蔣淵   劉薇    翻譯    徐道妙    校對

摘要

目標(biāo):報(bào)道關(guān)于神經(jīng)危重癥患者液體治療的歐洲危重癥學(xué)會（ESICM）共識和臨床實(shí)踐推薦,。

設(shè)計(jì):2016年10月ESICM現(xiàn)場會議期間,，由22名國際專家組成的共識委員會進(jìn)行了討論。隨后,，委員會成員的通過電話會議和電子討論形成進(jìn)一步共識,。

方法:根據(jù)需要對人群、干預(yù),、比較和結(jié)果(PICO)進(jìn)行回顧和更新,，并生成證據(jù)。共識集中在三個(gè)主要議題:(1)神經(jīng)重癥患者的液體復(fù)蘇和維持,；(2)高滲液體用于顱內(nèi)壓控制,；(3)蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血的液體管理。經(jīng)過廣泛的文獻(xiàn)檢索,，以及使用推薦分級的評估,、制訂與評價(jià)(GRADE)系統(tǒng)原則對證據(jù)的質(zhì)量(從高到低)進(jìn)行評價(jià)，制定治療推薦的強(qiáng)弱,，發(fā)行可適用的最佳實(shí)踐聲明,。在綜合文獻(xiàn)和專家意見的基礎(chǔ)上，使用序貫法避免偏見和錯(cuò)誤解讀,，改良的Delphi過程被用來生成最終的共識聲明,。

結(jié)果:最終的共識由32項(xiàng)聲明組成，包括13項(xiàng)強(qiáng)有力的推薦和17項(xiàng)較弱的推薦,，還有2項(xiàng)聲明沒有提出推薦,。

結(jié)論:我們提出了神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)患者液體治療的共識和臨床實(shí)踐推薦。

關(guān)鍵詞:循證醫(yī)學(xué),，指南,，液體療法,，創(chuàng)傷性腦損傷,，蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦出血,，中風(fēng),，甘露醇，高滲,，神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)

簡介

        液體治療是神經(jīng)重癥 (NIC)的基本組成部分,，治療指針包括一般性(容量復(fù)蘇和維持)和“神經(jīng)特異性” [顱內(nèi)壓(ICP)控制,、遲發(fā)性腦缺血(DCI)管理]。關(guān)于NIC患者的液體治療—如最優(yōu)的組成和液體量,，控制ICP的高滲液體的選擇和劑量,，只有有限的高質(zhì)量證據(jù)來指導(dǎo)液體管理和確定液體治療的起點(diǎn)和終點(diǎn)。

        我們達(dá)成這一共識的目的是為管理NIC患者的臨床醫(yī)生提供指導(dǎo),。我們討論了三個(gè)問題:(1)NIC的一般液體管理,；(2) 控制ICP的高滲液體；(3)DCI管理的液體治療,。鑒于所確定的證據(jù)水平較低,，治療推薦并不代表最終標(biāo)準(zhǔn)，而是對當(dāng)前最佳臨床實(shí)踐的總結(jié),。

方法

定義

        NIC患者為成年的危重昏迷(GCS < 9)的重型顱腦損傷(TBI),、高級別動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)、嚴(yán)重動脈缺血性卒中(AIS)或腦出血(ICH)患者,。

登記

        本系統(tǒng)評價(jià)的具體方法在PROSPERO上登記（ID 42016052123）,。

贊助

        沒有基金支持。歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(ESICM)為第一次會議提供了后勤支持,。

沖突-利益政策

        沒有相關(guān)產(chǎn)業(yè)投入指導(dǎo)方針的制定,，也沒有共識小組成員獲得酬金。

委員會委員的遴選

        參與者是ESICM,、神經(jīng)危重癥護(hù)理學(xué)會(NCS)和拉丁美洲腦損傷聯(lián)盟(LABIC)的成員,。主席和副主席由ESICM NIC部分選出。一名外部成員(DP)為GRADE過程提供了方法學(xué)知識,。

問題的形成

        我們沒有遵循標(biāo)準(zhǔn)的Delphi模型,，而是在一次面對面的會議中產(chǎn)生了初步的想法，提出了主要的問題,，闡述了文獻(xiàn)檢索的方法,、證據(jù)的評分以及達(dá)成共識的過程。

        重點(diǎn)是重癥監(jiān)護(hù)期間NIC患者的管理,，也包括院前管理方面的內(nèi)容,。根據(jù)所處理的問題，指南分為三個(gè)部分:

        1. 一般液體管理(容積復(fù)蘇和維持)

        2. 高滲液體用于ICP控制

        3. DCI的液體治療

        主題選擇由本共識的主席(MO, GC)和共同主席(GM, NS, RH)負(fù)責(zé),，每個(gè)小組的小組成員都要提供意見,。所有問題均采用PICO(人口、干預(yù),、比較和結(jié)果)格式,。

