乳腺原發(fā)性神經內分泌腫瘤（NETs）是乳腺癌一種獨特但罕見的亞型,。1963年Feyrter和Hartmann基于乳腺黏液癌的陽性銀染色而首次描述了乳腺癌的神經內分泌分化這一概念。1977年,，Cubilla和Woodruff發(fā)表了首個病例系列并將其稱為乳腺原發(fā)性類癌,。Azzopardi等在1982年基于陽性的改良銀染色和電子顯微鏡下證實有神經內分泌顆粒，而將這些腫瘤稱為嗜銀性癌,。直到1985年,，Bussolati等證明了在這些腫瘤中存在陽性嗜鉻素A染色，提供了激素產生的結論性證據,。Sapino等在2001年提出了乳腺NETs的首個診斷標準,，建議神經內分泌標記物（特別是嗜鉻蛋白和突觸素）表達大于腫瘤50%時應歸類為乳腺原發(fā)性神經內分泌癌。2003版《乳腺及女性生殖器官腫瘤病理學及遺傳學》WHO分類認可了這一分類并采納了Sapino等提出的診斷標準,。2003版WHO分類將神經內分泌癌分為實體性神經內分泌癌,、小細胞/燕麥細胞癌和大細胞神經內分泌癌。2012版WHO乳腺腫瘤分類將乳腺神經內分泌癌這一術語修訂為伴有神經內分泌特征的癌,。此外,，人們認識到神經內分泌標記50%陽性這個閾值是武斷的，這個標準被刪除,。伴有神經內分泌特征的癌被亞分為三組：高分化神經內分泌瘤（WD-NET）,，這是低級別腫瘤，結構上與其它部位的類癌相似,；低分化神經內分泌癌（PD-NEC）或小細胞癌,，與肺的同樣名稱相同；浸潤性乳腺癌伴神經內分泌分化（IBC-NED）,，是通過免疫組化證實有神經內分泌分化的特殊或非特殊型乳腺癌,。

　　組織發(fā)生

　　乳腺原發(fā)性NETs的組織發(fā)生主要有兩種理論。第一種也是比較有爭議的理論是這些腫瘤起源于本身的神經內分泌細胞的腫瘤性轉化,。雖然有些作者報道了良性乳腺組織中存在神經內分泌細胞,，但這些發(fā)現一直備受爭議和未經證實。更容易接受的理論是神經內分泌分化起源于腫瘤干細胞在早期癌變過程中分化為上皮和內分泌細胞系,。這個理論被乳腺缺乏良性NETs以及神經內分泌細胞與惡性上皮細胞克隆性相關的證據所支持,。

　　臨床特征

　　鑒于乳腺癌診斷中并不常規(guī)使用神經內分泌標記物，以及研究中使用不同標記物陽性來確定神經內分泌分化，導致乳腺NETs的真實發(fā)病率和臨床特征很難被定義,。乳腺神經內分泌腫瘤占乳腺癌不足1%,。根據目前的WHO分類，其臨床特征與其他類型乳腺癌無顯著差異,。非常罕見的病例可由于異位激素的產生而出現激素分泌過多綜合征,。乳腺神經內分泌腫瘤主要發(fā)生于60-70歲的絕經后白人女性，然而在男性中也有罕見的病例報道,?；颊咄ǔＬ幱?期疾病，與非特殊型浸潤性導管癌(IDC-NOS)患者相比更易于發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移,。乳腺X線檢查,，NETs常表現為邊界不清的不均勻致密卵圓形或分葉狀腫塊。比與IDC-NOS相比,，NETs在影像學上更可能表現為腫塊而少有鈣化,。NET的影像學改變與三陰性乳腺癌很相似。超聲檢查中,，NETs常表現為不規(guī)則腫塊,，邊界不清，后回聲強化缺失,。

