自身免疫性肝炎（AIH）由瑞典醫(yī)師Jan Waldenstro?m于1950年首次在一組年輕女性中進行描述^［1］,，是一種由針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質(zhì)炎癥。AIH可在遺傳易感個體中由環(huán)境因素和外源性化學物質(zhì)所引發(fā),，導致對肝臟相關(guān)自身抗原免疫的耐受性被破壞而發(fā)病^［2-3］,。AIH患者呈全球性分布，可發(fā)生于所有年齡段,，但大部分超過40歲,。男女比例約為1∶4。1999年,，國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）更新了AIH描述性診斷標準和診斷積分系統(tǒng)^［4］,，后于2008年發(fā)布了簡化診斷積分系統(tǒng)，使得臨床日常應用更為簡便^［5］,。但在實踐過程中,，仍有相當一部分患者的診斷需與其他肝病進行鑒別，早期診斷和及時處理對于預后尤為重要,。2019年底,，美國肝病學會發(fā)布的最新版成人和兒童AIH診斷和治療的臨床實踐指引^［6］中指出AIH尚缺乏單一特異的診斷標志物，診斷基于臨床,、生化,、自身抗體和組織學檢查^［6］，以下將結(jié)合國人具體情況分別進行闡述,。

1  AIH的診斷

1.1  臨床特征    AIH臨床表現(xiàn)具有明顯的異質(zhì)性和波動性,，從無癥狀患者到急性肝衰竭發(fā)作，病情嚴重程度不一,。無癥狀者多因體檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高而就診,。急性起病者可出現(xiàn)急性肝衰竭、重度黃疸和凝血酶原時間延長,。此外,，大多數(shù)患者以輕重不一的非特異性癥狀為主，如: 疲勞,、嗜睡,、乏力、厭食等,。累及小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)疼痛但不伴關(guān)節(jié)炎表現(xiàn),，對本病具有較大的提示意義^［7］。AIH常合并其他器官或系統(tǒng)性自身免疫疾病,，應在診斷時篩查乳糜瀉和甲狀腺疾病^［6,，8］。AIH患者大多對激素應答良好,，進展至肝癌的可能性遠低于其他病因（如：乙型肝炎,、丙型肝炎）的肝病患者,。

1.2  實驗室檢查     肝生化檢查中多見血清氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素水平升高。一般來說,，在AIH患者中氨基轉(zhuǎn)移酶升高程度較膽紅素與堿性磷酸酶突出,，但前者有時并不能精確反映肝內(nèi)炎癥情況,。血清總膽紅素和直接膽紅素升高者,，應注意排查導致高膽紅素血癥的其他病因，如Gilbert綜合征和溶血性貧血等^［9］,。AIH另一特征性實驗室檢查是血清IgG和（或）γ球蛋白水平升高（在85％的患者中出現(xiàn)）,，IgG水平復常和炎癥活動度改善存在良好的相關(guān)性^［10］。目前,，血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平復常已被認為是完全生化緩解的診斷標志,。但若患者已進展至肝硬化階段，其IgG水平可能持續(xù)升高^［6］,。

1.3  自身抗體    疑診AIH者建議進行血清自身抗體檢測,。抗體陽性不但有利于AIH的診斷,，還可根據(jù)自身抗體譜區(qū)分類型：1型AIH患者的抗核抗體（ANA）和（或）抗平滑肌抗體呈陽性,，而2型AIH患者的抗肝腎微粒體-1型抗體和（或）抗肝細胞溶質(zhì)抗原-1型抗體陽性^［7］。對于常規(guī)自身抗體陰性仍疑診AIH者,，指南建議添加抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體和核周型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體幫助明確診斷^［10-11］,。IAIHG對于自身抗體在AIH診斷中的核心作用已作出共識性聲明：自身抗體滴度可與疾病活動度、臨床病程及治療反應相關(guān)^［12］,。

