作者：陳丹 錢家鳴 吳東 本文刊于：中華內(nèi)科雜志, 2017,56(08): 621-623
隱源性多灶性潰瘍性狹窄性小腸炎(cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis,，CMUSE)是一種罕見的小腸潰瘍性疾病。主要表現(xiàn)為反復(fù)腸梗阻,、消化道出血,、貧血及低白蛋白血癥。影像學(xué)或內(nèi)鏡下可見小腸多發(fā)淺潰瘍,、多灶性局限性狹窄,。病理提示潰瘍僅累及黏膜層及黏膜下層。糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)治療大多有效,，但易發(fā)生依賴,，對于激素依賴或無效的患者可以考慮應(yīng)用免疫抑制劑，腸內(nèi)營養(yǎng)有一定療效,，早期診斷或可避免手術(shù),。迄今CMUSE在全世界報告不足百例,，加之該病臨床表現(xiàn)和克羅恩病(Crohn′s disease，CD)等其他小腸疾病相似,，臨床容易混淆?，F(xiàn)總結(jié)CMUSE的研究進展及臨床特點，以提高臨床對該罕見病的診療水平,。一,、流行病學(xué) 法國Debray等[1]在1964年報道了1例反復(fù)腸梗阻發(fā)作、小腸多發(fā)潰瘍性狹窄,、激素治療有效的病例,，并首次以CMUSE命名該疾病。1968年日本報道了1例臨床特征與之類似但以'慢性非特異性多發(fā)性潰瘍性小腸病(chronic nonspecific multiple ulcers of the small intestine,，CNSU)'命名的病例[2],，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為二者實為同一種疾病。此后,，這種罕見病報道逐漸增多,，但檢索PubMed、EMBASE及Scopus等文獻庫發(fā)現(xiàn)至今全世界僅報告84例,，其中包括日本學(xué)者以CNSU命名的15例[2],。北京協(xié)和醫(yī)院在2011年報道了中國第1例CMUSE病例[3],，目前國內(nèi)僅報告8例,。由于對該罕見病認(rèn)識有限，還有一部分患者可能未被識別或被誤診,，以上數(shù)據(jù)可能低估其真實發(fā)病率,。CMUSE發(fā)病中位年齡31.5歲(23個月～77歲)；目前報道的84例患者中男性40例,，女性43例(另有1例性別資料不詳),。
二、發(fā)病機制 CMUSE發(fā)病機制尚未完全闡明,。法國Chagnon等[4]根據(jù)激素治療有效推測自身免疫異?？赡苁前l(fā)病的主要原因。法國Perlemuter等[5]在1996年報道的1例CMUSE患者存在空腸動脈瘤,，2001年總結(jié)的12例CMUSE患者中,，2例存在空回腸動脈狹窄，3例存在動脈瘤,，據(jù)此提出CMUSE是一種特殊的腸道血管炎[6],。愛爾蘭Hussey等[7]報道的1例CMUSE患者術(shù)后病理示黏膜下層靜脈內(nèi)膜增生、管腔狹窄,，據(jù)此推測CMUSE繼發(fā)于腸靜脈炎,。韓國學(xué)者提出將CMUSE分為兩種亞型：特發(fā)性CMUSE和血管炎相關(guān)的CMUSE[8],。但歐洲學(xué)者Kohoutová等[9]反對CMUSE為一種血管炎的觀點，認(rèn)為如果發(fā)現(xiàn)血管炎證據(jù),，則不應(yīng)再診斷CMUSE,；并提出纖維組織過度形成是其發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)，推測小腸膠原蛋白降解障礙在CMUSE的發(fā)病中起重要作用,。 近期CMUSE的病因研究取得進展,。