俞建鈺：福建福清市醫(yī)院內(nèi)科醫(yī)生,，

正文如下：

抗體介導(dǎo)的腦炎

Josep Dalmau, M.D., Ph.D., and Francesc Graus,M.D., Ph.D.

抗體介導(dǎo)的腦炎包括一組炎癥性腦病,，以神經(jīng)精神癥狀為主,，與抗神經(jīng)元表面蛋白、離子通道或受體的抗體相關(guān)（表格1）,。常見的臨床表現(xiàn)包括行為異常、精神病,、抽搐,、記憶和認(rèn)知障礙、運動異常,、自主神經(jīng)功能紊亂以及意識水平下降,。這組疾病只有自主神經(jīng)功能異常的癥狀，而沒有其他系統(tǒng)表現(xiàn),，與傳統(tǒng)自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡，可累及神經(jīng)系統(tǒng)）不同,。還有一些疾?。ㄓ行┦歉蹦[瘤性的）也和抗體介導(dǎo)的腦炎不同，例如小腦退化,、視神經(jīng)脊髓炎,、僵人綜合征。它們與抗神經(jīng)元或神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表面抗原的抗體相關(guān),，但一般沒有前述的癥狀,。

抗體介導(dǎo)的腦炎所有年齡均可發(fā)病，某些類型主要累及兒童或者成人,。臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些特定的綜合征,，實驗室檢查能夠確定它們是自身免疫引起的。盡管癥狀嚴(yán)重,，快速診斷和治療能夠使大部分病例癥狀改善或完全康復(fù),。本綜述重點介紹抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的自身抗體（有足夠的證據(jù)顯示這些抗體有致病作用）相關(guān)腦炎。

發(fā)病率,，免疫特征和相關(guān)疾病

所有類型腦炎的年發(fā)病率大約為5-8/10萬人,，其中40-50%的病例病因不明。一項前瞻性多中心人群研究顯示自免病是腦炎第三大病因,，僅次于感染（多為病毒）,、急性播散性腦脊髓炎（多為感染后疾病）,。一項單中心腦炎流行病學(xué)研究顯示,，抗N甲基D門冬氨酸受體抗體（即抗NMDAR陽性）介導(dǎo)的自身免疫性腦炎作為最常見的一種腦炎，在年輕人中的發(fā)病率超過了病毒性腦炎,。而另一項回顧性研究中,，抗NMDAR腦炎占入住ICU年輕人的比例為1%,。一項荷蘭的回顧性研究顯示抗富含亮氨酸神經(jīng)節(jié)失活1（LGI1）抗體相關(guān)腦炎在自身免疫性腦炎中發(fā)病率排在第二位，發(fā)病率為0.83/百萬人,。

從1980年代開始,，關(guān)于抗細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元抗原抗體相關(guān)的副腫瘤神經(jīng)綜合征的研究推動了隨后自身免疫性腦炎的臨床和實驗室研究。這兩組疾病的差異很重要,，因為它們的某些觸發(fā)點和癥狀相似,，但發(fā)病機制和預(yù)后不同。這兩組疾病相關(guān)抗體的比較總結(jié)在圖1A-1F中,。自身免疫性腦炎中,，抗體結(jié)合到細(xì)胞表面蛋白的細(xì)胞外表位，引起可逆神經(jīng)元功能障礙,。這就可以解釋自身免疫性腦炎患者的預(yù)后好于抗細(xì)胞內(nèi)蛋白抗體相關(guān)的神經(jīng)綜合征（神經(jīng)元丟失常見,，細(xì)胞毒性T細(xì)胞機制為主）（圖1G-1J）。

（圖1（封面圖）抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的抗體相關(guān)性腦炎和抗細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體相關(guān)性腦炎在抗體活性和病理特征的比較

