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FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》 長(zhǎng)半衰期藥物生物等效性指導(dǎo)原則介紹分析 Introduction and Analysis of FDA Issued Guidance on Bioequivalence Recommendations for Specific Products related with Long Half-life Drugs 作者單位 郝瑞霞，朱鳳昌,，劉穎 華北制藥股份有限公司 中國(guó)藥學(xué)會(huì) 中國(guó)食品藥品檢定研究院 目的 研究FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》對(duì)長(zhǎng)半衰期藥物生物等效性研究相關(guān)規(guī)定，為我國(guó)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作提供借鑒和幫助,。 方法 針對(duì)長(zhǎng)半衰期藥物，從劑型,、給藥方式,、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試者選擇,、給藥條件,、檢測(cè)物質(zhì)選擇、豁免條件,、體外溶出試驗(yàn)等多個(gè)方面對(duì)FDA 公布《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》進(jìn)行詳細(xì)分析,，并特別指出涉及我國(guó)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)首批品種的長(zhǎng)半衰期藥物品種。 結(jié)果 FDA 公布的涉及長(zhǎng)半衰期藥物《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》對(duì)具體化學(xué)仿制藥的生物等效性評(píng)價(jià)從多個(gè)方面進(jìn)行較為詳細(xì)的規(guī)范,，是對(duì)FDA 相關(guān)生物等效性總則的補(bǔ)充和解讀,，對(duì)仿制藥的發(fā)展有重要的推動(dòng)作用。 結(jié)論 在我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局尚未頒布針對(duì)具體長(zhǎng)半衰期藥物相關(guān)生物等效性指導(dǎo)原則的背景下,，F(xiàn)DA 特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則中對(duì)長(zhǎng)半衰期藥物相關(guān)規(guī)范對(duì)我國(guó)正在進(jìn)行的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)具有一定指導(dǎo)和借鑒意義,。 正文 生物等效性( bioequivalence，BE) 是指在相似試驗(yàn)條件下,，單次或多次給予相同劑量試驗(yàn)藥物后,，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。 我國(guó)正在開展的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作將生物等效性作為評(píng)價(jià)仿制藥是否通過評(píng)價(jià)的重點(diǎn)指標(biāo),。 由于長(zhǎng)半衰期藥物的清除期較長(zhǎng),，所以國(guó)際上對(duì)長(zhǎng)半衰期藥物的生物等效性研究作了進(jìn)一步要求。 國(guó)際上對(duì)長(zhǎng)半衰期藥物的定義不是非常統(tǒng)一,，但一般指的是半衰期超過24 h 的藥物,。 各國(guó)及組織通常允許使用Cmax和適當(dāng)截取的AUC 來描述藥物濃度的峰值和總暴露量； FDA 明確表明對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的( 24 h 以上)藥物,，如果藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較大,，則不能截取部分AUC 來評(píng)價(jià)藥物暴露量。 針對(duì)具體藥物,，F(xiàn)DA 于2010 年6 月開始,，陸續(xù)公布《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》(Bioequivalence Recommendations for Specific Products) ,，并持續(xù)更新藥物的品種和內(nèi)容，其中包括對(duì)長(zhǎng)半衰期藥物生物等效性研究的指導(dǎo),。 根據(jù)仿制藥的研發(fā)需要,，2015 年FDA 頒布《特定仿制藥物的研發(fā)指導(dǎo)原則》( Product-Specific Recommendations for Generic Drug Development) 。 