▲ASCO-GU 2019會議現(xiàn)場照

第一部分 尿路上皮癌的新輔助化療及生物標(biāo)記物研究的相關(guān)進展

新輔助化療目前在各大指南已經(jīng)成為肌層侵潤性膀胱癌的治療標(biāo)準,。但新輔助化療的毒性和可能延誤治療的風(fēng)險,，使其實際應(yīng)用比例僅為20%左右。因此,，這幾年開發(fā)新的用于預(yù)測術(shù)前疾病病理分期和對于化療反應(yīng)性的生物標(biāo)記物成為了尿路上皮癌新輔助化療相關(guān)研究的熱點,。來自UT醫(yī)學(xué)中心的Yair Lotan教授對膀胱癌治療相關(guān)的生物標(biāo)記物方面的研究進展做了綜述。

雖然新輔助化療在肌層浸潤性膀胱癌的治療中具有非常重要的作用,，但是考慮到化療本身的毒性,，并非所有的膀胱癌患者都能夠從中獲益。大部分局限于膀胱中的腫瘤只需要通過根治手術(shù)就能獲得治愈（治愈率高達80%）,，而疾病相對較晚的的患者（T3/T4期）從新輔助化療中獲得的生存獲益更大,。可見病變準確的術(shù)前分期可以作為新輔助化療選擇的重要依據(jù),，但是膀胱癌患者通過活檢結(jié)果和術(shù)前影像學(xué)檢查獲得的臨床分期和最終的根治術(shù)后病理分期往往存在偏差,，其中有42.3%的病人術(shù)后可能會出現(xiàn)分期的提高，因此有必要尋找協(xié)助術(shù)前準確分期的生物學(xué)標(biāo)記物,。目前相關(guān)的標(biāo)記物主要有兩種,，2014年shariat等發(fā)現(xiàn)TURBT組織樣本中2種以上細胞周期和增殖相關(guān)生物標(biāo)記物（p53, p21, p27, cyclin E1和Ki67 ）的表達變化有助于分辨出分期被低估的膀胱癌，為新輔助化療的選擇提供證據(jù),。當(dāng)時的研究主要依賴于電切活檢樣本的免疫組化分析,，而近兩年基因研究的發(fā)展為分期判斷提供了新的生物標(biāo)記物。根據(jù)TCGA研究,，膀胱癌具有類似于乳腺癌的分子分型,，luminal型和非luminal型（basal，claudin-low 和侵潤型luminal）,，其中非luminal型膀胱癌更容易出現(xiàn)分期的低估,。以上兩種方法的不斷發(fā)展和完善可以有效提高根治術(shù)前分期的準確性，有助于挑選出能夠從新輔助化療獲益的高侵襲性膀胱癌,。然而這部分患者并不是都對化療敏感,，這就給我們提出了第二個問題：什么樣的患者對化療敏感？關(guān)于這個問題在去年的ASCOGU上已經(jīng)做過相應(yīng)的綜述,，今年lotan教授基于現(xiàn)有的膀胱癌基因?qū)W研究再一次對現(xiàn)有的預(yù)測方法進行了梳理,，向與會者介紹了DNA修復(fù)基因（ERCC2）、多藥耐藥基因（MDR1）,、膀胱癌分子分型和Coxen模型等生物標(biāo)記物對于化療效果預(yù)測的相關(guān)研究,，讓我們對這一領(lǐng)域有了更加系統(tǒng)的了解。

第二部分 免疫檢查點抑制劑作為膀胱癌術(shù)前新輔助治療的研究

近年來,，免疫治療一直是膀胱癌藥物治療研究的熱點,。隨著Keynote045和IMvigor211等研究結(jié)果的公布，免疫檢查點抑制劑（ICI）已經(jīng)成為晚期膀胱癌的重要治療手段,，并被寫入各大指南,。今年ICI的相關(guān)治療研究較前有了一個比較大的轉(zhuǎn)變就是應(yīng)用適應(yīng)癥的改變，從原來的晚期膀胱癌的治療轉(zhuǎn)到了早期膀胱癌的術(shù)前新輔助治療,。

目前新輔助化療已成為肌層浸潤膀胱癌治療的標(biāo)準治療方案,。但是由于化療自身的毒性，在真實世界中患者對新輔助化療的依從性并不好,。因此需要尋找新的新輔助治療方案,。隨著膀胱癌免疫治療的發(fā)展，一些免疫檢查點抑制劑也逐漸被用于根治手術(shù)前的新輔助治療方案,。目前相關(guān)研究主要集中在歐洲,，其中最引人矚目的是2018年JCO和Annals of Oncology分別發(fā)表的2項單用ICI藥物作為膀胱癌術(shù)前新輔助方案的研究結(jié)果。