Brooke等[10]提出編碼胞質(zhì)磷脂酶A2-α的PLA2G4A基因功能缺失性突變可能是CMUSE的病因，他們發(fā)現(xiàn)一對患有CMUSE的兄妹該基因存在4個堿基對缺失,，從而導(dǎo)致胞質(zhì)磷脂酶A2-α活性喪失,。該酶可促進花生四烯酸釋放，后者是合成環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,，COX-2),、脂氧合酶的底物。COX-2催化產(chǎn)物前列腺素-D2和脂氧合酶催化產(chǎn)物脂氧素均系重要抗炎因子,，故磷脂酶A2-α活性喪失會造成抗炎因子活性減低,，引起炎癥反應(yīng)，最終形成小腸潰瘍和狹窄性病變,。Umeno等[11]日本學(xué)者在16例CNSU患者中檢測出編碼前列腺素轉(zhuǎn)運體的SLCO2A1基因(solute carrier organic anion transporter family transporter family, member 2A1 gene)功能缺失性突變,，前列腺素轉(zhuǎn)運體在小腸黏膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞膜上表達(dá)，可調(diào)節(jié)前列腺素E2的攝取及清除,，前列腺素E2通過抗炎作用對腸道黏膜發(fā)揮保護作用,，前列腺素轉(zhuǎn)運體功能缺失導(dǎo)致前列腺素E2攝取障礙，引發(fā)小腸炎癥,、潰瘍及狹窄,。據(jù)此，日本學(xué)者認(rèn)為CNSU系常染色體隱性遺傳病,，SLCO2A1基因突變?yōu)槠洳∫?，且提出將其更名?em>SLCO2A1突變相關(guān)慢性腸病(chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene，CEAS),。但是,，這些發(fā)現(xiàn)是否能夠代表CMUSE全部的病因機制尚有疑問。英國學(xué)者的研究是基于一對兄妹患者,，但大多數(shù)CMUSE患者并無家族易感性,。日本學(xué)者提出的CNSU好發(fā)于女性，且蛋白經(jīng)腸道丟失較為嚴(yán)重,，似乎僅能代表CMUSE一部分病例的特點而難以反映該病整體,。因此，CMUSE的發(fā)病機制仍有許多疑問,，有待進一步研究,。
三,、臨床特點 1．臨床表現(xiàn)： CMUSE為慢性病程，易復(fù)發(fā),?；谛∧c多發(fā)狹窄、潰瘍的組織學(xué)改變,，其臨床主要表現(xiàn)為腸梗阻,、貧血、消化道出血,，具體包括黑便,、腹痛、腹脹,、嘔吐,、惡心、腹瀉,、納差,、乏力、體重下降等,，但較少出現(xiàn)發(fā)熱,。部分患者可有水腫、多漿膜腔積液,，嚴(yán)重貧血可出現(xiàn)頭暈甚至?xí)炟?。個別患者出現(xiàn)蛋白丟失性腸病[12]、營養(yǎng)不良[9],、生長遲緩[2],。CMUSE還可出現(xiàn)類似結(jié)締組織病的腸外表現(xiàn),，目前所報道的84例患者中2例伴有關(guān)節(jié)痛[5,6],，2例伴有神經(jīng)病變[6]，2例伴有慢性阻塞性肺疾病[6],，1例伴有口瘡病[6],，1例伴有生殖器潰瘍[13]，1例伴有雷諾現(xiàn)象[6],，提示其發(fā)病可能與免疫異常有關(guān),。3例CMUSE患者有腸道潰瘍及狹窄性病變家族史[10]，提示其發(fā)病與遺傳機制可能也存在一定關(guān)系,。 2．實驗室檢查： 大部分患者糞便潛血陽性,、貧血。部分患者伴有低白蛋白血癥,，炎癥指標(biāo)包括ESR,、C反應(yīng)蛋白或超敏C反應(yīng)蛋白正?；蜉p度增高，少數(shù)增高者與腸梗阻急性期的炎癥反應(yīng)相關(guān),。少部分患者伴有免疫指標(biāo)陽性,。