1.4  組織學表現(xiàn)    肝活檢對于確認AIH的診斷和評估肝損傷的程度至關(guān)重要,。AIH病理組織學可出現(xiàn)小葉炎、中央靜脈炎的急性表現(xiàn),，也可演變?yōu)殚T管區(qū)炎的慢性表現(xiàn),，其病變本質(zhì)是肝細胞損傷。主要病理特點如下,，（1）界面性肝炎：表現(xiàn)為匯管區(qū)單個核細胞（通常為淋巴細胞,、漿細胞和巨噬細胞）浸潤并致匯管區(qū)周圍不同程度的壞死性改變。界面性肝炎為AIH的特征性表現(xiàn),，但并不具有特異性,，應結(jié)合臨床資料確診AIH^［13］。（2）淋巴-漿細胞浸潤：門管區(qū)及其周圍可見豐富的漿細胞浸潤,。AIH中漿細胞多分泌以IgG為主的免疫球蛋白,。需注意的是，近1/3的AIH患者漿細胞浸潤現(xiàn)象減少甚至消失^［14］,。（3）“玫瑰花環(huán)樣”肝細胞：數(shù)個水樣變性的肝細胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu),，中心可見擴張的毛細膽管，形似玫瑰花環(huán)。（4）穿入現(xiàn)象：界面炎附近出現(xiàn)淋巴細胞進入肝細胞的組織學表現(xiàn),。出現(xiàn)數(shù)量越多,，提示肝內(nèi)炎癥和纖維化程度越重^［5］。淋巴細胞主要為 CD8 T淋巴細胞,，可誘導肝細胞凋亡^［15］,。除此之外，中央靜脈帶狀壞死和（或）中央靜脈周圍炎被認為是AIH出現(xiàn)急性肝衰竭或急性肝炎的重要組織學病變^［16-17］,。

1.5  無創(chuàng)診斷    近年來多項研究旨在評估非侵入性指標對于預測AIH患者病程的臨床意義,。已明確天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶之比、纖維化指數(shù)因子和紅細胞分布寬度為AIH肝硬化的獨立危險因素^［18］,。在AIH患者中,，循環(huán)中肝臟特異性microRNA（miRNA）易于在體液和血液中釋放，且因病情輕重不同表達水平不一,，有望用作肝炎的快速診斷^［19］,。評估肝纖維化的血清學指標在AIH患者中適用性不高，目前強調(diào)在AIH治療隨訪中采用瞬時彈性成像技術(shù)來評估肝纖維化和（或）肝硬化^［6］,。有研究^［20］提示活化的腎素-血管緊張素系統(tǒng)與AIH肝纖維化相關(guān),，定量檢測血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶有望作為一種簡便、準確且廉價的非侵入性方法,，來區(qū)分AIH肝纖維化的輕重程度,。并且，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)可能對AIH纖維化進程產(chǎn)生有益的影響,。

2  AIH的鑒別

2.1  藥物性肝損傷（DILI）    DILI是與藥物使用相關(guān)的肝損傷,，與藥物種類、代謝產(chǎn)物和用藥者自身的免疫功能狀態(tài)有關(guān),，可表現(xiàn)為肝細胞性損傷型,、膽汁淤積型或者混合型^［21-22］。DILI同樣多見于女性,，部分患者可伴有自身免疫相關(guān)的血清標志物（如ANA和血清IgG）升高,。DILI和AIH均缺乏特異性臨床表現(xiàn)和診斷標志物，尤其是藥物造成的慢性肝損傷起病較隱匿,，使得鑒別診斷面臨一定困難,。2011年Weiler -Normann和 Schramm^［23］提出AIH和DILI可能存在以下關(guān)系，（1）AIH合并 DILI：AIH患者發(fā)生DILI,，AIH是否為誘發(fā)因素,，尚未可知。肝組織學上常為進展性纖維化表現(xiàn),；（2）藥物誘導的AIH：在未被診斷的輕度AIH或僅有遺傳易感性患者中,，使用藥物后干擾某些細胞因子（如TNFα）導致出現(xiàn)明顯的AIH表現(xiàn),；（3）免疫介導的DILI：多發(fā)于肝細胞損傷型或混合型患者中，停用可疑藥物后病情并無改善,，但對免疫抑制治療應答良好,，與AIH難以鑒別。在大多數(shù)病例中,，組織學上出現(xiàn)明顯的嗜酸性細胞浸潤提示DILI,。與經(jīng)典AIH不同的是，此類患者不會出現(xiàn)AIH “緩解-復發(fā)”過程,，故Czaja^［24］稱其為伴有自身免疫現(xiàn)象的DILI,。DILI診斷的關(guān)鍵是可疑藥物使用史，大部分患者急性起病,，部分停用藥物后可好轉(zhuǎn)。AIH診斷時需先排除用藥史,，多起病隱匿,，常表現(xiàn)為慢性肝病。在DILI缺乏特定生物標志物或相應診斷測試的前提下,，目前利用RUCAM量表和M＆V量表來判斷藥物和肝損傷的因果關(guān)系^［25］,。