FDA 明確表明《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》是對(duì)FDA 2013 年頒布的《以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則( 草案) 》的補(bǔ)充,。 本文對(duì)FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》中有關(guān)長(zhǎng)半衰期藥物生物等效性內(nèi)容進(jìn)行介紹和分析,。 FDA 公布的長(zhǎng)半衰期藥物品種規(guī)格 FDA 2011 年頒布了的長(zhǎng)半衰期藥物鹽酸胺碘酮生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)意見草案，并建議其他長(zhǎng)半衰期藥物生物等效性研究可參閱該指導(dǎo)草案,。 目前,，中國(guó)藥學(xué)會(huì)組織翻譯的FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》中涉及長(zhǎng)半衰期藥物指導(dǎo)原則約有45 品種規(guī)格，具體見表1,。 其中涉及我國(guó)進(jìn)行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)的首批289 品種的有: 阿立哌唑口崩片,、阿立哌唑片、阿奇霉素緩釋混懸劑,、氨苯砜片,、華法林片、枸櫞酸他莫昔芬片,、鹽酸胺碘酮片,、左甲狀腺素鈉片。 生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1 生物等效性試驗(yàn)類型 FDA 通常推薦需要進(jìn)行空腹和餐后體內(nèi)生物等效性試驗(yàn),，但對(duì)于口服常釋制劑,，當(dāng)參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用( 飯前1 h或飯后2 h 服用) 時(shí)，則不考慮進(jìn)行餐后試驗(yàn),。 FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》中長(zhǎng)半衰期藥物的推薦試驗(yàn)類型主要如下: 空腹和餐后體內(nèi)生物等效性試驗(yàn): 絕大部分長(zhǎng)半衰期藥物需要進(jìn)行空腹和餐后體內(nèi)生物等效性試驗(yàn),。 此外，還對(duì)部分藥品作出進(jìn)一步的規(guī)定: 如苯妥英咀嚼片要求整片吞服; 氯氮卓二鉀片劑采用創(chuàng)新型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與緩和策略( ＲEMS) 向患者告知本藥品會(huì)增加出現(xiàn)自殺想法和自殺行為的風(fēng)險(xiǎn),，故所有相關(guān)元素均須納入?yún)f(xié)議和知情同意書中,。 空腹體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)： 部分藥物只推薦空腹體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，包括阿奇霉素緩釋混懸劑,、左甲狀腺素鈉片,、苯磺酸索拉菲尼片、恩替卡韋片,； 撒布性藥物生物等效性研究: 部分藥物除需要常規(guī)空腹和餐后體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)外,，還需進(jìn)行“空腹，撒布性藥物生物等效性研究”,，如鹽酸美金剛緩釋膠囊等,。 2 生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案 FDA《以藥動(dòng)學(xué)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》( 草案) 規(guī)定：對(duì)于半衰期較長(zhǎng)( 24 h 以上) 的口服常釋制劑，若有充分的清除期，仍然可以采用單次給藥的交叉試驗(yàn)進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià),，如有必要,，可考慮采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 無論交叉設(shè)計(jì)還是平行設(shè)計(jì),，生物樣本采集時(shí)間均應(yīng)足以使藥物通過腸道完成轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收( 通常需2 ～ 3d) ,。 Cmax和適當(dāng)截取的AUC 通常用來描述藥物吸收的峰值和總暴露量。 如對(duì)于藥物分布和清除個(gè)體內(nèi)變異較小的藥物,，可用AUC0-72h來代替AUC0-t或AUC0-inf,。 但對(duì)于藥物分布和消除個(gè)體內(nèi)變異較大的藥物，則不能采用截取的AUC,。 FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》推薦的長(zhǎng)半衰期藥物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要包括: 單次給藥,、雙向交叉體內(nèi)試驗(yàn); 單次給藥、雙向交叉體內(nèi)試驗(yàn),，或采取平行試驗(yàn)設(shè)計(jì); 單次給藥,、雙處理、雙周期交叉體內(nèi)試驗(yàn),，或采取平行試驗(yàn)設(shè)計(jì); 單次給藥,、四向完全重復(fù)交叉體內(nèi)試驗(yàn); 單次給藥,、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì),。 其中絕大部分藥品推薦第一或第二種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 FDA 還對(duì)個(gè)別藥品進(jìn)行特殊規(guī)定: 推薦琥珀酸索非那新片僅需進(jìn)行單次給藥,、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)即可; 左甲狀腺素鈉片采取單次給藥,、四向完全重復(fù)交叉體內(nèi)試驗(yàn)設(shè)計(jì)， 對(duì)左旋甲狀腺素的測(cè)量可以縮短至給藥后的48 h,。 3 受試者選擇 FDA 對(duì)生物等效性試驗(yàn)受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求: 年齡在18 歲以上( 含18 歲) ,； 應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡,、性別和種族,； 如果藥物擬用于兩種性別，那么研究入選的男性和女性應(yīng)占相似的比例,； 如果藥物主要適用于老年人群,，那么入選受試者應(yīng)盡可能多地選擇老年人( 60 歲以上的人) ； 入選受試者的例數(shù)應(yīng)足以使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力,，但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求( 一般不鼓勵(lì)劃分亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析) ,。 《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》對(duì)大部分長(zhǎng)半衰期藥物的女性受試者做了進(jìn)一步的規(guī)定，規(guī)定受試者為健康男性和非孕,、哺乳期女性; 規(guī)定受試者為健康男性和女性( 對(duì)女性不作特殊規(guī)定) 的品種僅有阿立哌唑片,、阿奇霉素緩釋混懸劑、阿托伐醌片、恩替卡韋片,、枸櫞酸托瑞米芬片,、琥珀酸夫羅曲坦片、利塞膦酸鈉片,、苯妥英咀嚼片,。 根據(jù)個(gè)別藥品的特點(diǎn)，《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》對(duì)一些藥物作了特殊規(guī)定,，見表2,。 生物等效性試驗(yàn)豁免 除去17 個(gè)長(zhǎng)半衰期藥物不適合申請(qǐng)生物等效性試驗(yàn)豁免外，F(xiàn)DA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》長(zhǎng)半衰期藥物涉及的生物等效性試驗(yàn)豁免的情況涉及的生物等效性試驗(yàn)豁免的情況主要包括: 藥物劑型相同,，但規(guī)格不同,，其活性成分和非活性成分的比例與已進(jìn)行過BE 試驗(yàn)的規(guī)格相似的情況下，根據(jù)溶出試驗(yàn)和最大規(guī)格BE 試驗(yàn)可以申請(qǐng)一個(gè)或多個(gè)較小規(guī)格的BE 試驗(yàn),。 對(duì)于常釋制劑,，F(xiàn)DA 規(guī)定若滿足以下條件，其他規(guī)格的體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)可申請(qǐng)豁免: 規(guī)定的規(guī)格生物等效性試驗(yàn)結(jié)果可接受; 所有規(guī)格體外溶解試驗(yàn)結(jié)果可接受; 所有規(guī)格制劑的處方比例相似,。對(duì)于非常釋制劑,，F(xiàn)DA 規(guī)定可申請(qǐng)豁免條件為: 其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分與體內(nèi)研究所用受試制劑處方比例相似; 其他規(guī)格制劑的釋藥原理與體內(nèi)研究所用受試制劑相同; 所有規(guī)格溶出試驗(yàn)結(jié)果可接受，并建議至少在3 種溶媒( 例如pH 1. 2,， 4. 5 和6. 8) 中通過f2值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性試驗(yàn)中受試制劑的相似,，且建議繪制受試制劑和參比制劑所有規(guī)格的溶出曲線。 FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》涉及此范疇,，可申請(qǐng)豁免其低規(guī)格的品種包括: 阿立哌唑口崩片,、阿立哌唑片、氨苯砜片,、醋甲唑胺片,、枸櫞酸他莫昔芬片、琥珀酸索非那新片,、華法林片,、來氟米特片、利塞膦酸鈉片,、氯氮卓二鉀片,、氯噻酮片、米氮平片,、匹莫齊特片,、特立氟胺片、托吡酯片,、維莫德吉膠囊,、西羅莫司片,、鹽酸胺碘酮片、鹽酸氟西汀遲釋膠囊,、鹽酸氟西汀膠囊,、鹽酸氟西汀片、鹽酸氟西汀片,、鹽酸美金剛緩釋膠囊,、鹽酸維拉佐酮片、左甲狀腺素鈉片,、唑尼沙胺膠囊,。 