PURE-01試驗是意大利的一項多中心II期臨床研究,，主要對象是接受根治手術(shù)的cT2-T3bN0M0膀胱癌患者,，術(shù)前采用3個周期的帕姆單抗（Pembrolizumab）新輔助治療方案。該項研究前期一共納入了50例患者,，其中有42%的患者的術(shù)后病理顯示為pT0,，54%的患者術(shù)后病理分期降至pT2以下。根據(jù)PD-L1的表達情況將患者分為2個亞組,，其中CPS≥ 10%的患者(n = 15)中有54.3%的患者術(shù)后病理顯示為pT0,，而在CPS < 10% 的患者(n = 15)中僅為13.3%,。通過對患者病理樣本的基因分析顯示TMB和術(shù)后病理pT0狀態(tài)呈顯著非線性相關(guān)。該項研究顯示帕姆單抗單藥治療可以作為PD-L1陽性或高TMB膀胱癌患者根治術(shù)前新輔助治療的選擇方案之一,。由于前期研究結(jié)果喜人,，研究者將方案做了修正，將入選人數(shù)上調(diào)至136人,，同時開始了高危上尿路尿路上皮癌術(shù)前新輔助免疫治療的臨床研究（PURE-02）,。

另一項研究是利用2個周期Atezolizumab單藥治療作為新輔助治療方案的歐洲多中心II期臨床研究（ABACUS研究）。該研究對象為cT2-4N0M0的膀胱癌患者,，總共納入68例,，其中29%的患者術(shù)后病理顯示為pCR，39%的患者降期至非肌層浸潤性膀胱癌,。和PURE-01試驗相似,，該方案在PD-L1陽性的患者也顯示出了優(yōu)勢，其pCR的比率顯著高于陰性患者（38% vs27%）,。治療相關(guān)的副反應(yīng)也是該項研究的重點,，結(jié)果顯示治療相關(guān)3/4毒性的發(fā)生率為12%。通過以上兩項研究,，我們可以發(fā)現(xiàn)單用ICI藥物可以作為膀胱癌根治術(shù)前的新輔助治療方案,，且毒性反應(yīng)相對較低。

除了以上兩項臨床研究外,，2018ESMO還發(fā)布了一項聯(lián)合ICI和化療（GC方案）作為膀胱癌術(shù)前新輔助治療的臨床試驗前期研究結(jié)果,。結(jié)果顯示兩者聯(lián)合治療效果和單用化療相當(dāng)（pCR40%），但是并沒有增加治療相關(guān)的副反應(yīng),，其長期效果有待進一步隨訪,。其中比較有意思的是，有4名患者經(jīng)過上述治療后放棄進一步手術(shù)治療,，且治療效果維持得不錯,。但是兩者聯(lián)合的不良反應(yīng)仍高于ICI單藥治療，主要原因還是化療本身的毒性,。

免疫治療作為新輔助治療方案,，還需要相應(yīng)的生物標(biāo)記物來預(yù)測其療效，從而挑選出能夠從中獲益的患者,，避免延誤手術(shù)時機,。目前臨床試驗中應(yīng)用較多的還是PD-L1的表達和TMB的測定。隨著免疫治療的不斷發(fā)展,，相信將會有越來越多的生物學(xué)標(biāo)記物來預(yù)測免疫治療效果,。

第三部分 上尿路尿路上皮癌治療進展

相較膀胱癌，上尿路尿路上皮癌的治療對于醫(yī)生具有更高的挑戰(zhàn)性。來自Weill Cornell醫(yī)學(xué)院的Matin教授從危險分層,、內(nèi)鏡處理,、腎功能、新輔助化療,、輔助化療及淋巴結(jié)清掃幾個方面對上尿路尿路上皮癌的治療進展進行了綜述,。

UTUC術(shù)前精確的危險分層對于治療方案制定及改善預(yù)后極為重要，但是目前危險分層存在許多問題,，比如取樣不足或是影像學(xué)的限制導(dǎo)致活檢分期不精確（一般會有低估）。Firas G.Petros最近提出采用24 個多因素變量 (包括臨床,、病理,、內(nèi)鏡和影像等因素) 建立計算模型來預(yù)測術(shù)前高風(fēng)險NOC (non-organ confined, >pT2 and/or N+) 的UTUC，該模型的準確率達到了82%, 敏感性為48%,，特異性為95% ,。同時通過加入一些基因標(biāo)志物，比如TP53/MDM2,、FGFR3的基因突變等,，可以更加完善UTUC術(shù)前危險分層評估。 

