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一步之遙，澤布替尼上市在即 在中國,，百濟(jì)神州已經(jīng)完成了澤布替尼的兩項(xiàng)關(guān)鍵性 2 期臨床試驗(yàn),，分別用于治療復(fù)發(fā)難治的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和復(fù)發(fā)難治的慢淋（CLL），另外還完成了澤布替尼用于治療華氏巨球蛋白血癥（ WM）患者的關(guān)鍵性 2 期臨床試驗(yàn)的患者入組,。在全球范圍內(nèi),，澤布替尼單藥和聯(lián)合用藥治療多種B細(xì)胞淋巴瘤的若干項(xiàng)關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目也正在開展之中。目前,，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心正在對澤布替尼針對兩種適應(yīng)癥的新藥上市申請（IDA）進(jìn)行優(yōu)先審評,，可以說，澤布替尼距離在中國上市只有一步之遙了,。 療效如何,？臨床研究數(shù)據(jù)回顧 那么，澤布替尼能夠滿足大家對它的預(yù)期嗎,？讓我們來回顧一下最近公布的幾項(xiàng)臨床研究的更新數(shù)據(jù),。 第一個，是在 2019 年第 24 屆歐洲血液學(xué)協(xié)會年會（EHA 2019）上的公布的一項(xiàng)關(guān)于澤布替尼安全性的研究結(jié)果,，標(biāo)題為“ BTK 抑制劑澤布替尼(BGB-3111)單藥治療 B 細(xì)胞淋巴瘤安全性數(shù)據(jù)的匯總分析”,。（2） 這項(xiàng)匯總分析共納入 6 項(xiàng)正在進(jìn)行的澤布替尼單藥治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）、華氏巨球蛋白血癥（WM）和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）,、共計(jì) 671 例患者（數(shù)據(jù)截至 2018 年 9 月 16 日）的安全性數(shù)據(jù)。澤布替尼的劑量為每日單次320mg 或每日兩次 160 mg,，治療中位時間為 11 個月,。發(fā)生率 ≥10% 的不良事件（AE）為上呼吸道感染、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、腹瀉,、皮疹,、咳嗽、挫傷,、貧血,、血小板計(jì)數(shù)下降、尿路感染,、血尿,、乏力和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。發(fā)生率至少為 3% 的 3 級以上 AE 包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,、貧血,、肺炎、血小板計(jì)數(shù)下降,、肺部感染和高血壓,。最常見的嚴(yán)重 AE為肺炎（5%）和肺部感染（3.0%）。房顫的發(fā)生率為 1.8% ,，發(fā)生房顫的患者大多數(shù)存在高血壓和心血管疾病等危險因素,。澤布替尼藥物減量、治療中斷或致死 AE 的發(fā)生率為 10.0% ,，4.5% 患者因治療相關(guān) AE 停止治療,。 從以上數(shù)據(jù)來看，澤布替尼在各類型 B 細(xì)胞淋巴瘤患者中耐受性良好,，因治療相關(guān) AE 而停止治療的事件不常見,，房顫和大出血等不良事件不常見，總的來說安全性符合預(yù)期,。 第二個,，是由北大腫瘤醫(yī)院宋玉琴團(tuán)隊(duì)報告的澤布替尼治療復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤研究的更新結(jié)果。 這項(xiàng)單臂,、開放性,、多中心的澤布替尼單藥治療復(fù)發(fā)/難治性 MCL 中國患者的關(guān)鍵性 2 期臨床試驗(yàn)（clinicaltrials.gov: NCT03206970）入組了 86 位患者，患者接受了劑量為每次160 mg,、每日兩次口服給藥的澤布替尼治療,，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。 截至到 2019 年 2 月 25 日的數(shù)據(jù)截點(diǎn),，52 位患者（60.5%）仍在接受試驗(yàn)治療,，中位隨訪時間為18.4個月，客觀緩解率（ORR）為83.7%,，完全緩解（CR）率為77.9%（67/86）,；多數(shù)治療期間出現(xiàn)的不良事件為一級或二級,，最常見的是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、上呼吸道感染,、皮疹、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少以及血小板計(jì)數(shù)減少,；三級及以上的不良事件在 36 位患者中出現(xiàn),，其中最常見的為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、肺部感染,、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少以及貧血,；本項(xiàng)試驗(yàn)中尚未觀察到心房顫動/撲動、繼發(fā)性惡性腫瘤或腫瘤溶解綜合征,。