　　病理學特征

　　在一項研究中,，腫瘤大小從0.8-13.5cm不等，平均為2.7cm,這明顯大于對照組的IDC-NOS（平均大小2.13cm）,。大體上,，腫瘤可呈浸潤性或膨脹性生長，有黏液分泌者則質軟和膠狀,。在一項回顧性分析研究中,，大部分NETs被歸類為WD-NET（284例中有155例，55%）,，其次為PD-NEC和IBC-NED,，后者可能被低診斷，由于它常缺乏神經內分泌分化的組織學特征且在診斷中并非常規(guī)進行神經內分泌標記的檢測,。雖然WD-NET傾向于低至中等級別,，但總NETs趨向是3級病變。

　　乳腺的高分化NETs被WHO定義為富于細胞的實性膨脹性巢狀和梁狀生長組成的腫瘤（圖1,，A和B）,，其它的結構形式如緞帶狀、條索狀和菊形團樣結構少見,。腫瘤細胞可為梭形,、漿細胞樣或多角形,，被纖細的纖維血管分隔（圖1，C和D）,。細胞可有豐富的顆?；蛲噶恋目张轄畎麧{。粘液產生可能以細胞外聚集或印戒細胞的形式存在,。乳腺NETs的細胞核特征不同于其他部位類癌中見到的經典性光滑核邊界和胡椒鹽樣染色質,。核通常呈多形性,，核膜不規(guī)則,，染色質可從均勻分布伴不明顯的核仁，到核深染或伴有明顯核仁的空泡狀核,。

　　圖1 A,，具有梁狀生長方式的乳腺高分化神經內分泌瘤。B,，腫瘤細胞強陽性表達嗜鉻粒蛋白A,。C，另一例高分化神經內分泌瘤由漿細胞樣細胞組成,，核偏位和中等量的嗜酸性顆粒狀胞漿,。D，腫瘤細胞強陽性表達突觸素（蘇木素-伊紅染色,，原始放大×200[A和C]; 原始放大×400[B和D]）,。

　　乳腺原發(fā)性小細胞癌組織學上類似于肺的小細胞癌，特征為致密排列的深染細胞,，胞漿少,、流水樣或擠壓假象（圖2，A）,。核重疊不是一個顯著的特征,。在高達30%的浸潤性導管癌中已證實有神經內分泌分化，最常見于黏液癌,，特別是富于細胞亞型和實體型乳頭狀癌,。由于神經內分泌分化不同程度存在和常有輕的細胞學特征，導致浸潤性乳腺癌伴神經內分泌分化是一個具有挑戰(zhàn)性的診斷,。最常見情況下,，根據黏液性組織學或實體性乳頭狀生長方式而懷疑神經內分泌分化。值得注意的是,，浸潤性小葉癌尤其是腺泡亞型,，也能證實有神經內分泌分化。

　　黏液癌的組織學特征是腫瘤細胞漂浮在黏液湖中,，其間可見纖細的纖維血管分隔,。腫瘤至少有90%含有粘液性組織學才歸類為單純性粘液癌,。神經內分泌分化多見于粘液癌的富于細胞亞型，特征為較大的腫瘤細胞群（圖2,，B）,。

　　實體性乳頭狀癌是乳腺癌一種罕見的類型，腫瘤有大的境界清楚的細胞巢組成,，腫瘤細胞小,，形態(tài)單一，呈多角形至梭形,，其間可見纖細的纖維血管分隔（圖2,，C）。腫瘤細胞可圍繞纖維血管軸心形成假菊形團,，可含透明軟骨,。近50%的病例中可見神經內分泌分化。當境界清楚時,，這些腫瘤的周圍常缺乏肌上皮細胞和明確的浸潤性生長,，實體性乳頭狀癌被界定為原位癌。雖然WD-NET傾向于低至中等級別,，但總體來說NETs往往都是3級病變,。

　　圖2 A，乳腺差分化神經內分泌癌由致密排列的細胞組成,，腫瘤細胞核質比高,，細胞呈流水樣。B,，乳腺黏液癌富于細胞亞型由漂浮著黏液中的大的腫瘤細胞群組成,。C，實體性乳頭狀癌由伴有纖細和透明變性的纖維血管分隔的實性細胞巢組成,。D,，內分泌性導管原位癌是由形態(tài)一致的細胞實性增生導致導管膨脹，伴有纖細的纖維血管分隔和柵欄狀排列的核（蘇木素-伊紅染色,，原始放大×100[A,、B、C]; 原始放大×200[D]）,。