輸尿管鏡檢查（URS）活檢對于UTUC診斷至關(guān)重要,，URS除了可以用于明確診斷UTUC外,，還可以通過消融的方式進行保留器官的局部治療。Mitogel等的初步臨床試驗采用內(nèi)鏡下激光消融腫瘤及輔助化療藥物灌注治療小體積,、低級別的UTUC取得了一定的療效,，但是長期效果需要進一步大規(guī)模臨床試驗證實。

UTUC目前的標(biāo)準治療為根治性腎輸尿管全長切除術(shù),，但是手術(shù)會導(dǎo)致腎臟功能的下降,，對于慢性腎功能不全或孤立腎患者，手術(shù)切除腎臟后患者很可能需要長期血液透析治療,。因此對于一些有希望必要保留腎臟功能的特殊患者,，可以采用化療或免疫治療使腫瘤降期，從而盡量延遲腎臟的切除,。

新輔助化療和輔助化療如何選擇,？根據(jù)去年ASCO-GU發(fā)布的POUT研究結(jié)果， UTUC患者術(shù)后輔助化療能夠明顯獲益,。最新一項針對新輔助化療的EA8141臨床試驗研究顯示,，與沒有行新輔助化療的對照組相比，62%高危UTUC患者新輔助化療后分期降低,，14%達到完全緩解,。但是仍然缺乏新輔助和輔助化療療效的對比的研究結(jié)果，目前有一項正在進行的URANUS臨床試驗研究，比較高危UTUC患者行新輔助化療或輔助化療的效果,，這一研究有望給我們帶來相關(guān)的線索,。

UTUC患者是否需要淋巴結(jié)清掃？清掃范圍多大,？淋巴結(jié)清掃除了明確淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的診斷意義外是否具有治療意義,？ NCCN指南推薦腫瘤分期≥T2的UTUC行淋巴結(jié)清掃術(shù)。目前UTUC尚無標(biāo)準的清掃范圍,，Matin SF在Journal of Urology推薦了清掃的范圍,，位于腎盂及近端輸尿管的UTUC建議行雙側(cè)腹膜后淋巴結(jié)清掃，而位于遠端輸尿管的UTUC建議行單側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃及同側(cè)的腹膜后淋巴結(jié)（具體范圍見下圖）,。Kondo在J clin Oncol報道指出,，淋巴結(jié)清掃能夠顯著降低UTUC患者的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，提高生存期,。

第四部分 尿路上皮癌疑難病例的多學(xué)科討論

第一個病例是膀胱小細胞癌,。該患者因乏力和鏡下血尿，體重消瘦求診,，TURBT術(shù)后病理提示是小細胞癌,。該病例的主要特點在于膀胱癌的特殊分型—小細胞癌，這類腫瘤的惡性程度極高,，預(yù)后很差,。與會專家從診斷和治療方面對該病例做了詳細分析。

討論的第一個問題是PET在膀胱癌分期中的作用,。影像學(xué)專家Barchetti教授指出目前PET在膀胱癌淋巴結(jié)分期中并沒有顯示出優(yōu)于普通CT的優(yōu)勢,，因此不推薦常規(guī)進行術(shù)前的評估。同時他還介紹了目前推薦使用膀胱癌的術(shù)前影像學(xué)分期系統(tǒng)—VI-RADS評分系統(tǒng),，該系統(tǒng)類似于PIRADS系統(tǒng)也是基于磁共振的T2,，DWI和DCE序列的結(jié)果，評分越高,，分期及惡性程度越高,。

第二個問題是相關(guān)治療方案的選擇。泌尿外科專家Skinner教授指出由于膀胱小細胞性腫瘤的高度惡性特性,，如果懷疑有遠處的轉(zhuǎn)移,，行PET/CT還是非常必要的?；谛螺o助化療的局部治療應(yīng)該是最佳的治療方案,，但是治療后仍有很高的殘留風(fēng)險。至于采用手術(shù)還是放療目前還沒有定論,。Skinner教授還分享了USC和MD Anderson在小細胞癌的隨訪結(jié)果,，總體術(shù)后生存較低，術(shù)前新輔助治療可以顯著提高生存。放療專家Huddart教授指出,，手術(shù)和保留膀胱的放化療對于這類腫瘤的預(yù)后影響沒有差別,。腫瘤專家Dr Galsky進一步從基因水平闡述了膀胱小細胞癌的特點，這類腫瘤具有類似于尿路上皮癌的基因特點,，表現(xiàn)為RB1和Tp53的改變,，從而增加了NE標(biāo)記物的表達。目前這類腫瘤沒有標(biāo)準的治療方案,，化療仍然是重要的方案,。至于免疫治療，目前僅有肺小細胞癌中的相關(guān)數(shù)據(jù)（雙藥聯(lián)合可以獲得較高的ORR）,，膀胱小細胞癌仍然缺乏證據(jù),。