搜索策略，數(shù)據(jù)分析和證據(jù)分級

        電子補(bǔ)充材料(ESM)詳細(xì)描述了證據(jù)的搜索策略和分級，包括高級統(tǒng)計(jì)方法,，如薈萃分析和薈萃回歸,。

形成共識的方法

        該共識是在綜合了文獻(xiàn)綜述和專家意見的基礎(chǔ)上，采用改進(jìn)的Delphi過程得出的,。對證據(jù)進(jìn)行等級評估的結(jié)果通過網(wǎng)絡(luò)文件發(fā)送給小組成員,。主席們將最初的問題與文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和評分結(jié)合起來，制定了4個(gè)相互排斥的問題和35個(gè)問題(分成5個(gè)不同的部分),，要求分?jǐn)?shù)從1(非常不同意)到10(非常同意),。這些問題通過網(wǎng)絡(luò)提交給每個(gè)小組成員。除了為每個(gè)問題或一組問題提供總分(1-10分)外,，還請專家提供評論,，以解釋他們的答案。小組的一名無表決權(quán)成員對答復(fù)進(jìn)行了分析,。提供分?jǐn)?shù)的答案被分析為中位數(shù),、第20和第80百分位數(shù)。將得分分為低(1-3),、中(4-7)和高(8-10),，并進(jìn)行對應(yīng)分析。這兩種方法被用來得到專家的明確答案,，特別是那些對同意或不同意意見兩極分化的專家,。對應(yīng)分析被用來評估是否需要單個(gè)的小組成員提供了具體的應(yīng)答模式，特別是在采取中間立場時(shí),。分析的結(jié)果以匿名的方式返回小組成員以獲取信息(用數(shù)字代碼替換了每個(gè)成員的名字),，相同的問題列表在隨后的第二輪投票中重新提交給小組。在對第二輪問題進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上,，主席們制定了協(xié)商一致意見的發(fā)言,，選擇了同意程度較高的問題，然后重新提交小組審議,。采用對應(yīng)分析法對答案進(jìn)行分析,，以確定小組成員之間的異質(zhì)性。為了盡量減少對某些問題和陳述的錯(cuò)誤解釋的風(fēng)險(xiǎn),，請?zhí)峁┎煌鸢改Ｊ降男〗M成員審查他們的回答,，并確認(rèn)或更正他們的投票。

在最后一輪投票后,，共識定稿如下:

        ·當(dāng)超過80%的投票成員支持某一特定問題的立場時(shí),，就會提出強(qiáng)有力的推薦(贊成或反對)。

        ·當(dāng)投票贊成或反對(強(qiáng)選項(xiàng)和弱選項(xiàng)的組合)達(dá)到80%的門檻時(shí),，就會給出一個(gè)弱推薦,。

        ·當(dāng)未達(dá)到80%閾值時(shí),，采用“不推薦”選項(xiàng),。

        如果專家組成員對一個(gè)問題有輕微的擔(dān)憂,，他們可以宣布保留意見。在重大關(guān)切的情況下,，不允許采取封鎖法,，但采取了一種擱置的立場，并報(bào)告了引起任何關(guān)切的理由,。

        最后,，總共制定了32項(xiàng)治療推薦，代表了可取的和不利影響,、資源提示和證據(jù)質(zhì)量之間的平衡,。證據(jù)質(zhì)量決定了推薦的力度和方向，但是存在質(zhì)量低或非常低的證據(jù)的情況下,，我們考慮了在專家意見的基礎(chǔ)上不僅提供弱推薦,，而且提供強(qiáng)推薦的可能性。

額外的注意事項(xiàng)

        共識只關(guān)注人類研究,，不包括動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),。關(guān)于臨床實(shí)踐，本共識選擇了特定的問題和條件,，但不打算涵蓋與鈉/滲透壓管理或特定疾病(尿崩癥,、SIADH、腦鹽消耗綜合征)相關(guān)的一般性問題,，讀者可以參考單獨(dú)的綜述,。對于實(shí)驗(yàn)室的安全限制和電解質(zhì)/滲透壓跟蹤的精確時(shí)間，讀者必須遵循臨床判斷和良好的臨床實(shí)踐,。

        這一共識涉及穩(wěn)定NIC患者的液體治療,，即無循環(huán)休克、急性出血或多重創(chuàng)傷的NIC患者,，僅限于早期ICU階段,，不適用于后期ICU階段。其他急性腦條件(感染性腦炎,、心臟驟停后缺氧缺血性腦損傷)在本共識未闡述,。由于腦灌注壓力(CPP)依賴于侵入性ICP監(jiān)測,，我們只考慮動脈血壓/平均動脈壓(MAP)和ICP,，而沒有單獨(dú)治療CPP。