 對于抗細(xì)胞表面抗原的抗體相關(guān)腦炎,，抗體能夠和表位結(jié)合,，改變識別抗原的結(jié)構(gòu)和功能（圖A），而抗細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體相關(guān)性腦炎,，抗體無法接觸細(xì)胞內(nèi)表位,，主要是毒性T細(xì)胞機制參與（圖B）。NMDAR抗體（圖C和E）是抗細(xì)胞表面抗原組的例子,，而Hu抗體（圖D和F）是抗細(xì)胞內(nèi)抗原組的例子,。嚙齒類動物腦的免疫熒光研究中，組織通透性可以讓抗體通過,，NMDAR抗體以神經(jīng)纖維網(wǎng)樣免疫標(biāo)記的類型為特征（圖C,，染成綠色），而Hu抗體是一種分散型細(xì)胞免疫標(biāo)記（圖D,，染成綠色）,。相反的，在活的培養(yǎng)神經(jīng)元,，NMDAR抗體能夠到達靶抗原（圖E,，強化免疫標(biāo)記），而Hu抗體無法到達細(xì)胞內(nèi)抗原（圖E,，沒有免疫標(biāo)記）,。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎有中度的腦炎癥侵潤伴漿細(xì)胞（圖G,，CD138抗體細(xì)胞染色棕色）,，IgG沉積（圖H,，抗人IgG抗體染色呈彌漫性棕色）,，而微神經(jīng)節(jié)增生（圖H插入,，微神經(jīng)節(jié)細(xì)胞被CD68抗體染成紅色），沒有T細(xì)胞介導(dǎo)神經(jīng)元丟失的證據(jù)（沒有顯示）,。相反，抗Hu副腫瘤腦炎患者有廣泛的神經(jīng)元丟失以及炎癥侵潤（沒有顯示）,，T細(xì)胞直接和神經(jīng)元接觸（圖I，箭號,，HE染色），可能神經(jīng)元退變是通過穿孔素和顆粒酶的機制（圖J,，箭號,；顆粒酶B染色）,。所有的人組織部分（圖G到J）均取材自海馬。）

大部分自身免疫性腦炎發(fā)生在沒有明顯免疫觸發(fā)點的患者,。為此，有些研究人員猜測這些疾病存在遺傳易感性,。兩個研究顯示抗LGI1腦炎與HLA II基因（包括荷蘭人群中HLA-DRB1*07(DR7)和HLA-DRB4和韓國人群中DRB1*07:01–DQB1*02:02）相關(guān),。這兩個研究中沒有發(fā)現(xiàn)特定HLA等位基因與NMDAR腦炎存在相關(guān)，但是其他研究提示在毛利和太平洋島國人群中存在遺傳易感性,。

自身免疫性腦炎有2個潛在的觸發(fā)點,，一個是腫瘤（表格1）,，另一個是病毒性腦炎,。提及的腫瘤包含神經(jīng)組織或腫瘤細(xì)胞表達神經(jīng)元蛋白,，成為抗體的靶點,，提示這些蛋白的異位表達可能在自身免疫應(yīng)答啟動過程中發(fā)揮作用。單純皰疹病毒性腦炎以及其他可能的病毒性腦炎,，可能激發(fā)產(chǎn)生針對NMDAR和其他神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白的抗體，這些抗體可能可以解釋復(fù)發(fā)的神經(jīng)癥狀出現(xiàn)在單純皰疹病毒性腦炎發(fā)病后數(shù)周,。這種延遲的并發(fā)癥累及大約20%單純皰疹病毒性腦炎患者,，在兒童主要表現(xiàn)為舞蹈癥,，而在成年人主要表現(xiàn)為精神和行為改變。復(fù)發(fā)期使用糖皮質(zhì)類固醇,、血漿置換,、靜丙或利妥昔單抗進行免疫治療可以獲得部分療效,，似乎不會增加單純皰疹病毒復(fù)燃的風(fēng)險。

