作者：劉昌孝
來源：中國科學(xué)報(bào) (2019-02-25 第6版 醫(yī)藥健康)
原文：仿制藥地位不容動(dòng)搖
世界需要合理的藥物結(jié)構(gòu)滿足醫(yī)療需求，從世界“創(chuàng)新藥—仿制藥—非處方藥—特殊藥”結(jié)構(gòu)格局來看,，仿制藥是世界需求的主體,，創(chuàng)新藥是企業(yè)發(fā)展的主題。
■劉昌孝
國家藥品安全是體現(xiàn)國家安全和國家主權(quán)的戰(zhàn)略問題之一,，也是保障社會穩(wěn)定,、防病治病、疫情需求,、戰(zhàn)備需求,、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人民生活和生命質(zhì)量的民生問題,，更是關(guān)系國家,、政府和企業(yè)安全的政治問題。
世界需要合理的藥物結(jié)構(gòu)滿足醫(yī)療需求,，從世界“創(chuàng)新藥—仿制藥—非處方藥—特殊藥”結(jié)構(gòu)格局來看,，仿制藥是世界需求的主體，創(chuàng)新藥是企業(yè)發(fā)展的主題,。
仿制藥是各國民生的基本用藥的基礎(chǔ),。美國有不少于3000家藥物創(chuàng)新研發(fā)、處方藥物和非處方藥物生產(chǎn)企業(yè),，其中只有不足100家的企業(yè)有能力做創(chuàng)新藥,，其他均是仿制藥和非處方藥企業(yè)。
美國國內(nèi)醫(yī)療使用的95%也是仿制藥,，處方藥中86%以上是仿制藥,，2017年仿制藥為美國節(jié)省醫(yī)藥費(fèi)用2530億美元，2018年為2610億美元,。美國企業(yè)申報(bào)的藥物中95%以上也是仿制藥,，批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥還不足5%，世界首次批準(zhǔn)的原創(chuàng)新藥更少。
日本的1600家制藥企業(yè)中,，只有前50家的大企業(yè)能做創(chuàng)新藥,，后面1500多家企業(yè)都在扎實(shí)做仿制藥，以減少國家診療費(fèi)用支出,，滿足百姓需求,，仿制藥對日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展影響深遠(yuǎn)。
與國外相比,，中國4000多家中西醫(yī)藥企業(yè)中,，化學(xué)藥和生物藥企不足2000家。有做創(chuàng)新藥能力的企業(yè)只有寥寥幾十家,。中國藥企能讓其制劑產(chǎn)品走向世界的藥企還不足一百家,。
2018年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）共批準(zhǔn)仿制藥817個(gè),，暫定批準(zhǔn)184個(gè),，共計(jì)1001個(gè)，比2017年的1027個(gè)略少一些,。而中國藥企獲批的仿制藥和暫定批準(zhǔn)分別是80個(gè)和20個(gè),，共有100個(gè)，占美國批準(zhǔn)數(shù)量的10%,，也是值得高興的一件事,。
2018年仿制藥獲批情況樂觀，中國有24家藥企有產(chǎn)品入圍,。2018年,，中國藥企獲得FDA批準(zhǔn)的仿制藥再創(chuàng)佳績，同2017年批準(zhǔn)的48個(gè)相比增長122%,。
我國藥企在FDA獲批的100個(gè)仿制藥申請,，共計(jì)78個(gè)活性成分（API），來自24家中國藥企,。一些國際化先行企業(yè)依然在列,，如華海、人福,、齊魯?shù)?；可喜的是?018年還出現(xiàn)了一些新變化,，如東陽光,、以嶺、天津天藥,、博雅欣和等企業(yè),。其中東陽光2018年表現(xiàn)特別亮眼，上半年獲批4個(gè)，下半年獲批11個(gè),，總計(jì)15個(gè),，榮獲仿制藥批準(zhǔn)數(shù)量榜首，其中3個(gè)為暫定批準(zhǔn),。
FDA的暫時(shí)批準(zhǔn)意味由于專利權(quán),、獨(dú)占權(quán)的原因無法在美國上市，但它符合用于在美國上市的FDA質(zhì)量,、安全和有效性標(biāo)準(zhǔn),。部分品種最初獲得FDA的暫定批準(zhǔn)，后由于專利權(quán),、獨(dú)占權(quán)符合要求正式獲得批準(zhǔn),。
我國自2015年正式啟動(dòng)仿制藥一致性評價(jià)以來，發(fā)布過一系列文件和指南等技術(shù)要求,，還為確定參比制劑作了很多調(diào)研,。根據(jù)我國CDE規(guī)定，我國企業(yè)在FDA獲批的這類申請也同在我國通過一致性評價(jià),，這種雙向發(fā)展仿制藥模式實(shí)際也為我國仿制藥一致性評價(jià)提速增添了力量,。