結(jié)果

        每個(gè)部分組織如下,。對于每一個(gè)問題,，都報(bào)告基于評分過程的可用證據(jù)分析:當(dāng)研究太過異質(zhì)，無法在整個(gè)證據(jù)體中結(jié)合時(shí)，報(bào)告單個(gè)的評分(每個(gè)問題的評分細(xì)節(jié)可以在ESM_GRADE中找到),。在每個(gè)部分的末尾,，報(bào)告治療建議。所有治療建議的摘要如表1所示,。表2總結(jié)了隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)的具體結(jié)果,。

NIC患者的一般液體管理

可用證據(jù)的分析

        問題1：是否有證據(jù)表明白蛋白優(yōu)于晶體液？（ESM, SG1 Q1 GRADE）

        一項(xiàng)AIS的多中心RCT發(fā)現(xiàn)高濃度(25%)白蛋白(n=422)與生理鹽水(n=419)的90天療效相當(dāng),。一項(xiàng)針對AIS患者的單中心觀察研究(n=82)發(fā)現(xiàn),，高劑量白蛋白與更好的預(yù)后相關(guān)[OR 1.81 (95% CI 1.11-2.94)]。

        兩項(xiàng)研究的評分:高質(zhì)量的證據(jù)(反對),。

        對SAFE試驗(yàn)的亞組分析發(fā)現(xiàn),，TBI患者低劑量(4%；滲透壓260mOsm/l)白蛋白組（n=214）相比于NS組（n=206）的死亡率更高(33.2% vs. 20.4%),。重度TBI患者低劑量白蛋白組的死亡率更高[41.8% vs. 22.2%,；RR 1.88 (95% CI 1.31-2.70)]，中度TBI患者中兩組無顯著差異,。

        等級:低質(zhì)量證據(jù)(反對),。

        一項(xiàng)針對SAH患者的多中心傾向評分研究(n=5400)和一項(xiàng)單中心回顧性研究(n=42)發(fā)現(xiàn)，高劑量白蛋白組相比于晶體液組具有更好的神經(jīng)預(yù)后,。

        兩項(xiàng)研究的分?jǐn)?shù)都很低:證據(jù)質(zhì)量很差(有利),。

問題2:有證據(jù)表明膠體相比晶體更有優(yōu)勢嗎?(ESM SG1 Q2 [Q6 Q7]GRADE)

        一項(xiàng)SAH患者傾向評分研究(n = 123)發(fā)現(xiàn)膠體(血漿、右旋糖酐,、淀粉和/或白蛋白)對DCI/腦梗死沒有影響,，但在6周時(shí)NIH卒中評分較差。

        等級:低質(zhì)量證據(jù)(反對),。

        另一項(xiàng)對兩個(gè)RCT (n=160)招募的SAH患者的研究發(fā)現(xiàn),，累積每日膠體劑量(4%明膠或6%淀粉)與較差的6個(gè)月格拉斯哥預(yù)后評分(GOS)相關(guān)[校正OR 2.53 (95% CI 1.13-5.68)]，而晶體液使用與更好的GOS相關(guān)[校正OR 0.27 (95% CI 0.11-0.67)],。

        等級:非常低的質(zhì)量證據(jù)(反對),。

        在重度TBI患者中，一項(xiàng)基于單中心數(shù)據(jù)的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型(n=171)提示累積淀粉劑量與死亡率之間沒有關(guān)聯(lián),。

        等級:非常低的質(zhì)量證據(jù)(反對),。

問題3:有證據(jù)表明緩沖晶體液相比于標(biāo)準(zhǔn)晶體液更有優(yōu)勢嗎?(ESM SG1及Q3 [Q8]GRADE)

        兩項(xiàng)小的單中心RCT，一項(xiàng)關(guān)于SAH 患者(n=36),，另一項(xiàng)關(guān)于TBI 患者(n=41),，發(fā)現(xiàn)緩沖晶體液相比于NS降低了高氯血癥的發(fā)生率。這兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)均質(zhì)性良好,，允許行meta分析(RR 0.57, 95% CI 0.37-0.75, p <0.001),。由于樣本量小以及夸大效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),，證據(jù)的不精確程度很高，因此被降級,。

        等級:低質(zhì)量證據(jù)(支持),。

        此外，一項(xiàng)關(guān)于TBI患者的RCT (n=34,，兩個(gè)中心)發(fā)現(xiàn),，與高滲鹽水(HTS)相比,，乳酸林格氏液體(RL)降低了血清鈉和滲透壓,。

        等級:非常低質(zhì)量的證據(jù)(支持)。

        目前的研究缺乏可靠的預(yù)后如生存曲線或神經(jīng)結(jié)局,，因此沒有建議選擇一個(gè)特定的晶體溶液(如生理鹽水和緩沖溶液),。

問題4:是否有證據(jù)表明高滲液體的輸注(作為復(fù)蘇方案)優(yōu)于等滲液體的輸注?(ESM SG1及Q4 GRADE)