臨床綜合征

對于大部分自身免疫性腦炎的患者,，臨床表現(xiàn),、頭部MRI表現(xiàn)及腦脊液檢查結(jié)果類似病毒感染,。癥狀在數(shù)天或數(shù)周進展，除了那些抗contactin相關(guān)蛋白樣2（CASPR2）,、二肽基肽酶樣蛋白6（DPPX）或LGI1的抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎,，它們的病程更隱匿。大約60%的自身免疫性腦炎患者有前驅(qū)的低熱,、疲乏或頭痛癥狀,。一些前驅(qū)癥狀是某些特定類型自身免疫性腦炎的特征性表現(xiàn)——如面肱肌張力障礙性抽搐和陣發(fā)性發(fā)音含糊發(fā)生于抗LGI1腦炎，而嚴(yán)重腹瀉和消瘦發(fā)生在抗DPPX腦炎的前驅(qū)期（表格1）,。臨床上最常見的是抗NMDAR腦炎和邊緣葉腦炎,。抗NMDAR腦炎主要累及兒童和年輕人（中位年齡21歲）,，女性多見（4:1）,，45歲以上性別差異變小。高達58%的年輕女性患者有卵巢畸胎瘤（罕有性腺外畸胎瘤致?。谀行院蛢和?，腫瘤的相關(guān)性較小,。較小兒童的典型表現(xiàn)為失眠、抽搐,、異動或行為改變，如易激惹,、發(fā)脾氣,、激動以及語言減少,。青少年和成年更多表現(xiàn)為精神癥狀，包括激動,、幻覺,、錯覺以及緊張癥,。病情在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)進展為言語減少、記憶缺失,、口面及肢體運動失調(diào)、抽搐、意識水平下降以及自主神經(jīng)功能紊亂（表現(xiàn)為流涎過多,、高熱,、血壓波動、心動過速以及中樞性低通氣）,。心動過緩以及心臟停搏不常見,，但部分患者需要臨時起搏器,。發(fā)病后一個月（無論起病癥狀是什么），大部分兒童和成人會出現(xiàn)上述癥狀中的數(shù)種癥狀,，約5%的患者可能始終表現(xiàn)為單癥狀（如精神癥狀）,。

(圖2抗體介導(dǎo)腦炎的MRI表現(xiàn)                                                                     

這里所展示的是一些自身免疫性腦炎患者的代表性MRI表現(xiàn),?？?/span>NMDAR腦炎常表現(xiàn)或正常腦MRI或FLAIR相上輕度異常（圖A）?；坠?jié)腦炎與多巴胺2受體抗體相關(guān),，主要累及紋狀體(圖B)。肢體性腦炎源自多種不同的免疫應(yīng)答,，典型表現(xiàn)為FLAIR相上顳葉內(nèi)側(cè)高信號(圖C),。相反，抗GABA的A型受體的抗體相關(guān)性腦炎常表現(xiàn)為多發(fā)皮層和皮層下FLAIR信號改變（圖D）,。各種急性炎癥性脫髓鞘性疾病患者的臨床表現(xiàn)和MRI表現(xiàn)可能和自身免疫性腦炎患者有顯著的差異,。例如，一個急性播散性腦脊髓炎患者出現(xiàn)突發(fā)意識障礙和腦病的表現(xiàn),，MRI掃面見廣泛的雙側(cè)FLAIR信號異常,，與抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白相關(guān)（圖E）。自身免疫性腦炎的臨床和影像學(xué)特征有時會有誤導(dǎo)性,。比如,，一位年輕男性因嚴(yán)重腦炎和難治性癲癇住院，需要考慮藥物誘導(dǎo)的昏迷,。研究顯示巨大胸腺瘤,、抗AMPAR抗體和MRI表現(xiàn)（圖F）提示廣泛的皮層損傷，預(yù)后差,。但是,，切除腫瘤加免疫治療可以帶來臨床痊愈。)