近年來，有研究^［26］小組嘗試單純從組織學上鑒別兩者,研究發(fā)現(xiàn)兩者在組織學表現(xiàn)（如界面性肝炎,、局灶壞死和門管區(qū)炎癥）上有明顯重疊,，但AIH更為嚴重。漿細胞浸潤,、“玫瑰花環(huán)樣”肝細胞和穿入現(xiàn)象提示診斷AIH,；腺泡內(nèi)淋巴細胞和肝內(nèi)膽汁淤積的存在傾向于診斷DILI。此外,，AIH較DILI多出現(xiàn)慢性肝損傷的證據(jù)如：纖維化程度較重,、膠原蛋白沉積等^［27］。因此,，通過肝活檢獲取組織學標本進行病理診斷有助于鑒別兩類疾病,。對糖皮質(zhì)激素治療的反應和停用激素后癥狀及體征無復發(fā)均支持DILI的診斷。近年來,，大量研究報道提示循環(huán)中的miRNA可能參與調(diào)節(jié)免疫細胞的炎癥反應,，在肝臟的各種細胞中均有表達，可作為肝損傷和炎癥的生物標志物,。其中,，miRNA-155是炎癥的調(diào)節(jié)因子，miRNA-122具有較高肝臟特異性,，70%分布在肝臟,。miRNA-122在DILI患者血漿中明顯增加,，且與ALT水平相關(guān)^［27-28］。血漿miRNA-103適用于對乙酰氨基酚造成肝毒性的早期診斷^［29］,。但必須指出,，目前大多新型標志物仍處于臨床研究階段，有待進一步的大樣本臨床驗證,。對于某些臨床特點不明確且有疑似用藥史的患者,，通過全面系統(tǒng)的檢查仍不能明確診斷時，可觀察患者臨床隨診過程中的停藥反應,。

2.2  非酒精性脂肪性肝炎（NASH）    非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）分為非酒精性單純性脂肪肝和NASH。其中NASH指肝脂肪變伴有肝臟炎癥,，是NAFLD進展的最主要階段,。NAFLD 的診斷基于以下3個標準：(1)影像學或活檢證實肝脂肪變；(2)排除飲酒史或飲酒量：女性＜20 g/d,，男性＜30 g/d,；(3)排除其他可導致肝脂肪變的慢性肝病（如病毒性肝炎,、自身免疫性肝病以及代謝性或遺傳性肝病等）^［30］,。診斷NASH除上述標準外，需肝組織活檢提示存在脂肪性肝炎,。目前,，肝活檢仍是診斷 NASH 以及評估肝纖維化程度的金標準^［31］。NAFLD 活動度評分常利用NAS系統(tǒng)來評估疾病活動度分級,，NAS是以下各項活檢評分的總和：肝脂肪變性（0～3 分）,、小葉炎癥（0～3分）和肝細胞氣球樣變（0～2 分），此評分系統(tǒng)未納入肝纖維化,；總分5～8分考慮診斷為 NASH,，小于3分排除 NASH，4分疑似 NASH,。對存在血清鐵蛋白大于1.5倍正常值上限（提示NASH和進展期肝纖維化),、脾腫大、血細胞減少及45歲以上伴肥胖或糖尿病患者,，應考慮進行肝活檢,。對于無癥狀的肝酶升高者和NASH患者，腹部超聲是最常用和經(jīng)濟的首選檢查方法,。腹部超聲的敏感度為60％～94％,，與肝臟脂肪變性程度呈正相關(guān)。特別指出,，部分NASH患者可出現(xiàn)血清自身抗體的低滴度陽性,，尤其是對于ANA陽性合并血清轉(zhuǎn)氨酶明顯異常和高IgG血癥者而言,，建議必要時行肝活檢來證實有無AIH^［32］。現(xiàn)有資料^［33］顯示,，NASH常與AIH“共存”,，使診斷更為困難。與僅患有AIH者相比,，AIH合并NASH者更有可能出現(xiàn)肝硬化,，發(fā)生不良臨床轉(zhuǎn)歸的風險增加并影響生存率。一般情況下,，“共存”的診斷依賴于實驗室和肝組織學檢查,，病理表現(xiàn)為：大泡性脂肪變性、肝細胞球囊樣變性,、散在性(主要為小葉性)炎癥和凋亡,，以及Mallory-Denk小體等。如同時出現(xiàn)界面性肝炎,、門管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴-漿細胞浸潤,，即兼具AIH的病理學特征^［34］。若患者在NASH的組織學表現(xiàn)上同時出現(xiàn)支持AIH的病理表現(xiàn)時,，應監(jiān)測其自身抗體變化（尤其是ANA），必要時可多次行肝活檢術(shù)以明確疾病進展情況,。