        所有研究均在腦外傷患者中進(jìn)行。

        其中一項(xiàng)RCT比較了在院前環(huán)境下大劑量輸注7.5% HTS (250 mL)與RL(每組113例患者)的6個(gè)月死亡率和GOS,，結(jié)果提示兩組之間無差異,。

        等級:優(yōu)質(zhì)證據(jù)(反對)

        在RCT (n=64)中，對比7.5%的HTS/6%的右旋糖酐溶液和NS(單次給予250毫升復(fù)蘇劑量),，Baker等人發(fā)現(xiàn)30天死亡率和GOS沒有顯著差異,。

        等級:低質(zhì)量證據(jù)(反對)。

        在一個(gè)小的RCT (n=34,，兩個(gè)中心)中,，Shackford等人比較了復(fù)蘇時(shí)1.6%的HTS和RL，發(fā)現(xiàn)出院時(shí)GOS無顯著差異,。

        等級:非常低的質(zhì)量證據(jù)(反對),。

治療建議

        ·我們推薦晶體液作為NIC患者的首選維持液(強(qiáng)烈推薦)。

        ·我們建議NIC患者不要使用膠體,、含糖低滲溶液和其他低滲溶液,，或白蛋白作為維持液(強(qiáng)烈建議)。

        ·我們建議在急性缺血性中風(fēng)患者中不要使用高劑量(20-25%)白蛋白(強(qiáng)烈建議),。

        ·我們建議在NIC的低血壓患者中使用晶體液作為一線復(fù)蘇液(弱推薦),。

        ·我們建議在NIC的低血壓患者中不要使用合成膠體作為復(fù)蘇液體 (弱推薦)。

        ·我們強(qiáng)烈建議NIC低血壓患者不要使用含葡萄糖的低滲溶液和其他低滲溶液作為復(fù)蘇液(強(qiáng)烈建議),。

        ·我們強(qiáng)烈建議NIC低血壓患者不要使用低劑量(4%)白蛋白作為復(fù)蘇液(強(qiáng)烈建議),。

        ·我們建議NIC低血壓患者不要使用高劑量(20-25%)白蛋白作為復(fù)蘇液(弱建議)。

        ·我們反對使用高滲鹽水溶液作為低血壓NIC患者的復(fù)蘇液體(弱推薦),。

        ·我們建議NIC患者在補(bǔ)液時(shí)以等容血量為目標(biāo)(弱建議),。

        ·我們建議使用多模式方法，在集成多個(gè)血流動力學(xué)變量的指導(dǎo)下,，優(yōu)化NIC患者的流體治療(強(qiáng)烈建議),。

        ·我們建議NIC患者考慮以動脈血壓和液體平衡為主要終點(diǎn),，優(yōu)化液體治療(強(qiáng)烈建議)。

        ·我們建議整合其他變量(如心輸出量,、SvO2,、血乳酸、尿輸出量)來優(yōu)化NIC患者的液體治療(弱推薦),。

        ·我們建議NIC患者不要單獨(dú)使用中心靜脈壓(CVP)作為指導(dǎo)液體治療的終點(diǎn)(強(qiáng)烈建議),。

        ·我們建議NIC患者不要使用限制性液體策略(旨在實(shí)現(xiàn)整體液體負(fù)平衡)(弱建議)。

        ·我們建議使用液體平衡作為NIC患者液體治療的安全終點(diǎn)(弱推薦),。

        ·我們建議監(jiān)測電解質(zhì)(Na+,，Cl -)作為NIC患者液體治療的安全終點(diǎn)(弱推薦)。

        ·我們建議監(jiān)測測量的滲透壓作為NIC患者液體治療的安全終點(diǎn)(弱推薦),。

        ·我們建議NIC患者不要使用CVP作為液體治療的安全終點(diǎn)(強(qiáng)烈建議),。

高滲液體用于治療ICP升高

現(xiàn)有證據(jù)分析

問題1:高滲液體對降低ICP有效嗎?(ESM SG2 Q1 GRADE)

RCTs 

        1項(xiàng)針對重度TBI患者的RCT(60例患者，2個(gè)中心)提示,，48小時(shí)持續(xù)預(yù)防性輸注半摩爾高滲乳酸(HTL) 相比于 NS對預(yù)防ICP升高更有效(>20mmHg)[% ICP降低30% (95% CI-50.4-4.8%),；治療3例(95% CI 2-21)]。

觀察性研究

        盡管存在局限性(樣本量小,，沒有對混雜因素進(jìn)行調(diào)整),，但仍發(fā)現(xiàn)了大量甘露醇(MAN)和高滲鹽水在降低ICP方面有效性的觀察性研究，這使得能夠使用meta分析檢驗(yàn)是否可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)共同的趨勢,。在ESM中詳細(xì)介紹了PubMed搜索代碼,、選擇標(biāo)準(zhǔn)、meta分析和meta回歸,。