在FDA 頒布的2015 版《基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的口服固體速釋制劑BA/BE 豁免原則( 草案) 》和2010 版相比，增加了BCS 3 類的BA/BE 豁免,，并規(guī)定對(duì)于BCS1 類和3 類的藥物,，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響口服固體常釋制劑中活性藥物成分( API) 的吸收，則可申請(qǐng)生物等效性豁免,。 生物藥劑分類系統(tǒng)( BCS) 是基于藥物本身的溶解度和滲透性,，對(duì)其進(jìn)行科學(xué)分類的一種系統(tǒng)。根據(jù)BCS 分類系統(tǒng),，藥品被分為以下四類: 1 類: 高溶解性,、高滲透性( High Solubility- High Permeability)； 2 類: 低溶解性,、高滲透性( Low Solubility-High Permeability) ; 3 類: 高溶解性,、低滲透性( High Solubility-Low Permeability) ; 4 類: 低溶解性、低滲透性( Low Solubility-Low Permeability) ,。其中,，鹽酸美金剛片屬于BCS 分類豁免范圍,，豁免申請(qǐng)中應(yīng)提供相應(yīng)的BCS 分類和有關(guān)體外試驗(yàn)數(shù)據(jù),。 檢測(cè)物質(zhì) FDA 一般推薦測(cè)定原形藥物，而不是代謝產(chǎn)物,。 原因是代謝產(chǎn)物的藥時(shí)曲線主要反映代謝物的生成,、分布和消除，而原形藥物的藥時(shí)曲線比代謝產(chǎn)物的能更靈敏地反映制劑的變化,。 FDA 同時(shí)規(guī)定,，如果由從原形藥物產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物滿足以下兩點(diǎn)，則可作為生物等效性試驗(yàn)的檢測(cè)物質(zhì): 代謝產(chǎn)物基本上產(chǎn)生于進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)以前,，如首過效應(yīng),、腸壁細(xì)胞內(nèi)、腸道內(nèi)代謝等,。 代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性,。 FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》要求檢測(cè)代謝物和其他非原形藥檢測(cè)物質(zhì)的長(zhǎng)半衰期藥物品種,，見表3。 參比制劑選擇 參比制劑選擇是生物等效性試驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)之一,。 為了避免由于參比制劑使用的不同而可能導(dǎo)致的各仿制品之間發(fā)生顯著的差異,，F(xiàn)DA 對(duì)于參比制劑的選擇很明確，在橙皮書的處方藥及非處方藥目錄中,，F(xiàn)DA 規(guī)定了參比藥品目錄,。 在參比目錄中對(duì)每個(gè)品種的參比藥品都提供了明確的信息，并且提供了特定藥廠和特定規(guī)格等信息,。 故此,，在FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》中對(duì)參比制劑的信息未做重復(fù)描述。 劑量?jī)A瀉試驗(yàn) 有些調(diào)釋制劑與含乙醇飲品同時(shí)服用,，會(huì)導(dǎo)致調(diào)釋制劑發(fā)生劑量?jī)A瀉等現(xiàn)象,，產(chǎn)生不良后果。 FDA 目前要求體外研究時(shí)在溶出介質(zhì)中添加不同濃度的乙醇進(jìn)行額外的溶出度試驗(yàn),，如鹽酸美金剛緩釋膠囊為屬于該類的長(zhǎng)半衰期藥物品種,。 結(jié)語(yǔ) 長(zhǎng)半衰期藥物消除期較長(zhǎng)，問題復(fù)雜,。 有些藥物的半衰期有長(zhǎng)達(dá)40 d 以上,，按照規(guī)定其清除期接近一年( 7 倍半衰期的時(shí)間) 。 根據(jù)藥物特點(diǎn),，F(xiàn)DA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》針對(duì)具體長(zhǎng)半衰期藥物推薦了多種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案,，并給藥方式、試驗(yàn)設(shè)計(jì),、受試者選擇,、給藥條件、檢測(cè)物質(zhì)選擇,、豁免條件,、體外溶出試驗(yàn)等多個(gè)方面進(jìn)行規(guī)定。 本文就FDA《特定藥物的生物等效性指導(dǎo)原則》中關(guān)于長(zhǎng)半衰期藥物的生物等效性試驗(yàn)進(jìn)行詳細(xì)分析介紹,，希望對(duì)我國(guó)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作的順利開展提供借鑒和幫助,。 請(qǐng)復(fù)制以下鏈接，下載PDF版原文,。 |