　　導管原位癌也可顯示神經內分泌分化,。內分泌性導管原位癌（E-DCIS）是一種獨特的原位癌亞型，其最常見的形態(tài)特征為導管的實性膨脹伴明顯的纖維血管分隔,，常見柵欄狀核排列的梭形細胞（圖2,，D），細胞學特征與WD-NETs相似,。內分泌性導管原位癌常為低級別核,、核偏位,，染色質開放。2/3的病例中可見到胞內或胞外的黏液分泌,，偶見微腺腔和菊形團,。

　　輔助研究

　　雖然形態(tài)學特征可能提示神經內分泌分化，但NET的診斷仍需要神經內分泌標記物的表達,。最敏感和特異性免疫組化標記物是突觸素和嗜鉻蛋白A,，神經元特異性烯醇酶（NSE）和CD56可表達陽性但缺乏敏感性和特異性。高分化NETs和PD-NECs比IBC-NEDs更可能顯示彌漫性神經內分泌標記物陽性表達,。近50%PD-NECs表達嗜鉻粒蛋白和突觸素陽性,，100%表達NSE。應用電鏡在超微結構下也可以證實神經內分泌分化,。電鏡下,，NETs顯示致密核顆粒，對應于嗜鉻蛋白表達,，透明的突觸前小泡對應于突觸素表達。

　　大多數WD-NETs及超過50%的PD-NECs的激素標記物表達陽性,。大多數NETs歸入luminalB分子亞型,，呈雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性，HER2陰性,。有研究表明,，NETs比IDC-NOS更可能表達ER、PR,。Wei等證實NETs的ER,、PR陽性率分別為92%(68/72)和69%(51/72)，而在IDC-NOS中ER和PR陽性率分別為72%(3696/5165)和57%(2950/5165),。乳腺低分化NECs,，類似于其它部位的小細胞癌，常表達甲狀腺轉錄因子1（TTF1）,。近45%低分化NETs也表達雄激素受體,，常與巨囊性病液體蛋白15（GCDFP15）共同表達。

　　鑒別診斷

　　乳腺NETs的鑒別診斷很廣,，包括良性和惡性病變,。其中最主要的鑒別診斷是必須排除乳腺外轉移性神經內分泌腫瘤。

　　乳腺的轉移瘤占乳腺腫瘤的不到1%,，最常見的是來自對側乳腺的血道轉移,。轉移性神經內分泌腫瘤占乳腺轉移性腫瘤的1%至2%。原發(fā)性和轉移性乳腺神經內分泌腫瘤在形態(tài)學上基本類似,，在缺乏以前的或同時發(fā)生的乳腺外腫瘤等臨床病史情況下,，它們的區(qū)分具有很大的挑戰(zhàn)性,。在一篇綜述中，高達44%（8/18）乳腺轉移性神經內分泌腫瘤被誤診為原發(fā)性乳腺腫瘤,。鑒別原發(fā)性與轉移性神經內分泌腫瘤是避免誤診和不必要的手術及藥物治療的關鍵,。約68%（15/22）原發(fā)性NETs伴有DCIS，這是原發(fā)性乳腺腫瘤最有說服力的證據,。在高分化腫瘤存在核的非典型或多形核支持乳腺原發(fā)性神經內分泌腫瘤,。一組免疫組織化學染色可以幫助區(qū)分這兩種病變。由于原發(fā)性和轉移性腫瘤都顯示神經內分泌分化,，因此神經內分泌標記物沒有價值,，ER和PR也是，它們可在轉移性腫瘤中表達陽性,。乳腺原發(fā)最特異的標志物是GATA3,、mammaglobin和GCDFP15，它們在繼發(fā)性腫瘤中表達陰性,。TTF1在來自于肺的轉移灶中約70%（7/10）陽性,；CDX2在胃腸道來的轉移灶中陽性表達為100%。雖然乳腺原發(fā)性神經內分泌腫瘤CDX2表達持續(xù)陰性,，但強TTF1陽性可見于低分化乳腺NETs中,。