甘露醇

        通過meta分析,，MAN治療組的ICP下降10.9mmHg (95% CI 8.2-13.5mmHg, p<0.001，圖1),，異質(zhì)性高(I2=69%;95% CI 45-90%,， p<0.001)，但敏感性分析采用前后高度相關(guān)的方法進(jìn)行,，與前述結(jié)果一致(圖3),。

        meta回歸提示，基線ICP每增加1mmHg, MAN大劑量治療組ICP降低0.53mmHg (p<0.001,，圖2),，異質(zhì)性估計(jì)下降到20% (p=0.255)。然而,，不精確的程度很高,，這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。meta回歸假設(shè)高相關(guān)性提供了相似結(jié)果,，但異質(zhì)性非常顯著(p<0.001)(圖4),。

甘露醇劑量

        經(jīng)meta回歸分析,，ICP降低程度與MAN劑量無關(guān)(0.42mmHg)，但經(jīng)初始ICP調(diào)整后的多變量分析,，MAN劑量與ICP的關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(每增加100mg/kg MAN,，增加0.78 mmHg ICP, p=0.003，表3),；這是由較不保守的敏感性分析確認(rèn)的(數(shù)據(jù)未顯示),。

        這些結(jié)果應(yīng)該非常謹(jǐn)慎地對待，因?yàn)榉治鲋邪难芯繑?shù)量少,，可能產(chǎn)生虛假的結(jié)果,，盡管使用隨機(jī)效應(yīng)方法限制了這種風(fēng)險(xiǎn)。

高滲鹽水

        經(jīng)meta分析,，HTS與ICP降低平均8.8mmHg相關(guān)(95% CI 6.5-11.1mmHg, p<0.001, ESM_Hyperosmolar,，圖1),，但異質(zhì)性較高(I2=77%,，95% CI 45-94, p<0.001)。使用HTS后ICP減量校正的基線ICP進(jìn)行meta回歸,，得到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果(斜率為0.343,p=0.040),，盡管存在異質(zhì)性(I2=56%，CI 0-91%,， ESM_Hyperosmolar fluids,，圖2)，且兩項(xiàng)研究的Cook距離分別為3.4和1.8,，對斜率有強(qiáng)烈影響,。 

高滲鹽水劑量

        劑量并不是ICP降低的預(yù)測因子: 然而，將劑量和初始ICP納入多變量meta回歸方法會產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)上顯著的斜率(表3),。在解釋這些結(jié)果時(shí)也應(yīng)同樣謹(jǐn)慎,。

        總之，有證據(jù)表明HTL,、MAN,、HTS與ICP的降低有關(guān)。

        評級:低質(zhì)量證據(jù)(支持),。

問題2:是否有證據(jù)表明高滲液體在降低ICP方面有不同的效果(或多或少有效)?(ESM SG2Q2 GRADE)

        一共檢索到9項(xiàng)RCT,，比較了不同高滲液體治療ICP增高：6項(xiàng)RCT研究TBI患者，2項(xiàng)RCT混雜了TBI和SAH患者,，以及1例RCT研究AIS患者,。四項(xiàng)研究比較了MAN和HTS，一項(xiàng)研究比較了MAN和HTL,。

      一項(xiàng)小型觀察研究提供了非常少的證據(jù)支持HTS優(yōu)于MAN,，但沒有提供滲透壓信息,，排除了對其有效性的比較。

        除了一項(xiàng)評分很低的觀察性研究,，所有這些隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)都被評為很低,。

        比較高滲液體和等滲劑量的RCT (7研究,N=186例)

        一項(xiàng)研究(n=9，交叉設(shè)計(jì),，單中心)發(fā)現(xiàn),，60分鐘內(nèi)7.5%的HTS/ 6%右旋糖酐比20%的MAN產(chǎn)生更大的降ICP效應(yīng)(?5毫米汞柱(95% CI?10.8-3), p 0.014)，然而另有四項(xiàng)研究(n=47 ,，n=20,，n=38，n=29)發(fā)現(xiàn),，7.5%,、3%、15%的HTS和20%的MAN在降低ICP同方面的效果是無差別的,。一項(xiàng)研究(n=9)分別使用7.5%的HTS /6%的右旋糖酐和20%的MAN,，由于沒有將兩組與正式的統(tǒng)計(jì)測試進(jìn)行比較，得到的證據(jù)評分非常低,。

        Ichai等人(n=34,，單中心)發(fā)現(xiàn)半摩爾HTL在降低ICP方面比20%的MAN更有效，但是,，盡管使用HTL后4小時(shí)ICP下降的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，但其臨床相關(guān)性有限(2.7mmHg)。

