出處：《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》2016年10月第32卷第10期

作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院

摘要：妊娠期間大部分自身免疫性肝炎（AIH）患者可以維持病情穩(wěn)定甚至緩解,，但分娩后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝纖維化,、甚至肝硬化,、肝昏迷。AIH患者發(fā)生妊娠不良事件的概率增加,，如早產(chǎn),、流產(chǎn)等。AIH患者妊娠期間遵循肝病醫(yī)生的醫(yī)囑將潑尼松減至最小劑量繼續(xù)維持治療,。妊娠的AIH患者需要在產(chǎn)科和肝病醫(yī)生的共同監(jiān)護(hù)下,，在妊娠期及產(chǎn)后密切隨訪。

關(guān)鍵詞：妊娠,；自身免疫性肝炎,；診斷；治療

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,，AIH）是一種肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝臟實(shí)質(zhì)的炎癥，被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)疾病,，歐洲地區(qū)患病率為（16～18）/10萬(wàn)［1］,。AIH以血清自身抗體（ANA）陽(yáng)性、高免疫球蛋白G和（或） γ球蛋白血癥,、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)。臨床表現(xiàn)多樣,，一般表現(xiàn)為慢性,、隱匿起病,，但也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，血清氨基轉(zhuǎn)移酶增高，血檢中測(cè)到一些非特異的和肝特異的自身抗體伴有高免疫球蛋白G（IgG）血癥,。若不接受治療，?？蓪?dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭甚至死亡,。

AIH肝組織學(xué)改變的特征為界面性肝炎（前稱：碎屑樣壞死），匯管區(qū)有單核細(xì)胞,、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),，并侵及肝小葉的實(shí)質(zhì)，炎性細(xì)胞圍繞于壞死肝細(xì)胞,，最終可導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化,。肝組織改變可能與慢性乙型肝炎,、丙型肝炎、肝豆核變性,、胰島蛋白酶缺乏癥和原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）等的病變類似,，僅有相對(duì)的特異性。

AIH可引起女性患者月經(jīng)減少以及閉經(jīng),，有關(guān)AIH合并妊娠的報(bào)道較少。但對(duì)于接受過(guò)免疫抑制治療,，病情緩解的女性患者隨著AIH治療的進(jìn)展，可恢復(fù)正常的月經(jīng)周期,，AIH合并妊娠也逐漸增多,。

1  妊娠對(duì)AIH的影響

妊娠期母體的雌孕激素水平明顯升高，使體內(nèi)T細(xì)胞更傾向于向TH2極化從而抑制特定的免疫活動(dòng),；妊娠期母體的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量明顯增多,，從而增加免疫耐受,。AIH發(fā)生機(jī)制目前還不清楚，可能與各種引起自身免疫耐受破壞的因素相關(guān),。有報(bào)道認(rèn)為AIH的T細(xì)胞反應(yīng)以促進(jìn)免疫應(yīng)答的TH1為主,，具有免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在數(shù)量和功能方面可能有缺陷［2］。

（1）AIH可在妊娠期或產(chǎn)后首次發(fā)病,，早期診斷和及時(shí)處理對(duì)于母嬰安全非常重要。但AIH很少能夠在妊娠期被明確診斷,。AIH年輕女性患者在服用有效的免疫抑制劑后,，如果維持病情穩(wěn)定超過(guò)1年，可正常妊娠和分娩［3］,。

（2）大部分AIH患者在妊娠期間可以維持病情穩(wěn)定甚至緩解,，但也有妊娠期間AIH 疾病惡化的報(bào)道，后者的發(fā)生率為7%～21%［4］,。分娩后往往出現(xiàn)復(fù)發(fā),，有些甚至惡化。因此,，AIH患者需要在妊娠后期及產(chǎn)后應(yīng)密切關(guān)注與自身免疫性肝炎有關(guān)的檢驗(yàn)指標(biāo)。