2.3  肝豆狀核變性(Wilson病)    Wilson病是由肝銅轉(zhuǎn)運蛋白ATP7B基因突變引起銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳的罕見疾病^［35］,。目前，Wilson 病的診斷依據(jù)2001年萊比錫國際會議制定的診斷評分系統(tǒng),，診斷積分≥ 4分可確診^［36-37］,。Wilson病多發(fā)于兒童，患病率約為1/30 000,。銅經(jīng)膽汁排泄受損后主要在肝臟,、腦和角膜內(nèi)蓄積，導致肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂,。肝臟出現(xiàn)進行性損傷并最終導致肝硬化和肝衰竭,。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要是錐體外系運動功能障礙，如：運動障礙,、帕金森病,、震顫和共濟失調(diào)。實驗室檢查常為銅藍蛋白,、血清和尿中銅濃度等,。近期有研究^［38］表明利用可交換銅測定法來計算相對可交換銅能夠直接、準確測定銅過載,，可作為Wilson病診斷的新工具,。K-F環(huán)是其經(jīng)典的眼科表現(xiàn),，K-F環(huán)評估的標準方法是裂隙燈檢查。對診斷不明的患者可行肝穿刺測定肝銅含量,，肝銅含量＞250 μg/g（肝干重）對Wilson病的診斷有關(guān)鍵作用,。當患者出現(xiàn)Wilson病的臨床特征時，應首先進行肝生化檢查,、血常規(guī),、血清銅藍蛋白和血清銅水平檢測、眼裂隙燈檢查和24 h尿銅檢測等,。疑診者可進一步行肝活檢或ATP7B基因突變的分子檢測,。臨床上，Wilson病患者的肝組織學檢查及血清免疫學特點可與AIH相似,，易造成誤診,。因此，不明原因的肝損傷,、肝硬化患者,，均應注意排查Wilson病。對于激素應答不良,、肝功能檢查結(jié)果異常合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者,，診斷AIH前應除外Wilson病。對已確診Wilson病的患者應定期隨訪評估,。

2.4  其他    血清病毒學指標可鑒別病毒性肝炎,。AIH患者中可見血清鐵水平升高以及肝內(nèi)鐵濃度中度增加，需與偶爾可檢出自身抗體的血色素沉著癥患者進行鑒別診斷,。血清中飽和轉(zhuǎn)鐵蛋白,，以及通過肝組織內(nèi)鐵的化學測定和計算鐵指數(shù)可幫助區(qū)分。部分系統(tǒng)性自身免疫性疾病,，如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、類風濕關(guān)節(jié)炎等累及肝臟，但其累及的程度,、范圍和肝臟的病理表現(xiàn)與AIH并不相同,，較易鑒別。

3  總結(jié)

目前,，AIH的診斷仍是基于肝功能,、血清免疫球蛋白、特征性自身抗體檢測以及肝組織學表現(xiàn)的典型模式,。由于AIH病因尚不清楚,，早期診斷和個體化治療是控制疾病進展的關(guān)鍵。排除病毒性肝炎等其他病因以及對免疫抑制劑治療的良好應答支持AIH的診斷,。但AIH缺乏特異性診斷標志物（抗可溶性肝抗原抗體除外,，但該指標臨床陽性率較低）,，鑒別診斷在臨床實踐中尤為重要。

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