韓國學(xué)者總結(jié)20例CMUSE，5例中3例抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陽性,，3例抗雙鏈DNA抗體檢查中1例陽性[13],。 3．影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查： 影像學(xué)檢查(包括立位腹平片、小腸CT重建,、全消化道造影等)可發(fā)現(xiàn)腸梗阻,、腸壁增厚、腸腔狹窄等病變,。但CMUSE腸道潰瘍表淺,，較難通過影像學(xué)方法檢出，另外,，小腸自身的蠕動也增加了影像學(xué)準(zhǔn)確判斷狹窄性病變的難度,。雙氣囊小腸鏡和膠囊內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展顯著提高了小腸病灶的檢出率，而對于CMUSE的診治,，前者優(yōu)于后者,，因為小腸鏡下可獲取黏膜病理，甚至可行狹窄腸段擴張治療,。對存在腸狹窄的患者行膠囊內(nèi)鏡檢查有膠囊腸內(nèi)潴留的風(fēng)險,。所報道的84例患者中，19例行膠囊內(nèi)鏡檢查,，6例(31.6%)出現(xiàn)膠囊內(nèi)鏡腸內(nèi)潴留,，其中2例在腸內(nèi)潴留6～7個月后膠囊內(nèi)鏡自發(fā)崩解，4例經(jīng)手術(shù)取出膠囊[8,14,15],，1例23天后自行排出[16],，1例7個月后因其他原因死亡行尸檢發(fā)現(xiàn)膠囊內(nèi)鏡已在腸道內(nèi)自發(fā)崩解[9]。我院1例CMUSE患者發(fā)生膠囊內(nèi)鏡滯留,，后經(jīng)手術(shù)取出,，在術(shù)中切除狹窄腸段后得以確診。因此,，對于疑診CMUSE的患者行膠囊內(nèi)鏡檢查應(yīng)謹(jǐn)慎,。 4．腸道病變特征： 狹窄及潰瘍性病變部位主要為空腸和回腸，回腸更為多見[17],，亦有少部分病例累及十二指腸,。潰瘍性病變甚至可累及小腸之外的消化道，如盲腸,、結(jié)腸,、直腸,、胃及食管，但以上部位均未發(fā)現(xiàn)狹窄性病變,。報道的84例中,，48例準(zhǔn)確描述病變部位，其中17例(35.4%)累及空腸和回腸,，16例(33.3%)僅累及回腸,，9例(18.8%)僅累及空腸，2例(4.2%)累及十二指腸,、空腸和回腸,，1例(2.1%)累及十二指腸和空腸，1例(2.1%)累及十二指腸,、空腸,、盲腸和升結(jié)腸，1例(2.1%)累及胃,、十二指腸和空腸,，1例(2.1%)累及食道、胃和十二指腸,。胃,、十二指腸可疑受累時建議完善幽門螺桿菌相關(guān)檢查，以明確病變與幽門螺桿菌腸病的關(guān)系,。CMUSE大體病理表現(xiàn)為小腸多發(fā)潰瘍及狹窄,，潰瘍數(shù)目最多可超過20處，多呈橫行,，形態(tài)可為環(huán)形,、圓形、線形或不規(guī)則,；潰瘍底質(zhì)地脆,，可有接觸性出血；隨著疾病的進展,，潰瘍處可發(fā)生狹窄,，出現(xiàn)類似于非甾體消炎藥(NSAIDs)相關(guān)性腸病所致的隔膜樣改變,；狹窄呈短節(jié)段,、環(huán)形，由于之前存在潰瘍性病變,，狹窄并非都為同軸性,，也可呈螺旋形；病灶之間黏膜正常,。鏡下組織學(xué)改變?yōu)閮H局限于黏膜及黏膜下層的淺表潰瘍,，伴有輕,、中度非特異性炎癥，可見中性粒細(xì)胞,、少量嗜酸性粒細(xì)胞,、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等浸潤,，部分病例報道有淋巴濾泡形成,。雖然CMUSE潰瘍淺表，但纖維化和炎性浸潤可達(dá)到深層組織,。部分病例可見小靜脈壁增厚,、血栓形成或靜脈內(nèi)膜炎[5,7]。