30%的患者頭顱MRI異常,，主要表現(xiàn)為FLAIR信號增高,，累及皮層、皮層下或小腦區(qū)域（圖2A）,。腦脊液檢出抗NMDAR的GluN1亞單位的抗體可以確診NMDAR腦炎,，血清檢測不夠可靠，假陰性高達14%,。兒童有提示抗NMDAR腦炎的癥狀,，但MRI表現(xiàn)不相符，表現(xiàn)為基底節(jié)和腦干受累,，應(yīng)考慮抗多巴胺2受體腦炎的可能（圖2B）,。與抗NMDAR腦炎不同,，邊緣葉腦炎可能是由針對多種不同神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白的免疫應(yīng)答引起的（表格1）。邊緣葉腦炎患者年齡多大于45歲,，抗體類型不同,，性別傾向性也不同（表格1）。癥狀包括：意識障礙,、行為改變,、抽搐和無法形成新的記憶，對舊的記憶相對保留,。MRI的FLAIR序列見顳葉內(nèi)側(cè)信號增強,，罕見的情況下可以出現(xiàn)釓增強強化。一些病例的MRI正?；蛞妴蝹?cè)改變（圖2C）,。如果只有一側(cè)顳葉受累，鑒別診斷包括持續(xù)抽搐所致皮質(zhì)水腫,、膠質(zhì)瘤和單純皰疹病毒性腦炎,。

邊緣葉腦炎相應(yīng)潛在腫瘤的可能性和腫瘤類型以及對治療的應(yīng)答因分型不同。大部分邊緣葉腦炎有抗LGI1抗體,，而這些病例65%有低鈉血癥,，罕見潛在的腫瘤。邊緣葉腦炎與抗γ氨基丁酸 (GABA)B型受體的抗體相關(guān),，而與抗α氨基3羥5甲基4異惡唑受體(AMPAR) 受體抗體相關(guān)型是次常見的邊緣葉腦炎,。因某種上述抗體發(fā)病的邊緣葉腦炎患者有50-60%存在腫瘤（表格1）。邊緣葉腦炎也可能是前述傳統(tǒng)副腫瘤綜合征（有抗體針對細(xì)胞內(nèi)抗原,，如Hu和Ma2D,，或65kD異構(gòu)谷氨酸脫羧酶GAD65）的一個表現(xiàn)。副腫瘤綜合征對免疫治療的療效不如自身免疫性腦炎,。

其他自身免疫性腦炎（表格1）的特異性癥狀及MRI表現(xiàn)更少,。然而，特定臨床特征提示特定類型的自身免疫性腦炎,，如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)提示抗GABA  A型受體抗體相關(guān)性腦炎,；腦病、失眠,、自主神經(jīng)功能紊亂,、共濟失調(diào)、周圍神經(jīng)高興奮性,，以及神經(jīng)病性疼痛提示CASPR2抗體相關(guān)性腦炎,；肌陣攣,、震顫以及夸張的驚嚇反應(yīng),，提示DDPX抗體相關(guān)性腦炎,。

大部分自身免疫性腦炎的MRI正常或僅有非特異性炎癥改變,。兩個例外是邊緣葉腦炎和抗GABA_AR腦炎,。在GABA_AR腦炎，主要累及兒童和年輕人,，FLAIR相可見多灶性皮層及皮層下信號異常,，主要見于額葉和顳葉，小腦和基底節(jié)較少見,。這些病灶不會出現(xiàn)彌散受限或強化,，類似急性播散性腦脊髓炎的病灶（圖2D）。

大部分自身免疫性腦炎患者的腦脊液有中度淋巴細(xì)胞增多（<10>³）,，但是沒有細(xì)胞增多也不能排除診斷,。抗LGI1或DPPX抗體相關(guān)性腦炎最可能出現(xiàn)MRI正常,，以及標(biāo)準(zhǔn)腦脊液檢查（細(xì)胞計數(shù),、蛋白和糖）正常。而大部分自身免疫性腦炎患者,，即使標(biāo)準(zhǔn)腦脊液檢查正常,，腦脊液中還是能夠檢測到神經(jīng)元自身抗體。但是一些抗LGI1腦炎患者只能在血清或者只能在腦脊液中檢測到抗體,。