1984年美國Waxman-Hatch法案（也稱《藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法》）獲得通過,，仿制藥的研發(fā)和申請流程被簡化,。美國首先是仿制藥的受益者，成為世界真正的仿制藥大國,，其仿制藥占世界40%的市場,。根據(jù)該法案，仿制藥只需要提供簡化新藥申請（ANDA）,，通過生物等效性試驗(yàn)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來代替安全有效性試驗(yàn),，開發(fā)成本和開始周期大幅降低。
與此同時(shí),，該法案還規(guī)定了“Bolar例外條款”,，允許仿制藥廠家在原研專利期內(nèi)開展研發(fā)、申報(bào)和生物等效性試驗(yàn),，鼓勵(lì)仿制藥廠家挑戰(zhàn)原研的專利,，對首仿藥給予180天的市場獨(dú)占期。該法案的實(shí)施一方面保護(hù)了原研廠家的利益,，另一方面為仿制藥行業(yè)的發(fā)展鋪平了道路,。
印度仿制藥占世界市場的20%。印度前6位的企業(yè)為仿制藥主體,，生產(chǎn)2000多億片制劑銷往世界,。以色列Teva（梯瓦）是全球最大的仿制藥公司,，擁有員工5萬多名。2017年銷售額224億美元,，在全球制藥企業(yè)銷售額排行榜里,，位列第11。梯瓦的發(fā)展模式整體上非常成功,，非常值得研究和學(xué)習(xí),。利用Waxman-Hatch法案，通過挑戰(zhàn)專利,，打破仿制藥競爭壓力,，提高自己的產(chǎn)品覆蓋范圍，來增加自己的產(chǎn)品數(shù)量,。到2017年底,，梯瓦的仿制藥已經(jīng)銷往全球各地，銷售額達(dá)122億美元,，成為全球處方量最大的藥企,。
在日本，2002年開始向醫(yī)療機(jī)構(gòu)推動(dòng)使用仿制藥,，引進(jìn)激勵(lì)機(jī)制,，激勵(lì)醫(yī)生、藥房和患者使用仿制藥,。到2017年仿制藥替代率達(dá)到65%以上,，到2018年達(dá)到80%。日本仿制藥企業(yè)的集中度也顯著提高,，由1975年近1000家,，到2016年集中到近200家（含OTC制藥）。日本排名前三位的仿制藥企業(yè)（Sawai,、Nichi-Iko,、Towa）分別生產(chǎn)仿制藥1028個(gè)、765個(gè)和738個(gè)品種,，共計(jì)2500多種,。企業(yè)重視仿制藥研發(fā)投入，研發(fā)費(fèi)用最高達(dá)到銷售額的9%,，政府鼓勵(lì)仿制藥向外擴(kuò)展國際市場,。
在進(jìn)入“4+7”時(shí)代后，各類藥物的招標(biāo)采購,，不論是集中采購,，還是不同形式的省級聯(lián)盟、醫(yī)院聯(lián)盟代量采購,，降低仿制藥的價(jià)格是一種基本走勢,。加上我國多年對過專利期的仿制進(jìn)展不力和商業(yè)上給予外企產(chǎn)品的“原研藥”待遇的影響，從不同利益出發(fā),，不利于仿制藥的真正替代的實(shí)施,。
根據(jù)美國、日本,、以色列和印度鼓勵(lì)仿制藥發(fā)展的優(yōu)勢,，在我國“4+7”時(shí)代，對于發(fā)展仿制藥需要重視仿制藥發(fā)展的低價(jià)和規(guī)模的關(guān)系,、重視持續(xù)不斷有新仿制藥品種的研發(fā)貯備,、重視高附加值仿制藥開發(fā)、重視考托國外市場,，還要重視制造技術(shù)的提高降低生產(chǎn)成本,，也要重視必要的營銷策略和學(xué)術(shù)推廣工作。
在仿制藥研發(fā)管理上,，我國監(jiān)管制度上申請,、審批速度慢不利于仿制藥發(fā)展。2015年“7·22”文件后,，出現(xiàn)大量仿制藥產(chǎn)品因臨床數(shù)據(jù)可信性而自動(dòng)放棄開發(fā),，給企業(yè)造成重大經(jīng)濟(jì)和時(shí)間損失。歐美國家早在上世紀(jì)80年代,，健康人的生物等效性研究由企業(yè)臨床部門組織實(shí)施,，無須在臨床醫(yī)院進(jìn)行的管理辦法，在我國管理上也行不通,。
由于醫(yī)療臨床資源嚴(yán)重不足,，無法滿足臨床試驗(yàn)市場需求，迫使我國企業(yè)到外國開展生物等效性試驗(yàn),，首先在歐美通過ANAD,，獲得仿制藥批件，然后以此批件返回國內(nèi)申請,，達(dá)到雙向獲準(zhǔn)的目的,。
由于規(guī)范要求、醫(yī)院資源,、參比制劑等原因,，到2018年底，289個(gè)基本藥物的等效性實(shí)驗(yàn)完成品種不足三分之一,。我國仿制藥最多獲批3家,，與美國不少于3家的管理不同也是我國特色，在某種程度上不利于產(chǎn)品質(zhì)量和價(jià)格的競爭,，也不利于抵御由于原料價(jià)格差異,、生產(chǎn)不測因素對產(chǎn)品供應(yīng)變化,。