本項(xiàng)試驗(yàn)中尚未觀察到心房顫動/撲動,、繼發(fā)性惡性腫瘤或腫瘤溶解綜合征。 北大腫瘤醫(yī)院淋巴瘤內(nèi)科副主任,、本次中國關(guān)鍵性 2 期臨床試驗(yàn)報告者宋玉琴教授評論道：“澤布替尼在 MCL 患者中展現(xiàn)了高度的活性,，84% 的患者中達(dá)到了客觀緩解，由研究者評估的完全緩解率也達(dá)到 78% ,，并且總體耐受,。” 第三個,，是由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的徐衛(wèi)教授報告的在中國開展的澤布替尼治療復(fù)發(fā)難治慢淋的關(guān)鍵性 2 期臨床研究更新為單藥治療復(fù)發(fā)難治慢淋患者的單臂,、關(guān)鍵性 2 期臨床研究 (clinicaltrials.gov: NCT03206918)共有 91 位患者入組，其中包括 82 位 CLL 患者和 9 位 SLL 患者,。這些患者接受了劑量為每次 160mg,、每日兩次口服給藥(BID)的澤布替尼治療。 截至 2018 年 12 月 14 日數(shù)據(jù)截點(diǎn),，75 位患者(82.4%)仍在接受研究治療,。入組患者的中位隨訪時間為 15.1 個月，由獨(dú)立審核委員會（IRC）評估的客觀緩解率 （ORR）為 84.6%,，完全緩解(CR)率為 3.3%,，部分緩解(PR)率為 59.3%，12 個月無進(jìn)展生存期(PFS)估計(jì)值為 87.2%,，在中位 PFS 隨訪為 12.9 個月時,，中位 PFS 尚未達(dá)到。多數(shù)在治療期間出現(xiàn)的不良事件為一級或二級,，其中最常見的為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降,、上呼吸道感染、紫癜以及血小板計(jì)數(shù)減少,，三級及以上的不良反應(yīng)中最常見的為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降 ,、肺部感染,、上呼吸道感染、血小板計(jì)數(shù)減少以及貧血,。另外,，數(shù)據(jù)顯示，高危的 17p 缺失或 TP53 突變患者的治療反應(yīng)率也同樣很高,。 為此,，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科副主任兼本項(xiàng)研究報告者徐衛(wèi)教授評論道：“本項(xiàng)研究在 2017 年完成患者入組，我們對患者持續(xù)進(jìn)行隨訪以評估澤布替尼在 CLL 或 SLL 患者中的療效,。我們很高興能看到由 IRC 評估的ORR高達(dá)與先前報道的一致,。” 第四個,，是在 EHA 2019 上的公布的澤布替尼針對華氏巨球蛋白血癥（WM）的首個臨床試驗(yàn)的結(jié)果（3）,，這是一項(xiàng)開放式、多中心的 1/2 期研究,，共納入了 77 位 WM 患者,，包含 24 位初治和 53 位復(fù)發(fā)/難治的 WM 患者。中位隨訪 24 個月,，61（84%）例患者仍在接受澤布替尼的治療,，73 例患者可評估療效，結(jié)果顯示澤布替尼治療 WM 的緩解率高,，療效持久：總緩解率為 92% ,，完全緩解/非常好的部分緩解率高達(dá) 43% ，MYD88 L265P 突變患者和 MYD88 野生型患者均有較高的緩解率,，預(yù)估 12 和 24 個月的 PFS 分別為 90% 和 81% ,，另外，澤布替尼治療 WM 具有良好的耐受性,，因不良事件脫落比例為 10% ,。 對于小分子靶向藥，大家會默認(rèn)其副作用很小,。但是,，對于 BTK 抑制劑來說，根據(jù)美國 Anthony R. Mato 等人所做的BTK抑制劑在真實(shí)世界使用的分析（4）,， 在 17 個月的中位隨訪期內(nèi),，41% 的患者停止治療，治療毒性是導(dǎo)致停藥的首要原因（50.2%-63.1%）（見下表）,，疾病進(jìn)展是次要原因（15.8%-20.9%）,。在所有導(dǎo)致停藥的治療毒性中，房顫在初治和復(fù)發(fā)患者中分別占第二位（25%）和第一位（12.3%）,。 而根據(jù) EHA 2019上Constantine S. Tam 報告的澤布替尼的安全性研究,，在13.4 個月的中位治療期內(nèi),，38% 的患者停止治療，首要原因是疾病進(jìn)展（25%）,，不良反應(yīng)是次要原因（9%）,，其中占最高比例的是上呼吸道感染。在全部患者中,，各級別的房顫的發(fā)生率只有 1.8% ,。盡管患者的基礎(chǔ)情況不同，不好進(jìn)行直接的比較,，但是仍然可以由此推論澤布替尼與以往的 BTK 抑制劑有著不同安全性特征。