四,、診斷及鑒別診斷 CMUSE的診斷尚未完全統(tǒng)一,，2001年P(guān)erlemuter等[6]提出CMUSE診斷要點：(1)不明原因的小腸狹窄和梗阻；(2)病理顯示黏膜層和黏膜下層淺表潰瘍,；(3)慢性病程,，反復(fù)發(fā)作，尤其術(shù)后易復(fù)發(fā),；(4)ESR和C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)正常,；(5)激素治療有效；(6)并除外其他小腸潰瘍性疾病,。根據(jù)我院經(jīng)驗,，并非所有CMUSE患者均需行手術(shù)，為了早期診斷并及早開始治療,，建議其中有手術(shù)病理結(jié)果者為CMUSE確診病例,，無手術(shù)病理但臨床、影像及內(nèi)鏡表現(xiàn)典型者為CMUSE疑診病例,。 僅累及小腸的CD是CMUSE最重要的鑒別診斷之一,。韓國報告的20例CMUSE，其中90%誤診為CD[13],。與CD相比,，CMUSE特征如下：(1)炎癥指標(biāo)通常不高或僅輕度升高；(2)病程長而病變相對輕,，CT僅顯示黏膜層強化,，腸壁不增厚或輕度增厚，病變節(jié)段較短,；(3)病理無巨細(xì)胞肉芽腫或裂隙樣潰瘍,；(4)無透壁炎癥或潰瘍，無瘺或膿腫；(5)胃腸道其他部位病變(如回盲部)發(fā)生率低,；(6)少見CD相關(guān)的典型腸外表現(xiàn)如葡萄膜炎,、鞏膜炎、結(jié)節(jié)紅斑或壞疽性膿皮??；(7)根據(jù)Umeno等日本學(xué)者的意見，SLCO2A1基因突變可能在鑒別診斷中起重要作用[11],。 淋巴瘤累及胃腸道除了表現(xiàn)為腫物,、息肉或彌漫性腸道浸潤外，亦可表現(xiàn)為腸道潰瘍,，其確診依靠組織病理學(xué),。 感染性疾病如腸結(jié)核可出現(xiàn)腸道潰瘍或狹窄。與CMUSE相比,，腸結(jié)核特點包括：(1)好發(fā)于回盲部,；(2)潰瘍多為環(huán)形，邊緣參差不齊,，底部滲出物多,；(3)結(jié)核活動時ESR明顯增快；(4)可伴有淋巴結(jié)結(jié)核,、肺結(jié)核等腸外表現(xiàn),。組織病理發(fā)現(xiàn)干酪樣壞死性肉芽腫或抗酸染色陽性可確診該病，血T-SPOT.TB及PPD試驗亦有一定診斷價值,。 藥物性腸病尤以NSAIDs相關(guān)性腸病多見,，其與CMUSE的病理表現(xiàn)相似。仔細(xì)詢問用藥史是兩者鑒別的關(guān)鍵,，此外,，CMUSE病程相對較長，遷延易反復(fù),，對激素治療有反應(yīng),；而NSAIDs相關(guān)腸病停藥后可好轉(zhuǎn)，甚至自愈,。有臨床癥狀行小腸鏡檢查時,，若發(fā)現(xiàn)潰瘍有愈合趨勢或出現(xiàn)瘢痕潰瘍，更支持NSAIDs相關(guān)腸病[18],。 胃泌素瘤可出現(xiàn)頑固性及多發(fā)性胃,、十二指腸潰瘍?？赏ㄟ^測定基礎(chǔ)及餐后胃酸,、血清胃泌素水平、影像學(xué)發(fā)現(xiàn)胰腺或十二指腸占位性病變以及組織病理與CMUSE鑒別,。 血管炎累及腸道亦可出現(xiàn)多發(fā)潰瘍,，如白塞病、結(jié)節(jié)性多動脈炎,、顯微鏡下多血管炎,、Churg-Strauss綜合征、肉芽腫性血管炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及伯格病等,。CMUSE與小腸受累的血管炎的鑒別：(1)血管炎相關(guān)小腸潰瘍系缺血所致，因此較深大,，可出現(xiàn)穿孔,，多灶狹窄少見；(2)血管炎為系統(tǒng)性疾病,，常有皮膚,、關(guān)節(jié)、腎臟,、肺等多系統(tǒng)受累表現(xiàn),。