（3）已經(jīng)患有肝硬化或門(mén)脈高壓的AIH患者在妊娠期出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)明顯增加［5］,。肝硬化孕婦更容易出現(xiàn)肝臟功能損傷,、腹水和肝性腦病。同時(shí),，孕婦不斷增大的子宮壓迫下腔靜脈以及孕期血容量的增加,，使得孕婦發(fā)生胃底食管靜脈曲張的出血率增加。肝硬化的孕婦胃底食管靜脈曲張破裂出血發(fā)生率為18%～32%,，若孕婦妊娠前已經(jīng)存在門(mén)靜脈高壓癥，靜脈曲張出血率高達(dá)50%,。還有24%的肝硬化孕婦會(huì)出現(xiàn)肝功能衰竭伴靜脈曲張破裂出血,。

（4）如果AIH患者病情沒(méi)有得到有效控制或是已發(fā)展至肝硬化階段，不建議妊娠,。

2  AIH對(duì)妊娠的影響

AIH患者發(fā)生妊娠不良事件的概率增加，如早產(chǎn),、流產(chǎn)等,。若AIH患者病情穩(wěn)定超過(guò)1年，妊娠時(shí)發(fā)生不良事件的概率則明顯降低,。

（1）胎兒丟失：AIH孕婦的活產(chǎn)率介于71%～93%,，也就是說(shuō)大部分AIH孕婦可以獲得健康的嬰兒,。Schramm等［6］研究發(fā)現(xiàn)胎兒死亡率達(dá)19%，大多發(fā)生在孕20周內(nèi),，產(chǎn)婦死亡率約為3%,。在檢測(cè)自發(fā)流產(chǎn)的AIH患者與正常女性的自身抗體時(shí)發(fā)現(xiàn)，母體可溶性肝抗原/肝胰抗原（SLA/ LP）抗體和Ro/SSA 抗體與胎兒丟失的增加有關(guān),。妊娠婦女肝臟受損均與診斷時(shí)自身抗體水平升高相關(guān),，自身抗體的出現(xiàn)可能是AIH患者妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)因素,。胎兒丟失的原因包括：自發(fā)流產(chǎn),，胎兒畸形,、產(chǎn)婦死亡或肝衰竭等。在AIH女性患者前來(lái)咨詢時(shí)應(yīng)向其講明自身抗體與妊娠不良結(jié)局的相關(guān)性,。

（2）早產(chǎn)：AIH 孕婦的活產(chǎn)嬰兒中早產(chǎn)兒約占7%～20%，早產(chǎn)兒出現(xiàn)圍產(chǎn)期死亡,、低出生體重和殘疾等并發(fā)癥較為常見(jiàn)。新生兒入住重癥監(jiān)護(hù)室的比率高,。Gossard等［4］研究發(fā)現(xiàn),，AIH患者在妊娠期間出現(xiàn)惡化，其新生兒入住重癥監(jiān)護(hù)室的比率升高,。由此，Aggarwal等［7］分析了4例AIH妊娠,，雖均為早產(chǎn)，仍獲得母兒預(yù)后良好的結(jié)局,。結(jié)果證實(shí)AIH患者可以成功妊娠,，但鑒于母親和胎兒的風(fēng)險(xiǎn),，妊娠應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的治療中心進(jìn)行密切監(jiān)控。

（3）AIH孕婦胎兒先天畸形的發(fā)生率與普通孕婦比較沒(méi)有明顯增高,，個(gè)案報(bào)道如下：尿道外口狹窄,、愛(ài)德華綜合征,、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯和無(wú)腦畸形等,。此外,，胎兒腸穿孔和胎糞性腹膜炎的發(fā)生也有報(bào)道［8］。

（4）其他妊娠相關(guān)并發(fā)癥：瑞典Stokkeland 等［9］的全國(guó)性隊(duì)列研究,，171例 AIH孕婦發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)：GDM（RR=4.35，95% CI 2.21～8.57）,、FGR（RR=2.51,，95% CI 1.51～4.19）、早產(chǎn)（RR=3.21,，95% CI 1.97～4.92），未發(fā)現(xiàn)與子癇前期的相關(guān)性,。導(dǎo)致新生兒的不良結(jié)局是剖宮產(chǎn)、低于5分的Aparg評(píng)分,、小于胎齡兒、先天畸形,、新生兒死亡。