第二個病例為上尿路上皮癌，患者是78歲老年男性,，睪丸癌病史，表現(xiàn)為腰痛和血尿,。該病例的主要特點是腫瘤發(fā)生部位,，討論的重點在于治療方式和圍手術(shù)期的處理方法。泌尿外科專家Skinner教授指出目前上尿路尿路上皮癌患者的治療主要依據(jù)疾病自身的特點,。大部分病例的最佳治療方案還是腎輸尿管全長切除,，術(shù)前強烈推薦新輔助治療。只有小的低級別腫瘤可以考慮局部消融治療,，但復(fù)發(fā)率高,。如果患者存在遠處轉(zhuǎn)移，可以考慮手術(shù)切除原發(fā)灶后對轉(zhuǎn)移灶進行放療,，根據(jù)他們的經(jīng)驗部分患者通過這種治療可以取得良好的效果,。

至于圍手術(shù)期的治療選擇問題，Dr Galsky指出去年ASCOGU的POUT研究結(jié)果顯示術(shù)后輔助化療可以顯著改善患者的DFS,。但新輔助化療在上尿路尿路上皮癌中可能具有更好的意義,。雖然有可能過度治療，但是新輔助化療可以讓患者對順鉑的耐受性更強,，同時可以指導(dǎo)術(shù)后的化療和提高放療療效,。同時采用化療聯(lián)合貝伐單抗可以使腫瘤降期更加顯著。

第三個病例是一位有合并癥的尿路上皮癌患者,， 66歲男性,，表現(xiàn)為復(fù)發(fā)NMIBC；22年前因特發(fā)性心肌病行心臟移植,，有HTN和DM2病史,。這位患者的病史較長，由最初的復(fù)發(fā)性膀胱腫瘤，逐漸出現(xiàn)兩側(cè)上尿路的復(fù)發(fā),。最后切除了雙側(cè)腎臟和輸尿管后,，再次出現(xiàn)膀胱癌復(fù)發(fā)，由T1G3逐漸轉(zhuǎn)為微乳頭狀肌層侵潤性膀胱癌,。在整個治療過程的幾個關(guān)鍵節(jié)點存在大量的治療選擇的問題,。

第一個問題是這類患者的早期膀胱灌注藥物的選擇？泌尿外科專家Skinner教授認為對于極高危的NMIBC最好的灌注藥物是BCG,，但是BCG雖然可以用于一些免疫抑制的患者,，但是對于移植術(shù)后強免疫抑制狀態(tài)下的療效目前仍不清楚。因此推薦使用灌注化療,。

當(dāng)患者出現(xiàn)T1高級別腫瘤復(fù)發(fā),，而且存在大量高危因素時，一般建議早期進行根治手術(shù),。但是面對這樣一個有22年心臟移植史,，預(yù)期壽命較短的患者，進行根治性手術(shù)顯然創(chuàng)傷太大,。這就提出了第二個重要問題：對于高危T1G3的患者能否進行放化療保膀胱治療,？放療專家Dr Huddart指出最大限度TURBT術(shù)后進行放化療對于T1G3患者是一個可選方案，可以獲得較高的CR反應(yīng)率（88%）和術(shù)后疾病特異性生存期,。

后期患者發(fā)展到微乳頭型尿路上皮癌時,，就遇到了第三個問題：當(dāng)患者出現(xiàn)變異型尿路上皮癌時應(yīng)該如何處理？泌尿?qū)＜襰kinner指出尿路上皮癌突變型的發(fā)生率并不低,，在30-40%左右,。其中微乳頭型尿路上皮癌的惡性程度很高，發(fā)現(xiàn)時大多是非局限性腫瘤,，無復(fù)發(fā)生存和總的生存均低于純尿路上皮癌,。對于非肌層侵潤型，必須強制進行二次電切,，并且最好同時行PETCT排除有沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,。如果患者預(yù)期壽命長，考慮早期進行根治手術(shù),。腫瘤內(nèi)科專家Dr Galsky進一步補充,，當(dāng)疾病進展到肌層侵潤階段時。由于微乳頭型尿路上皮癌屬于luminal分型,，因此對新輔助化療并不敏感,，建議直接進行根治手術(shù)。根治性切除手術(shù)相對于放療的具有一定的優(yōu)勢,，隨著放療時間的推后會不斷增加,。放療專家Huddart教授進一步介紹了基層浸潤性膀胱癌的放療現(xiàn)狀,，指出可以通過使用化療和放療增敏劑提高放療的療效，獲得與根治類似的效果,。對于身體不能耐受的患者可以通過大分割放療減少治療的相關(guān)傷害,。