比較高滲液體和非等滲劑量的RCT(2研究中,n=52名患者)

        在這些研究中,，HTS的滲透負(fù)荷高于MAN,，因此有利于HTS。Vialet等人(n=20,，單中心)發(fā)現(xiàn)7.5%的HTS比20%的MAN滲透劑量的一半更有效地減少ICP>25 mmHg的每日發(fā)作次數(shù)(6vs.13),。另一項(xiàng)研究(n=32)發(fā)現(xiàn)，HTS/HES 200/0.5與15%的MAN相比,，ICP百分比有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。

        所有這些研究的評分:低質(zhì)量的證據(jù)(根據(jù)具體研究結(jié)果支持或反對)。

問題3:是否有證據(jù)支持在沒有ICP監(jiān)測的情況下使用高滲液體?(ESM SG2及Q3 GRADE)

        一項(xiàng)關(guān)于腦出血患者的RCT (n=24)發(fā)現(xiàn),，使用MAN和HTS的患者在磁共振成像評估的中線移位減少方面沒有顯著差異,。第二項(xiàng)關(guān)于嚴(yán)重AIS患者(n=9) 的RCT發(fā)現(xiàn)，MAN和HTS對正電子發(fā)射斷層掃描(PET)測量的腦血流 (CBF)增加效應(yīng)是相近的,。

        等級:非常低的質(zhì)量證據(jù)(反對),。

        幾項(xiàng)觀察性研究使用經(jīng)顱多普勒(TCD)、PET,、氙-CT,、CT掃描(測量腦容量和位移)或腦電圖評估了MAN或HTS對患者的影響,。

        等級:非常低質(zhì)量的證據(jù)(根據(jù)具體研究結(jié)果支持或反對)。

問題4:有證據(jù)表明高滲液體能改善預(yù)后嗎?(ESM SG2及Q4 GRADE)

RCTs

        相關(guān)的RCT是異質(zhì)性的,，不能合并為meta分析,。

        一項(xiàng)針對TBI患者的多中心RCT (n=226)發(fā)現(xiàn)，使用HTS或NS進(jìn)行院前復(fù)蘇的6個(gè)月療效是沒有顯著差異的（GOS-E評估）,。

        等級:高質(zhì)量證據(jù)(對照),。

        另外還有三項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)。其中1項(xiàng)關(guān)于TBI患者(n=60,；2個(gè)中心)的RCT發(fā)現(xiàn)與NS相比,，預(yù)防性半摩爾HTL并不能使6個(gè)月GOS改善，盡管ICP增加幅度大于20毫米汞柱的發(fā)作明顯減少,。在進(jìn)一步的關(guān)于TBI患者的研究中,，與MAN相比，HTL治療ICP增高可使患者獲得更好的12個(gè)月GOS(69% vs. 35%),，盡管這一差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.055),。第三項(xiàng)TBI患者的RCT發(fā)現(xiàn)20%MAN組患者和7.5%HTS組患者的死亡率沒有差異。

        由于方法上的限制,，這三個(gè)RCT被降級,。

        等級:低質(zhì)量證據(jù)(反對),。

觀察性研究

        傾向評分匹配的關(guān)于ICH患者的INTERACT-2試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，MAN治療組(1533例)與非MAN治療組(993例)的結(jié)果無顯著差異。

        等級:低質(zhì)量證據(jù),。

        一項(xiàng)研究報(bào)告稱,，MAN對AIS或ICH患者的神經(jīng)功能結(jié)果有負(fù)面影響，而在另一項(xiàng)研究中,，HTS/右旋糖酐改善了低血壓TBI患者的生存,。

        等級:證據(jù)質(zhì)量很低。

        asehnome等人發(fā)現(xiàn)持續(xù)輸注HTS可提高TBI患者的生存率：本研究是在結(jié)束共識過程后發(fā)表的,，因此不能納入,。

治療建議

        ·我們建議使用甘露醇或高滲鹽水來降低ICP的增加(弱推薦)。

        ·我們無法提供任何關(guān)于使用高滲乳酸作為降低ICP增高的一線滲透溶液的建議(不推薦),。

        ·我們建議考慮一個(gè)預(yù)定義的觸發(fā)點(diǎn)作為開始滲透療法治療高ICP的起點(diǎn)(弱推薦),。

        ·我們建議結(jié)合臨床和神經(jīng)監(jiān)測變量開始滲透療法來治療ICP升高(強(qiáng)烈推薦)。

        ·我們推薦多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)指標(biāo)惡化(定義為：GCS得分減少2分,或失去瞳孔反應(yīng)性或不對稱,或惡化的頭部CT表現(xiàn))和ICP>25mmHg作為觸發(fā)滲透療法治療ICP升高的觸發(fā)器(強(qiáng)烈推薦),。