如果患者能夠較少的因治療毒性而停藥,，將有可能更多的從 BTK 抑制劑治療中獲益,。 套細(xì)胞淋巴瘤兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的不可治愈性，是 B 細(xì)胞淋巴瘤中最難纏的類型之一,。近年來,，由于對這種疾病的認(rèn)識逐漸加深，治療手段變得更加豐富,，特別是各種新藥的使用,，使得患者的預(yù)后得到了很大的改善。在國內(nèi)進(jìn)行的澤布替尼單藥治療復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)鍵性 2 期試驗(yàn)中,，客觀緩解率達(dá)到了 84% ,，完全緩解率達(dá)到了 78%，這是非常令人驚喜的數(shù)據(jù),，對于這些平均接受過兩線治療的患者來說,，根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，沒有任何一個化療方案能夠達(dá)到如此之高的緩解率,，而且在安全性上也完勝化療,，甚至將來有可能在一線治療中也挑戰(zhàn)一下化療，特別是那些因年齡原因?qū)熌褪苄圆缓玫睦夏昊颊摺?/span> 在國內(nèi)進(jìn)行的澤布替尼單藥治療復(fù)發(fā)難治慢淋患者的關(guān)鍵性 2 期臨床研究的數(shù)據(jù)也符合預(yù)期,，期待正在進(jìn)行中的隨機(jī)對照的 3 期臨床試驗(yàn)在將來能夠傳出令人振奮的好消息,。 華氏巨球蛋白血癥（WM）是一種罕見的 B 細(xì)胞淋巴瘤，患者年齡普遍偏大,，很多不適合于化療,，而且經(jīng)典的 R-CHOP 方案對這個類型效果欠佳。EHA 2019 中公布的澤布替尼治療 WM 的 24 個月隨訪的結(jié)果,，不僅總緩解率高達(dá) 92% ,，而且 MYD88 L265P 患者和 MYD88 WT 患者均有較高的緩解率（ORR：91.2% vs 87.5%），這一點(diǎn)有些令人感到意外,，因?yàn)楦鶕?jù)以往 BTK 抑制劑在WM上的經(jīng)驗(yàn),，MYD88 基因和 CXCR4 基因突變的狀態(tài)對BTK 抑制劑應(yīng)答有顯著的影響,，MYD88 WT的 WM 在 ORR 和 DoR 上都顯著低于 MYD88 L265P 的 WM（5）。因?yàn)橹皇且粋€ 1/2 期的小樣本研究,，所以,，這一點(diǎn)還有待 III 期臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步的確認(rèn)。 橙色雨絲 康復(fù)4年的濾泡淋巴瘤患者 淋巴瘤之家榮譽(yù)版主 首屈一指的站內(nèi)淋巴瘤專家 “雨絲專欄”的撰稿人 參考文獻(xiàn)： （1）Constantine S. Tam Second Generation BTK Inhibitors Acalabrutinib (ACP-196) and Zanubrutinib (BGB-3111) 4th POSTGRADUATE Lymphoma Conference, Rome, March 15-16 2018 （2）Constantine S. Tam,，et al. Pooled Analysis of Safety Data From Monotherapy Studies of The Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, Zanubrutinib (BGB-3111), in B-Cell Malignancies EHA 2019 Abstract: PS1159 （3）Judith Trotman ,， et al. Updated Safety and Efficacy Data in a Phase 1/2 Trial of Patients with Waldenstrom Macroglobulinaemia (WM) Treated with the Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Zanubrutinib (BGB-3111) EHA 2019 Abstract: PF481 （4）Mato AR, Nabhan C, Thompson MC, et al. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib treated patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica. 2018;103(5): 874-879. （5）Steven P. Treon, et al. Ibrutinib in Previously Treated Waldenstr?m’s Macroglobulinemia N Engl J Med 2015; 372:1430-1440 薈萃名家，聚焦臨床 |
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