? 疾病模型   新藥的誕生都必須經(jīng)過有效性和安全性的測試,，而最好的檢測方式就是構建疾病模型。

十多年前誘導多能干細胞（iPSC）的誕生激發(fā)了人們對新型疾病模型研究的熱情,，在此之前,，最常用于新藥檢測的是動物模型，這類模型的重復性,、可靠性以及一般性和特殊性都比較難控制,，對操作人員的熟練度要求比較嚴苛。而iPSC技術經(jīng)過十多年的發(fā)展并逐漸成熟剛好可以避免動物模型的劣勢,，這種高效且非整合重編程方式被廣泛用于建立疾病模型,。目前而言，疾病模型大致可分為三種,，即2D細胞培養(yǎng)模型,、3D細胞培養(yǎng)模型以及嵌合體動物模型。

所謂2D細胞培養(yǎng)模型是將離體的細胞粘附在塑料培養(yǎng)板或玻璃板上,，在添加營養(yǎng)物質和細胞因子的培養(yǎng)基中單層培養(yǎng),，這種方式具有簡潔和高效的特點。試想一種新藥不管做有效性和安全的檢測時,，只需將新藥放入培養(yǎng)出的病理或健康細胞模型即得到檢測結果,。然而，2D培養(yǎng)技術按時傳代的要求限制了細胞的大規(guī)模培養(yǎng),；且因為平板附著的原因,，細胞的形態(tài)、細胞內部骨架和核形狀發(fā)生改變,，進而反過來影響基因和蛋白質變化,。 其次,，2D培養(yǎng)技術的單層細胞結構，使得培養(yǎng)物有時不能準確再現(xiàn)動物的生理或病理過程,。

iPSC早期被用于2D技術的定向分化研究中通常只能發(fā)現(xiàn)單基因疾病的細胞表型,，而我們所了解的細胞并非只存在單一的維度，需要將其置于人體復雜的多維空間中去理解,。最近R. Grant Rowe等人在《Nature genetics》上發(fā)表了文章,，他們通過分析3D技術在神經(jīng)、肝臟,、腎,、肺以及心臟等部位的最新研究并對比了2D技術，他們認為人類疾病都發(fā)生在復雜的多細胞生態(tài)系統(tǒng)中,，隨著人們對模擬疾病機制理解的加深,，傳統(tǒng)2D技術在模擬復雜人體微環(huán)境方面將處于劣勢，而利用iPSC技術制作更為復雜的3D疾病模型將成為趨勢,。

R. Grant Rowe等人所提到的3D模型指的是將iPSC來源的細胞用三維結構不同材料的載體與不同種類細胞在體外進行共培養(yǎng),，使細胞在支架上進行空間立體型生長、分化和遷移,，并形成具有一定組織特異性的三維復合結構也稱“類器官”,。它可以更大程度地在體外模擬體內環(huán)境，使細胞形成類似體內的組織結構,，發(fā)揮其功能,。除此之外，它還能將簡單的2D細胞培養(yǎng)技術與組織器官及生物體聯(lián)系起來,，在體內體外實驗之間架起一座橋梁,。

R. Grant Rowe等人在文章中除了表現(xiàn)出對3D技術的肯定和期望，還提到了嵌合體動物模型概念,。嵌合體動物模型是指人的細胞直接移植到動物模型體內形成人源化嵌合動物模型,。嵌合體動物模型可以更好的模擬疾病，因為人體內的微環(huán)境是復雜的,，不管2D還是3D都無法完全呈現(xiàn)出這種復雜性,。通過對神經(jīng)、癌癥以及過繼性免疫等嵌合體動物模型的研究,，R. Grant Rowe等人認為iPSC技術的成熟加上目前細胞療法在許多疾病的臨床前或臨床研究中迅速增多使得iPSC的嵌合體模型已經(jīng)成為一種可靠的工具,。

人類疾病發(fā)生在復雜的多細胞生態(tài)系統(tǒng)中，新藥的篩選自然也要在復雜的微環(huán)境中進行,。未來的新藥會越來越精準,，那3D模擬技術和嵌合體技術作為疾病模型的發(fā)展方向值得投入更多，而iPSC技術作為新型疾病模型的基礎勢必有廣泛的應用前景。

參考資料：

1.R. Grant Rowe, George Q. Daley. Induced pluripotent stem cells in disease modelling and drug discovery, Nature Reviews Genetics (2019).

2.康美美,王蓉.3D細胞培養(yǎng)在阿爾茨海默病研究中的應用[J].中國比較醫(yī)學雜志,2018,28(05):12-15.