　　乳腺癌的神經內分泌分化在常規(guī)診斷中常被忽視。Tang等報道神經內分泌分化在近69%（51/74）的乳腺癌中忽略,?？紤]到乳腺原發(fā)性NETs不一致的神經內分泌特征，以及缺乏神經內分泌標記物的常規(guī)檢測,，這種誤診率并不令人驚訝,。巢狀或梁狀結構的形態(tài)學改變，神經內分泌分化的核或細胞質特征,，黏液的產生,，或實體性乳頭狀生長方式應促使病理醫(yī)生進行神經內分泌標記。將NET誤診為IDC-NOS在此時似乎看起來沒什么影響,，關于對神經內分泌分化的臨床和預后意義尚未達成共識,。

　　E-DCIS和實體性乳頭狀癌的鑒別診斷包括普通導管增生（UDH）。實體性乳頭狀癌和E-DCIS中見到的實性生長方式和和細胞流水樣排列與UDH很相似,。神經內分泌標記物陽性證實了E-DCIS或實體性乳頭狀癌的診斷,，因為這些標記物不會在任何乳腺良性病變中表達。CK5/6陰性和彌漫性ER陽性也可排除UDH,。不同于UDH,，實體性乳頭狀癌常缺乏肌上皮細胞層，肌上皮標記物（平滑肌蛋白和p63）陰性,?！　?/span>

　　治療和預后

　　乳腺原發(fā)性NETs的分級,、分期和治療還沒有特異性指導原則。最近WHO分類指出分級可能不具有臨床意義,。建議乳腺NETs按照普通性乳腺癌相同的方法進行分期和治療,。外科手術治療像普通性乳腺癌一樣基于腫瘤的位置和分期。建議WD-NET和IBC-NED病人接受與傳統(tǒng)乳腺癌病人類似的細胞毒性療法,，而PD-NEC病人可以采用與肺小細胞癌相同的治療方法,。激素治療的使用應根據受體狀態(tài)。在兩項研究中,，接受內分泌治療和放療的乳腺NETs病人的總生存率（OS）和無病生存率均高于未接受治療的患者,，而接受化療的患者生存率和無病生存率低于未接受治療的患者。對化療反應差被假設是由于化療耐藥常見于其他部位的神經內分泌腫瘤,，或缺乏適當的治療方案,。乳腺NETs的預后至今還沒有達成一致意見。在文獻中有矛盾的結果,，可能是由于病例數量有限和不同的納入標準,，大部分研究結果提示乳腺NETs預后差。Cloyd等首次根據組織學亞型來確定NETs的預后,。根據相同分期,，乳腺NETs的五年生存率低于IDC-NOS。高分化NETs和IBC-NED有相似的五年生存率和疾病特異性生存率（DSS）,，而PD-NEC有明顯較差的五年生存率和疾病特異性生存率。在另一項研究中,，神經內分泌分化被認為是OS和DSS獨立的不良預后因素,。乳腺神經內分泌腫瘤比IDC-NOS有明顯更高的局部和遠處復發(fā)率。

　　結論

　　乳腺癌是一種異質性疾病,，由許多不同亞型組成,，具有不同的臨床特征。乳腺神經內分泌腫瘤是一種獨特的亞型,，WHO于2003年首次確認,。乳腺神經內分泌腫瘤包括三種亞型：WD-NET，IBC-NED和PD-NET,。由于這些腫瘤罕見,，診斷需要排除乳腺外部位轉移而來的腫瘤。這種疾病實體由于缺乏診斷所需要的神經內分泌分化的程度的共識,，以及常有限的神經內分泌分化的細胞學證據,。NETs的確診主要取決于結構，較少依賴于其他部位神經內分泌腫瘤中見到的神經內分泌分化的核特征,。雖然對這種疾病實體的臨床或預后意義達成一致意見,，但大多數采用更新的標準研究提示NETs比IDC-NOS預后差,。

　　原文出處：Rosen LE, Gattuso P. Neuroendocrine tumor of the breast. Arch Pathol Lab Med. 2017;141:1577–1581