綜上,，AIH患者妊娠后需要在產(chǎn)科和肝病醫(yī)生的共同嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下進(jìn)行隨訪,，以獲得良好結(jié)局,。

3  診斷

按文獻(xiàn)［10］《中華肝臟病雜志》2016年1月有關(guān)自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)（2015）推薦診斷：

（1）AIH主要表現(xiàn)為慢性肝炎,、肝硬化,，也可表現(xiàn)為急性發(fā)作,，甚至急性肝功能衰竭,。因此，原因不明的肝功能異?；颊呔鶓?yīng)考慮存在AIH的可能（1B）。

（2）擬診AIH時(shí)應(yīng)檢測(cè)肝病相關(guān)自身抗體,，并可根據(jù)自身抗體將AIH分為2型：l型AIH呈抗核抗體（ANA）,、抗平滑肌抗體（ASMA）或抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體（抗-SLA/LP）陽(yáng)性,，2型AIH呈抗肝腎微粒體抗體-1（抗LKM-1）和（或）抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1（抗LC-1）陽(yáng)性（1B）,。

（3）擬診AIH時(shí)應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血清IgG和（或）γ-球蛋白水平,，血清免疫球蛋白水平對(duì)診斷和觀察治療應(yīng)答有重要價(jià)值（1B）。

（4）應(yīng)盡可能對(duì)所有擬診AIH的患者進(jìn)行肝組織學(xué)檢查以明確診斷,。AIH特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面性肝炎,、淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn),、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變和淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等（1B）,。

（5）AIH患者常并發(fā)其他器官或系統(tǒng)性自身免疫性疾?。?C）。

（6）AIH的診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀與體征,、血清生物化學(xué),、免疫學(xué)異常,、血清自身抗體以及肝臟組織學(xué)等進(jìn)行綜合診斷，并排除其他可能病因（1A）,。

（7）簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)可用于我國(guó)AIH患者的臨床診斷，具有免疫學(xué)或肝組織學(xué)不典型的病例時(shí),，可使用綜合評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估（1B）。

（8）診斷AIH時(shí)需注意與藥物性肝損傷,、慢性HCV感染、Wilson病和非酒精性脂肪性肝炎等肝臟疾病進(jìn)行鑒別,，合并膽汁淤積表現(xiàn)時(shí)需與原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）,、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）和IgG4相關(guān)硬化性膽管炎等鑒別（1A）,。

4  治療

AIH治療的總體目標(biāo)是獲得肝組織學(xué)緩解、防止肝纖維化的發(fā)展和肝功能衰竭的發(fā)生,，延長(zhǎng)患者的生存期和提高患者的生存質(zhì)量。臨床上可行的治療目標(biāo)是獲得完全生物化學(xué)指標(biāo)緩解,，即血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT/AST）和IgG水平均恢復(fù)正常,。

4.1  AIH標(biāo)準(zhǔn)治療方案    AIH患者的一線治療方案是長(zhǎng)期應(yīng)用潑尼松或潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤。對(duì)于治療效果不佳的患者,，要考慮AIH診斷是否正確,，并對(duì)治療依從性進(jìn)行評(píng)價(jià)。如能排除上述因素,，則可嘗試大劑量潑尼松（60 mg/d）或潑尼松（30 mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤（150 mg/d）治療方案,，但需密切監(jiān)測(cè)患者對(duì)藥物的耐受性,。如治療效果仍不理想,，或出現(xiàn)較嚴(yán)重副反應(yīng)，應(yīng)考慮換用替代性藥物,。

4.2  AIH替代治療方案    布地奈德是一種新型糖皮質(zhì)激素，具有90％的肝臟首過(guò)效應(yīng),，明顯降低了與激素有關(guān)的不良反應(yīng)。近期一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲多中心試驗(yàn)表明,，布地奈德療效優(yōu)于潑尼松，不良反應(yīng)發(fā)生率更低［11］,。另一種替代藥物是嗎替麥考酚酯（MMF），一項(xiàng)前瞻性研究采用MMF聯(lián)合潑尼松龍作為最初治療AIH患者的一線治療方案,，59.3%的患者獲得完全緩解，其中37%的患者在停用潑尼松龍后仍能持續(xù)獲得緩解，僅有2例（3.4%）患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停用MMF［12］,。另有研究顯示,，不耐受標(biāo)準(zhǔn)療法而使用MMF且耐受性好的患者,，88%可以獲得緩解；對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)療法免疫應(yīng)答不佳的患者,，雖然無(wú)法獲得完全緩解，但可以減少糖皮質(zhì)激素的用量,，減少副反應(yīng)的發(fā)生。