.自身免疫性腦炎的鑒別診斷很廣,，包括急性播散性腦脊髓炎，以MRI上白質(zhì)和灰質(zhì)廣泛異常,，以及常檢測出抗鞘磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）為特征（圖2E）,。而視神經(jīng)脊髓炎的MRI異常多臨近腦室周圍及室管膜區(qū)域，大部分患者抗水通道蛋白4抗體陽性,，多表達于星形細(xì)胞的終足,。因為無法解釋的原因，這種脫髓鞘綜合征可以和抗NMDAR腦炎伴發(fā),，形成重疊臨床綜合征,。

自身免疫性腦炎的臨床和MRI特征有時表現(xiàn)為腦皮層彌散受限，提示神經(jīng)退行性病變或不可逆腦損傷（圖2F）,。臨床上識別這些自身免疫性腦炎的非典型表現(xiàn)很重要,，因為本病可以使用免疫治療。

疾病機制

自身免疫性腦炎的靶抗原是參與神經(jīng)元信號傳導(dǎo)和突觸延展性的細(xì)胞表面蛋白,。通過基因改造或者藥物拮抗劑改變相同蛋白的功能產(chǎn)生的綜合征和自身免疫性腦炎相關(guān)綜合征非常相似,。例如，抗NMDAR腦炎的很多臨床特征和使用非競爭性NMDAR拮抗劑 (ketamine氯胺酮或phencyclidine苯環(huán)己哌啶)產(chǎn)生的臨床綜合征相似,。免疫應(yīng)答啟動的通路以及抗體到達腦部和在腦內(nèi)產(chǎn)生的途徑開始逐漸弄清楚了,。有人猜測自身免疫應(yīng)答的啟動是通過病毒（如單純皰疹病毒,，圖3A）、腫瘤（圖3B）或其他未知的機制破壞神經(jīng)元釋放抗原,。對于抗NMDAR腦炎,，初步證據(jù)顯示記憶B細(xì)胞到達腦部，在這里它們接受了再刺激,、抗原驅(qū)動,、親和力成熟、克隆性擴增,，并分化為產(chǎn)抗體漿細(xì)胞（圖3C）,。這點得到了腦活檢、尸檢和腦脊液研究的支持,。腦活檢和尸檢可見漿細(xì)胞（圖1G）,、IgG沉積（圖1H），以及NMDAR水平下降,。腦脊液研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性抗原驅(qū)動鞘內(nèi)免疫應(yīng)答,，后者以產(chǎn)抗NMDAR抗體漿細(xì)胞克隆性擴增為特征。類似的機制可應(yīng)用于一大類自身免疫性腦炎,，它們表現(xiàn)為：鞘內(nèi)合成抗體,、沒有臨床證據(jù)顯示血腦屏障破壞，或在嚴(yán)重受損的患者中血清抗體低或者無法檢測到,。

