研究背景

影響腫瘤治療非常重要的一個(gè)問題是藥物耐藥性,，其將影響藥物治療成功與否,。那么影響藥物敏感性與耐藥性的因素是什么？弄清楚這些問題,，將為臨床醫(yī)生的初治用藥策略提供強(qiáng)有力的指導(dǎo),，減少臨床治療彎路，患者及家庭將少一份負(fù)擔(dān)多一份希望,。

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼自2013年11月以來,，已被美國FDA陸續(xù)批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）,、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）和邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）的治療（表1）,。伊布替尼治療非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病具有顯著療效,，但部分患者對伊布替尼會(huì)產(chǎn)生一級或二級耐藥性，研究人員分析,，基因的突變或激活造成了這種耐藥性,。

美國芝加哥大學(xué)的研究人員Y. Lynn Wang近日在 the Journal of molecular diagnostics發(fā)表通訊文章，對彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）中,，MYD88突變特征對伊布替尼治療的敏感性做了簡要闡述,。

表1. 伊布替尼目前被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥

研究方法

工欲善其事必先利其器，研究人員采用了逆轉(zhuǎn)錄酶多重連接依賴性探針擴(kuò)增法（reverse tranjsase multiple ligation-dependent probe amplification）和NanoString Lymph2Cx檢測對DLBCL和WM中的MYD88突變與伊布替尼治療敏感性的關(guān)系進(jìn)行了論證,。

評價(jià)伊布替尼治療的敏感性/耐藥性過程中,，主要考察三種因素：i）疾病背景，ii）伊布替尼治療史（原發(fā)性與繼發(fā)性敏感性/耐藥性）,，iii）伴隨性突變  ,。

研究結(jié)果

MYD88突變是DLBCL和WM的主要敏感性/耐藥性機(jī)制。約40％的活化型B細(xì)胞DLBCL中發(fā)現(xiàn)MYD88突變,，但中心型B細(xì)胞DLBCL中很少發(fā)現(xiàn)MYD88突變,。在DLBCL中，突變聚集在toll / IL-1結(jié)構(gòu)域中,，L265P是最主要的突變,，但在原發(fā)性DLBCL組織中也發(fā)現(xiàn)了其他突變,，如V217F，S219C,，M232T,，S243N和T294P。MYD88位于Toll樣受體的下游,，突變將使MYD88發(fā)生組成型活化,，進(jìn)而激活NF-kB途徑。當(dāng)MYD88突變單獨(dú)存在時(shí),，突變賦予活化型B細(xì)胞DLBCL對伊布替尼的主要抗藥性,。然而，當(dāng)MYD88突變之外還存在CD79A或CD79B突變（伴隨性突變）時(shí),，腫瘤通常表現(xiàn)出對伊布替尼的敏感性,。

在WM中，大約90％的患者存在MYD88^L265P突變,，且該突變賦予了病理細(xì)胞對伊布替尼的敏感性,。然而，當(dāng)C-X-C趨化因子受體4 （CXCR4）基因存在WHIM樣突變時(shí),，該疾病對伊布替尼具有抗藥性,。表2總結(jié)了這些疾病中突變概況和伊布替尼敏感性之間的關(guān)系。

表2. 突變概況和伊布替尼敏感性之間的關(guān)系

研究總結(jié)

綜上所述,，MYD88與伊布替尼治療敏感性/抗藥性關(guān)系的臨床解釋取決于以下幾點(diǎn)：i）臨床疾病類型,；ii）伊布替尼治療史；iii）是否存在CD79A,、CD79B,、CXCR4的伴隨性突變。通過深入研究,，了解基因突變與伊布替尼敏感性/抗藥性的關(guān)系將為臨床合理用藥提供有力依據(jù),。

參考文獻(xiàn)

Wang, Y. Lynn. 'MYD88 Mutations and Sensitivity to Ibrutinib Therapy.' The Journal of Molecular Diagnostics 20.2 (2018): 264-266.

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