        ·我們建議使用獨(dú)立于其他變量的ICP閾值>25mmHg作為啟動滲透療法的觸發(fā)器,，以降低ICP(弱推薦)。

        ·我們無法提供任何關(guān)于是否應(yīng)該使用20-22毫米汞柱的ICP閾值(獨(dú)立于其他變量)作為啟動滲透療法的觸發(fā)器以降低ICP(不推薦),。

        ·我們建議不要使用獨(dú)立于其他變量的15毫米汞柱的ICP閾值作為啟動滲透治療以降低ICP的觸發(fā)因素(強(qiáng)烈推薦),。

        ·我們建議監(jiān)測血清滲透壓和電解質(zhì),，以限制滲透療法的副作用(弱推薦)。

        ·我們建議監(jiān)測ICP對高滲液體的反應(yīng),，以限制滲透療法的副作用(弱推薦),。

        ·我們建議監(jiān)測高滲液體對動脈血壓和液體平衡的影響作為次要變量，以限制滲透治療的副作用(弱推薦),。

腦缺血的液體管理的

現(xiàn)有證據(jù)的分析

問題1：是否有足夠的證據(jù)表明,，哪一種液體(晶體/膠體)在預(yù)防腦缺血(CBF或臨床)方面可以改善預(yù)后?(ESM SG3 Q1級)

        這些研究只考慮了預(yù)防血管痙攣和遲發(fā)性腦缺血(DCI)及其對SAH患者預(yù)后的影響。

RCTs

        對比3H治療(4 L/d高容量,、高壓力,、血液稀釋性治療，包括膠體和晶體)和等容性治療(2L/d晶體),，發(fā)現(xiàn)兩組患者的血管痙攣,、局部CBF或1年GOS沒有顯著差異（評估手段為TCD）(n=32例，兩個(gè)中心),。然而,，在3H療法的背景下膠體的凈影響無法測量。Lennihan等人(n=82例,，單中心)同樣發(fā)現(xiàn)預(yù)防性高容性治療(包括膠體和晶體)與等容性治療對CBF,、血管痙攣和腦梗死沒有影響。

        等級:非常低的質(zhì)量證據(jù)(反對),。

觀察性研究

        由于研究(n=12)受到單中心設(shè)計(jì),、樣本量小、治療方案異質(zhì)性和結(jié)果多樣性的限制,，不可能將它們合并為一個(gè)單一的證據(jù)體,。校正混雜因素后對6項(xiàng)研究進(jìn)行了詳細(xì)的評分。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，液體容積大以及正體液平衡,，導(dǎo)致發(fā)病率高和神經(jīng)功能預(yù)后差；然而,，只有一項(xiàng)研究明確指出膠體可以導(dǎo)致高血容量,。

        Ibrahim和Macdonald (n=123名患者)在具體探討DCI治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，膠體的使用和正液體平衡與較差的預(yù)后相關(guān),。另一項(xiàng)研究(288名患者)也發(fā)現(xiàn),，正體液平衡與較差的功能結(jié)果有關(guān)；但是沒有提到膠體是否用于達(dá)到正平衡,，而且它在提供證據(jù)方面的作用有限,。

        在未對混雜因子進(jìn)行校正的研究中，有6項(xiàng)研究考察了液體對CBF和CBF代謝物的影響。在一項(xiàng)研究中,，高血容量(膠體和晶體)適度增加了局部CBF,，但沒有改善腦組織氧飽和度(PbtO2)，而在一項(xiàng)研究中,，高血容量(膠體和晶體)與更好的PbtO2和CBF有關(guān),。白蛋白擴(kuò)容與CBF下降相關(guān)，NS對CBF無影響,。

        研究等級:非常低質(zhì)量的證據(jù)(根據(jù)研究結(jié)果支持或反對),。

問題2:腦缺血治療中液體治療是否影響預(yù)后?(ESM SG3 Q2 GRADE和ESM_SG3_AllQs GRADE ischemia)

        雖然主要關(guān)注SAH患者，但也納入與腦缺血相關(guān)的嚴(yán)重缺血性卒中患者的研究,。

        AIS患者的多中心RCT (n=1267)發(fā)現(xiàn),，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，接受血液稀釋治療（靜脈切開術(shù)后使用右旋糖酐）對6個(gè)月的預(yù)后沒有影響,。

        等級:中等質(zhì)量證據(jù)(反對),。

        在AIS患者中(觀察研究，N=193),，每日液體攝入量大于1650 mL與惡性腦水腫相關(guān)[OR 13.86 (95% CI 5.11-37.60)],。

        等級:非常低的質(zhì)量證據(jù)(反對)。

        其他的觀察性研究(沒有對混雜因素進(jìn)行任何統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整,，包括小樣本和異質(zhì)性研究,，需要使用meta分析進(jìn)行評估)如下所示，僅僅得到了一些假設(shè)性結(jié)論:

        ·在SAH和血管痙攣患者中,，NS (n=6)或HTS (n=35)顯著改善了CBF,，而高血容量(白蛋白、右旋糖酐和10%甘油)使腦半球因?yàn)檠墀d攣導(dǎo)致灌注減少的CBF正?；?。相比之下，膠體和白蛋白的擴(kuò)容以及白蛋白和右旋糖酐靜脈注射獲得的等容血液稀釋并沒有增加CBF,。

        ·臨床終點(diǎn)：兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，以血流動力學(xué)監(jiān)測終點(diǎn)(Swan Ganz導(dǎo)管)為靶點(diǎn)的高血容量(白蛋白,、甘油,、右旋糖酐或血漿)可改善大多數(shù)患者的神經(jīng)功能，且不會進(jìn)展為梗死,。由于樣本量小,、缺乏血管痙攣的儀器診斷、沒有明確的治療定義以及缺乏對混雜因素的調(diào)整等限制,，無法得出任何明確的結(jié)論,。

問題3:在腦缺血的治療中，是否有足夠的證據(jù)表明膠體優(yōu)于晶體?(ESM SG3及Q3 GRADE)

        一項(xiàng)觀察性研究(n=160例SAH患者)發(fā)現(xiàn)，較高的膠體劑量(L/d)與不良的6個(gè)月GOS相關(guān)[OR 2.53 (95% CI 1.13-5.68)],。

        等級:非常低的質(zhì)量證據(jù)(反對),。

問題4:在腦缺血管理中，腦監(jiān)測作為一個(gè)觸發(fā)點(diǎn)或終點(diǎn)對指導(dǎo)液體治療有用嗎?(ESM SG3及Q4 GRADE)

        關(guān)于SAH患者(n=10)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，白蛋白(250 mL)增加心臟指數(shù)和改善PbtO2,，盡管本研究使用了多變量、多個(gè)測量方法,，但有限的樣本容量導(dǎo)致了內(nèi)部和外部的有效性不高,。

等級:非常低質(zhì)量的證據(jù)(支持)。

問題5:神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的改變是否會引發(fā)體液體管理的改變,，從而遠(yuǎn)離正常血容量?(ESM SG3及Q5 GRADE)

        兩項(xiàng)研究探討了SAH患者高血容量(白蛋白,、甘油、右旋糖酐或血漿)引起的神經(jīng)癥狀的治療,；一部分患者的治療是由肺動脈導(dǎo)管引起的,。神經(jīng)系統(tǒng)的改善和梗死發(fā)生率的降低導(dǎo)致作者得出結(jié)論：高容量治療是有效的。然而,，這兩項(xiàng)研究存在嚴(yán)重的局限性(樣本量小,，通過臨床癥狀診斷血管痙攣，沒有明確的治療定義,，對混雜因素缺乏校正),。

        兩項(xiàng)研究的分?jǐn)?shù)都很低:證據(jù)質(zhì)量很差(有利)。

問題6:在腦缺血的治療中,，早期目標(biāo)導(dǎo)向的液體療法是否有一席之地?(ESM SG3及Q6 GRADE)

        其中一項(xiàng)關(guān)于SAH患者的RCT (n=160)比較了以維持高整體舒張末期容積指數(shù)(GEDI)為目標(biāo)的液體管理(經(jīng)肺熱稀釋測量)與標(biāo)準(zhǔn)管理,，提示兩種管理模式對DCI無影響，以維持高整體舒張末期容積指數(shù)(GEDI)為目標(biāo)的液體管理的患者3個(gè)月預(yù)后較差,。然而,，對隨機(jī)分層的高級別SAH患者的預(yù)定義分析提示，DCI和3個(gè)月預(yù)后在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都有顯著降低,。采用與作者相同的統(tǒng)計(jì)方法(見ESM),，在準(zhǔn)備共識時(shí)重新計(jì)算(DP)，發(fā)現(xiàn)兩種結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(DCI p=0.101, 3個(gè)月預(yù)后p=0.054),。

        等級:中等質(zhì)量證據(jù)(反對),。

        三項(xiàng)使用logistic回歸模型的觀察研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肺熱稀釋(使用心功能指數(shù)和GEDI)與改善預(yù)后相關(guān),。

        等級:非常低質(zhì)量的證據(jù)(支持),。

治療建議

        ·我們建議采用包括動脈血壓和逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能缺損為主要終點(diǎn)的多模式方案評估延遲性腦缺血SAH患者輸液的療效(強(qiáng)烈建議)。

        ·我們建議,，在評估液體逆轉(zhuǎn)SAH患者遲發(fā)性腦缺血的療效時(shí),，應(yīng)將降低經(jīng)顱多普勒CBF速度,、改善腦灌注和減少CT灌注平均運(yùn)輸時(shí)間作為次要終點(diǎn)(弱推薦)。