4.3  產(chǎn)科治療    《中華肝臟病雜志》2016年1月有關(guān)“自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)（2015）”指出：在AIH患者妊娠過(guò)程中,，可予小劑量潑尼松（龍）5～10 mg/d維持治療,。妊娠過(guò)程中母體的免疫抑制可保護(hù)嵌合胎兒,，在分娩后AIH可復(fù)燃或出現(xiàn)加重趨勢(shì)。因此,，應(yīng)在分娩后加大糖皮質(zhì)激素的用量，以防止復(fù)發(fā)或反跳,。Westbrook等［13］研究結(jié)果顯示,，在53例婦女的81次妊娠中,，41％的妊娠發(fā)生在肝硬化條件下，75％的病例在維持治療中,?；町a(chǎn)率為73%,，早產(chǎn)率20%，11%的嬰兒需進(jìn)入特護(hù)病房,。在妊娠前AIH控制較差或妊娠期不治療與AIH復(fù)燃有關(guān),，而AIH復(fù)發(fā)與孕婦出現(xiàn)肝功能失代償,、嬰兒進(jìn)入特護(hù)病房的危險(xiǎn)有關(guān),。

針對(duì)AIH孕婦治療的研究中,，Gleeson等［14］在評(píng)價(jià)AIH孕婦使用硫唑嘌呤中未發(fā)現(xiàn)該藥物及其代謝物在妊娠期有毒性作用，卻發(fā)現(xiàn)停用硫唑嘌呤的患者產(chǎn)后病情惡化率明顯增加（11%,、45%）。

目前沒(méi)有關(guān)于因使用硫唑嘌呤治療AIH而引起胎兒畸形的報(bào)道,，但已證實(shí)硫唑嘌呤對(duì)小鼠有致畸作用，因此建議AIH患者在妊娠期間停用硫唑嘌呤,。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局將硫唑嘌呤定為妊娠D級(jí)藥物，建議盡量在妊娠期間停用,。

4.4  產(chǎn)后治療    2010年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)“自身免疫性肝炎診治指南”建議“應(yīng)預(yù)見(jiàn)到產(chǎn)后AIH可能惡化,，并在分娩前2周重新開(kāi)始給予標(biāo)準(zhǔn)治療,，在產(chǎn)后每3周監(jiān)測(cè)1次血清AST或ALT，至少持續(xù)3個(gè)月［15］,。

關(guān)于產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)，潑尼松不通過(guò)胎盤(pán)屬B類妊娠用藥,，是AIH患者妊娠期間的首選藥物。潑尼松經(jīng)母乳排泄量少,，患者服用小劑量時(shí)仍可以哺乳，當(dāng)劑量較大時(shí)（> 20 mg/d）,，應(yīng)在服藥后4 h哺乳,，以減少嬰兒攝入量,。硫唑嘌呤可以通過(guò)母乳分泌,，嬰兒吸收量約為母體吸收量的1.2％。但是關(guān)于硫唑嘌呤哺乳期用藥安全性的研究較少。不推薦使用硫唑嘌呤治療的母親給予母乳喂養(yǎng),。目前認(rèn)為，皮質(zhì)類固醇激素隨乳汁排出的濃度極低,，對(duì)嬰兒是安全的。

綜上所述,，雖然AIH妊娠患者發(fā)生較少，其中大部分AIH患者妊娠的結(jié)局較好,，但仍需密切觀察，定期隨訪,，在產(chǎn)科及肝臟科醫(yī)生的協(xié)作下對(duì)于產(chǎn)后病情加重者及時(shí)加強(qiáng)免疫抑制劑治療。

參考文獻(xiàn)：略