醫(yī)學(xué)博士 主任醫(yī)師

山東省腫瘤醫(yī)院淋巴血液科主任

中國臨床腫瘤學(xué)會抗淋巴瘤聯(lián)盟委員

中國抗癌協(xié)會血液腫瘤委員會慢淋工作組委員

中國抗癌協(xié)會血液腫瘤委員會血液病理學(xué)工作組委員

中國抗癌協(xié)會血液腫瘤委員會北方中青年慢淋工作組組長

天津市抗衰老學(xué)會血液學(xué)委員會常委兼秘書長

天津市抗癌協(xié)會血液腫瘤委員會委員兼秘書

天津市抗癌協(xié)會淋巴瘤委員會委員

天津市醫(yī)師協(xié)會血液內(nèi)科醫(yī)師分會委員

《中華血液學(xué)雜志》特約審稿專家

2018版《中國慢淋診治指南》執(zhí)筆人

《慢性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識》執(zhí)筆人

專注于淋巴系統(tǒng)腫瘤的臨床診治和研究

在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表文章100余篇

第一作者或通訊作者50余篇

參編專業(yè)著作6部

參加或主持20余項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)

參加或主持多項(xiàng)國家級,、衛(wèi)生部及天津市課題研究

WM是一種罕見淋巴瘤,，約占所有非霍奇金淋巴瘤的1%，既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，多種BTK抑制劑在WM方面均體現(xiàn)了較好的治療效果,。但是還沒有在不同的BTK抑制劑之間進(jìn)行過比較，因此ASPEN研究具有重要的里程碑意義,。

ASPEN研究是一項(xiàng)隨機(jī),、開放標(biāo)簽的國際多中心III期臨床試驗(yàn)，旨在評估澤布替尼對比伊布替尼在復(fù)發(fā)/難治（r/r）或初治的WM患者中的療效和安全性,。頭對頭研究又分為優(yōu)效性研究和等效/非劣效性研究,，前者是直接驗(yàn)證一種藥物是否優(yōu)于另一種藥物，更具挑戰(zhàn),，而ASPEN研究正是這樣一項(xiàng)優(yōu)效性研究設(shè)計(jì),。

需要特別強(qiáng)調(diào)的是，具有MYD88基因突變（＞90%）的患者使用BTK抑制劑可獲得較好的治療效果,，但在MYD88野生型患者（約10%）的歷史治療數(shù)據(jù)中,，第一代BTK抑制劑主要緩解率（MRR）僅28.6%，非常好的部分緩解（VGPR）+完全緩解（CR）率為0^[1]，而對新一代BTK抑制劑澤布替尼應(yīng)答率較高（主要緩解率53.8%）^[2],。

ASPEN研究將患者設(shè)計(jì)為兩個隊(duì)列——MYD88突變隊(duì)列和MYD88野生型隊(duì)列（圖1）,，隊(duì)列1：針對 r/r和初治的WM患者，比較澤布替尼和伊布替尼的療效和安全性,；隊(duì)列2：評價(jià)了澤布替尼單藥治療MYD88野生型WM的療效與安全性,，因?yàn)樵擃惢颊邞?yīng)用伊布替尼預(yù)期治療效果不佳。

研究設(shè)計(jì)如下：

圖1：ASPEN研究設(shè)計(jì)^[2-4]

ASPEN研究隊(duì)列1入組了201例存在MYD88突變的WM患者,，中位隨訪19.2個月,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)澤布替尼組和伊布替尼組經(jīng)IRC評估的CR+VGPR率為28.4% vs 19.2%（P=0.09）^[2]。

IRC評估是一種對主觀臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立,、科學(xué)的評估方法,，是高標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評估方法，可去除臨床數(shù)據(jù)評估過程中的偏見,，但因IRC評估更專注于研究數(shù)據(jù),，而無法將患者的主觀感受、生活質(zhì)量改善等信息納入評估范疇,，因此過于嚴(yán)苛,，實(shí)際應(yīng)用存在局限性^[5]。

相比而言,，研究者評估更貼近真實(shí)臨床實(shí)踐場景,，具有非常好的臨床指導(dǎo)意義。ASPEN研究中,，雖經(jīng)IRC評估的主要終點(diǎn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)效性,，但從數(shù)值看，澤布替尼還是有明顯的優(yōu)勢,。另外,，截止到2019年8月的數(shù)據(jù)，研究者評估的主要終點(diǎn)CR+VGPR率為28.4% vs 17.2%（P=0.04）,；截至2020年1月,，研究者評估的CR+VGPR率為30.4% vs 18.2%（P=0.03），均達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，并且提示隨著治療時(shí)間的延長,，澤布替尼療效呈持續(xù)上升趨勢（圖2）^[2]。

圖2：ASPEN研究研究者和IGM分析評估緩解^[2]

在 PFS和OS上在總體意向治療（ITT）人群中,，澤布替尼和伊布替尼的12個月的無進(jìn)展生存（PFS）分別為89.7% vs 87.2%,，12個月的總生存期（OS）為97% vs 93.9%^[2]。兩組之間無明顯差異,，但澤布替尼組稍高于對照組,?？紤]到WM的惰性性質(zhì)，12月的PFS顯然難以得出差異,，需要進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪,。

圖3：ASPEN研究的PFS和OS^[2]

需要特別強(qiáng)調(diào)的是，從兩組間的患者基線來看,，澤布替尼組相較于伊布替尼組老年患者（年齡＞75歲,，33.3% vs 22.2%）及貧血患者（Hb≤110g/L，65.7% vs 53.5%）占比更高^[8],，總體上澤布替尼組患者基線要更差,。

在安全性和耐受性^[2]方面,，截至2020年1月31日的數(shù)據(jù)顯示（圖4）,，澤布替尼不良事件（AE）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及由于AE導(dǎo)致治療中斷的比例均較低，在房顫（澤布替尼 3.0% vs. 伊布替尼 18.4%）等需要特殊關(guān)注的不良事件中,，展現(xiàn)了更具優(yōu)勢的安全性,。雖然澤布替尼組的中心粒細(xì)胞減少發(fā)生率高于伊布替尼組，但是并沒有帶來感染發(fā)生率的增加,，兩組間感染的發(fā)生率相當(dāng),。

圖4：ASPEN研究最常見的AE^[2]

在患者的生活質(zhì)量改善^[2]方面，經(jīng)澤布替尼治療后獲得VGPR的患者,，生活質(zhì)量改善更為明顯（圖5）,，究其原因，可能源于澤布替尼的不良反應(yīng)更少,，能為患者帶來更好的使用感受,。