(圖3（封面）假想的抗體與神經(jīng)元表面蛋白致病性和功能性相互作用

 多步驟的過程導(dǎo)致抗體介導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞功能異常,，一些步驟已經(jīng)在報道的研究中做了闡述，其他的則是基于假說,。自身免疫性腦炎兩個重要的觸發(fā)點是：單純皰疹病毒性腦炎（圖A）和全身性腫瘤（圖B）,。猜測，病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞破壞或凋亡的腫瘤細(xì)胞釋放抗原,，并被抗原提呈細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞）所加載,，轉(zhuǎn)運至局部淋巴結(jié)。在淋巴結(jié)里,，幼稚B細(xì)胞在和CD4+接觸時暴露于加工的抗原,，成為抗原處理過的細(xì)胞，并分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞,。入腦后,，記憶B細(xì)胞經(jīng)過再刺激，抗原驅(qū)動的親和力成熟,、克隆性擴增,，并分化為產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞（圖C）。全身產(chǎn)生的抗體在腦的抗體池中的貢獻度還不清楚，可能依賴全身抗體滴度以及血腦屏障的完整性,。根據(jù)培養(yǎng)神經(jīng)元試驗性模型,，腦中存在抗體可通過各種機制（包括功能性阻斷靶抗原，如GABA的B型受體抗體,，圖D；受體交叉和內(nèi)化,，NMDAR抗體,，圖E；阻斷蛋白-蛋白間相互作用,，富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1,，LGI1），從而影響電壓門控鉀通道,，導(dǎo)致AMPAR水平下降（圖F）,，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能異常。這些機制受到抗體類型的影響,，例如,，IgG1抗體常交聯(lián)并內(nèi)化靶抗原，但IgG4抗體交聯(lián)作用較小,，更常改變蛋白-蛋白相互作用,。一張根據(jù)體內(nèi)模型做的圖表（圖G）顯示抗NMDAR患者的抗體引起了癥狀。在鼠模型中,，14天內(nèi)被動腦室輸注抗體與進行性增加的腦內(nèi)人抗體相關(guān),，最高峰在第18天?？贵w引起突觸NMDAR進行性下降,，記憶喪失。停止抗體輸注后數(shù)天,，這些表現(xiàn)都得到了逆轉(zhuǎn),，包括鼠海馬中的抗體水平逐漸下降，突觸中NMDAR的密度恢復(fù),，記憶功能也恢復(fù)了,。 )

對于所有的自身免疫性腦炎，在初步神經(jīng)元培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)了抗體的致病作用,。致病效應(yīng)包括：阻斷受體功能（如GABABR病例）,、受體的交聯(lián)和內(nèi)化（NMDAR）以及干擾蛋白-蛋白相互作用（LGI1）（表格1和圖3D，3E和3F）,。盡管一些抗體是IgG1和IgG3亞型,，補體結(jié)合在自身免疫性腦炎中發(fā)揮主要作用的觀點證據(jù)依然有限。鼠模型中，腦室被動轉(zhuǎn)運來自患者腦脊液的抗體或來自腦脊液漿細(xì)胞的人重組抗體,?？贵w阻斷NMDAR和ephrin-B2受體的相互作用，導(dǎo)致受體內(nèi)化,，破壞長期突觸彈性,、記憶受損、興趣缺失以及抑郁行為,。在停止抗體輸注后這些行為逐漸緩解（圖3G）,。其他動物實驗?zāi)Ｐ椭幸蔡崾净颊叩目?/span>NMDAR抗體有致病性。其他自身免疫性腦炎尚無動物模型,。

治療和預(yù)后

治療推薦主要根據(jù)回顧性系列病例報道和專家意見,，因為已經(jīng)做的臨床試驗很少。目前的治療方法包括免疫治療,、盡可能去除免疫扳機點,，如畸胎瘤或其他腫瘤。早期腫瘤治療對獲得良好預(yù)后至關(guān)重要,。對于大部分的自身免疫性腦炎,，自身抗體的產(chǎn)生和炎性改變發(fā)生在血腦屏障內(nèi)，這可能是血漿置換和靜丙效果不好的原因,。血漿置換和靜丙一般對全身性抗體介導(dǎo)疾病,，如重癥肌無力效果較好。然而,，事實上,，大部分患者都在使用糖皮質(zhì)激素、靜丙或血漿置換,，如果無效,，可以使用利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺。利妥昔單抗對難治性病例多有效,。

