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān),。

而另一項(xiàng)研究提示單用屈昔多巴亦能改善部分帕金森病患者的凍結(jié)步態(tài)，只是所需劑量較大,。同時(shí),，屈昔多巴能夠在一定程度上改善神經(jīng)源性體位性低血壓，所以當(dāng)帕金森病患者同時(shí)出現(xiàn)多巴抵抗性?xún)鼋Y(jié)步態(tài)和體位性低血壓時(shí),，屈昔多巴或屈昔多巴聯(lián)合恩他卡朋是很好的治療選擇,。

③哌甲酯

和屈昔多巴聯(lián)合恩他卡朋類(lèi)似，哌甲酯也同時(shí)作用于多巴胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì),，先后兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者經(jīng)優(yōu)化多巴胺能藥物和丘腦底核電刺激治療后凍結(jié)步態(tài)仍未緩解時(shí),，給予日劑量1 mg/kg哌甲酯治療3個(gè)月后，大多數(shù)患者的凍結(jié)步態(tài)得到明顯緩解,，這說(shuō)明哌甲酯對(duì)于多巴抵抗性?xún)鼋Y(jié)步態(tài)具有很好的治療效果,。但需要注意的是,，哌甲酯和單胺氧化酶B抑制劑合用時(shí)會(huì)升高患者的血壓。

（3）影響非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物

①膽堿酯酶抑制劑

膽堿酯酶抑制劑通過(guò)增加突觸間隙的乙酰膽堿水平從而改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知障礙,，對(duì)帕金森病伴發(fā)癡呆患者改善認(rèn)知功能亦有幫助,。另外，已有研究證實(shí)帕金森病凍結(jié)步態(tài)發(fā)生發(fā)展與膽堿能通路密切相關(guān),，膽堿酯酶抑制劑也逐漸嘗試用于治療帕金森病凍結(jié)步態(tài),。

2007年，Litvinenko等給21名帕金森病癡呆并伴有凍結(jié)步態(tài)的患者加用16 mg/d加蘭他敏治療24周后,，患者的凍結(jié)步態(tài)得到明顯改善,；2016年，另一項(xiàng)關(guān)于卡巴拉汀治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)卻未發(fā)現(xiàn)肯定的療效,。所以,，膽堿酯酶抑制劑治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)療效如何還需更多臨床觀察。

②抗抑郁藥

雖然抑郁是帕金森病患者發(fā)生凍結(jié)步態(tài)的重要危險(xiǎn)因素,，并且中腦邊緣系統(tǒng)通路及5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)亦被證實(shí)參與了帕金森病凍結(jié)步態(tài)的形成,，但目前有關(guān)抗抑郁藥治療帕金森病凍結(jié)步態(tài)的臨床試驗(yàn)還很少。

僅有的一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究入組了52名帕金森病合并輕中度抑郁患者,，其中給予了25名患者選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（帕羅西汀或艾司西酞普蘭）治療,、27名患者5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（度洛西汀）治療,，發(fā)現(xiàn)患者除抑郁癥狀得到明顯改善外,，凍結(jié)步態(tài)也有很好的緩解，但服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑兩組之間并無(wú)差異,。這項(xiàng)研究提示當(dāng)帕金森病患者同時(shí)合并抑郁和凍結(jié)步態(tài)時(shí)可以嘗試使用抗抑郁藥,，但也應(yīng)注意后者不能和單胺氧化酶B抑制劑合用，以防發(fā)生5-羥色胺綜合征,。

③伊曲茶堿

伊曲茶堿是選擇性腺苷A2A受體拮抗劑,，目前常用于改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀“劑末現(xiàn)象”，而單藥治療帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀尚未獲得國(guó)內(nèi)外指南的推薦,。目前有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伊曲茶堿能夠改善中晚期帕金森病患者凍結(jié)步態(tài),，特別是2019年的一項(xiàng)多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)31名中晚期帕金森病患者經(jīng)過(guò)20、40 mg/d伊曲茶堿治療12周后,，凍結(jié)步態(tài)均得到明顯改善,，這提示伊曲茶堿在帕金森病凍結(jié)步態(tài)治療領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。

除了上述提及藥物外,，還有一些影響非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物,，如作用于腺苷受體和γ氨基丁酸受體的咖啡因、作用于谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的美金剛,、作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的托莫西汀等已開(kāi)始嘗試被用于緩解帕金森病凍結(jié)步態(tài),，但目前相關(guān)研究較少,、研究樣本量偏小、療效報(bào)道亦不一致,，尚需進(jìn)一步開(kāi)展更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以證實(shí)它們對(duì)于帕金森病凍結(jié)步態(tài)的確切療效,。

FOG的手術(shù)治療主要包括深部腦刺激（DBS）和脊髓刺激（sSCS），主要針對(duì)藥物療效不佳的患者,。認(rèn)知障礙在FOG的形成中起著重要作用,，對(duì)于藥物療效不佳的PD患者，F(xiàn)OG與認(rèn)知障礙同時(shí)發(fā)生,，因此,，如果通過(guò)DBS能改善認(rèn)知功能，那么FOG也能進(jìn)一步改善,。盡管不同的研究中使用不同的刺激參數(shù),，但單獨(dú)或聯(lián)合DBS刺激丘腦下核或足橋核均可改善FOG的癥狀，其治療效果可持續(xù)1～2年,，且安全性良好。

以往關(guān)于DBS治療FOG患者認(rèn)知障礙的研究較少,，但現(xiàn)有的研究似乎表明足橋核是FOG和認(rèn)知障礙的潛在治療靶點(diǎn),，只是大多研究樣本量小，病例較少,，因此尚不確定哪一個(gè)核是最佳的刺激靶點(diǎn),，仍需要更大樣本量的前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)系統(tǒng)評(píng)估DBS對(duì)FOG和認(rèn)知障礙的療效。

有研究顯示,，SCS可減少FOG,，改善晚期帕金森病步態(tài)。SCS是一種很有前途的PD患者FOG干預(yù)方法,，但其對(duì)不同區(qū)域的姿勢(shì)控制效果尚不清楚,，未來(lái)需要進(jìn)一步探索其最佳的刺激部位、刺激頻率和手術(shù)適應(yīng)證,。

目前,，比較熱門(mén)的FOG物理治療有經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）和經(jīng)顱磁刺激（TMS），二者均是新興的物理治療手段,。有研究證明,，同時(shí)針對(duì)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知區(qū)域設(shè)計(jì)的tDCS明顯會(huì)在大腦中產(chǎn)生直接的后遺癥，從而減少FOG的發(fā)生,，并改善執(zhí)行功能和靈活性,。高頻重復(fù)TMS可以減輕FOG，但其具體治療參數(shù)尚不明確,，未來(lái)有待探索,。對(duì)于藥物治療效果不佳,，但又追求無(wú)創(chuàng)治療的患者，物理治療不失為一個(gè)好的選擇,。

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