系統(tǒng)性血管炎的自身抗體亦有一定的輔助診斷價值。 此外,，CMUSE還需與以下少見病相鑒別：操作或手術(shù)相關(guān)腸道損傷需有腸道侵入性操作或手術(shù)史,；嗜酸性粒細(xì)胞性腸炎可出現(xiàn)腸穿孔，該病外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例增高,，病理可見腸道大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,；膠原性口炎性腹瀉可借其組織病理表現(xiàn)與CMUSE鑒別：小腸絨毛與隱窩萎縮，特殊的上皮下膠原沉著,，膠原沉著也可發(fā)生于胃或結(jié)腸,；慢性非肉芽腫性潰瘍性空回腸炎的潰瘍與CMUSE的淺潰瘍不同，前者可深達(dá)漿膜面,，甚至出現(xiàn)穿孔,，但較少出現(xiàn)狹窄，對激素治療無反應(yīng),；非特異性小腸潰瘍無狹窄性病變,，在除外以上所有可引起小腸潰瘍性病變的疾病后方可診斷。
五,、治療 CMUSE的治療包括藥物,、營養(yǎng)、手術(shù)及內(nèi)鏡下治療,。藥物首選系統(tǒng)性激素治療,，但多數(shù)患者出現(xiàn)激素依賴，少數(shù)可能對激素抵抗。報道的84例患者中,，39例(46.4%)使用激素,，其中13例(33.3%)在激素減量或減停后病情反復(fù)，4例(10.3%)在隨訪期內(nèi)未復(fù)發(fā),，3例(7.7%)抵抗,，1例(2.6%)不耐受。激素依賴或抵抗者可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑如甲氨蝶呤,、沙利度胺等,，而5-氨基水楊酸和硫唑嘌呤對本病無效[2]。文獻報道,，1例使用TNFα單抗(英夫利西)誘導(dǎo)緩解[19],。腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)以及補鐵治療短期可改善癥狀，甚至獲得黏膜愈合,，但隨著患者恢復(fù)進食,，黏膜潰瘍、貧血及低蛋白血癥很快復(fù)發(fā)[17],。小腸纖維性狹窄最初是經(jīng)手術(shù)切除治療,，近年來可以在內(nèi)鏡下經(jīng)氣囊擴張解除非潰瘍性小腸狹窄[6,9]，但文獻報道的2例內(nèi)鏡下治療后均復(fù)發(fā),。手術(shù)指征包括解除腸梗阻,、活動性消化道出血等。術(shù)后病理對診斷及鑒別診斷有無可取代的價值,。但考慮到手術(shù)治療時患者往往病情已較重,，若能提前作出臨床診斷并及時施治，能否延緩甚至逆轉(zhuǎn)該病病程,，是非常值得探討的問題,。
六、預(yù)后 CMUSE對患者生活質(zhì)量影響較大,，但病死率較低,。報道的84例患者中，1例死于支氣管肺炎,、敗血癥[9],，尚無CMUSE直接導(dǎo)致死亡的報道。由于該病發(fā)病率低,，其是否會增加腫瘤及其他疾病發(fā)病風(fēng)險尚無明確統(tǒng)計,。 綜上，CMUSE是一種罕見的易復(fù)發(fā)的小腸多發(fā)狹窄,、潰瘍性疾病,。對于臨床表現(xiàn)為反復(fù)腸梗阻,、消化道出血、貧血,，且炎癥指標(biāo)不高的患者需考慮該病,。小腸鏡對其診斷價值較高。診斷該病前需除外CD,、NSAIDs相關(guān)腸病及腸道感染等常見小腸潰瘍性疾病,。治療首選激素,，但易發(fā)生激素依賴,，免疫抑制劑和腸內(nèi)營養(yǎng)有一定治療價值，生物制劑TNFα單抗的治療作用值得進一步研究,。CMUSE的確切發(fā)病機制,，如何早期診斷以及最佳治療方案將是今后研究的重點。
參考文獻（略）
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