利妥昔單抗對難治性病例多有效,，似乎能夠降低臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險，使它越來越多地成為初始治療藥物,?？?/span>NMDAR腦炎患者會出現(xiàn)高熱、肌強直,、緘默和昏迷,，無論是否使用神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥，研究顯示本病患者對這些藥物的不良反應(yīng)（如神經(jīng)鎮(zhèn)靜惡性綜合征）更易感,，潛在的機制尚不清楚,。不同類型的自身免疫性腦炎恢復(fù)速度、殘余缺陷的程度、復(fù)發(fā)的頻率不盡相同,。在一項含有577位抗NMDAR腦炎患者的系列病例報道中,，53%的患者在4周內(nèi)出現(xiàn)臨床改善，81%的患者在24個月內(nèi)顯著恢復(fù)（輕度或無殘留癥狀）,。另一項研究顯示,，抗LGI1腦炎患者應(yīng)答速度更快，但只有70%的患者在24個月時獲得顯著改善,。對于常和腫瘤相關(guān)的自身免疫性腦炎,，如抗AMPAR和抗GABA_BR腦炎，免疫治療效果較差,，尤其是合并副腫瘤機制（如抗體或細(xì)胞毒T細(xì)胞對細(xì)胞內(nèi)抗原產(chǎn)生應(yīng)答）時,。

對于所有類型的自身免疫性腦炎,，盡快免疫治療能夠改善預(yù)后,，自發(fā)性臨床改善不常見。腦炎的臨床復(fù)發(fā)率與抗NMDAR,、AMPAR,、LGI1、CASPR2和DPPX抗體相關(guān),，為12-35%,。復(fù)發(fā)多發(fā)生在免疫治療減停過程中。有非對照研究顯示,，抗LGI1或抗NMDAR腦炎患者可在初次發(fā)作后數(shù)年出現(xiàn)復(fù)發(fā),。復(fù)發(fā)可能預(yù)示著相關(guān)腫瘤的復(fù)發(fā)或初次發(fā)作中有潛在的腫瘤沒有發(fā)現(xiàn)。免疫治療加上腫瘤（如果初次發(fā)作時遺漏了）?？色@得改善,。

未來的研究

自身免疫性腦炎分類的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)改變了很多神經(jīng)或精神綜合征（之前被認(rèn)為是特發(fā)性）的診斷和治療方法。過去10年里發(fā)現(xiàn)的綜合征和抗體快速增加,，提示還有很多其他的自身免疫性腦炎還沒被發(fā)現(xiàn),。抗體的滴度與疾病病程相關(guān)度不高，在臨床緩解后仍然可以檢測到（雖然滴度很低）,，提示需要確定預(yù)后和治療決策的生物標(biāo)志物,。神經(jīng)精神測試、腦電圖,、高級神經(jīng)影像,、18F-PET-CT在自身免疫性腦炎的診斷、療效評估和預(yù)后判斷中的作用還需要評估,。初步的數(shù)據(jù)提示,，抗NMDAR腦炎臨床病程延長是因為抗體是由腦中的長壽漿細(xì)胞產(chǎn)生的，以及抗體作用于大腦神經(jīng)元回路。需要進一步研究證實這些假說,，并確定這些假說能否用于其他的自身免疫性腦炎,。關(guān)于自身抗體如何改變突觸蛋白結(jié)構(gòu)和功能以及如何導(dǎo)致癥狀對于理解潛在的致病機制至關(guān)重要，理清了致病機制就能帶來新治療方法的研發(fā),。例如,，抗NMDAR抗體改變了NMDAR和ephrin-B2受體之間的相互作用，ephrin-B2受體的可溶性激動劑能夠拮抗抗體的效應(yīng),，提示其有可能成為治療藥物,。最后，了解了抗體如何導(dǎo)致癥狀,，如抗NMDAR抗體導(dǎo)致的精神病,，有助我們理解精神性疾病，亦即相同的受體可通過其他的機制改變,。

（俞建鈺 譯   趙桂憲 校）