巰基嘌呤（包括：硫唑嘌呤[AZA],、6-巰基嘌呤[6-MP]和硫鳥嘌呤[6-TG]）和甲氨蝶呤（MTX），已經(jīng)廣泛用于潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）的各種治療方案中,。

近20年，隨著生物制劑的應用,，在臨床實踐中如何使用這些免疫抑制劑,，無論是單獨還是聯(lián)合治療，尚存在爭議,。

為此,，美國胃腸病學會（AGA）提供了免疫抑制劑治療IBD臨床實踐的專家意見、證據(jù)摘要和相應的解釋,。

一,、藥理學

在服用藥物之后，AZA和6-MP在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為多種代謝產(chǎn)物,。其中具有治療活性的代謝物,，是6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）

而無治療活性的代謝物，分別是：6-甲基巰基嘌呤（6-MMP）和6-硫尿嘧啶（6-TG）,。

將6-MP轉(zhuǎn)化為6MMP的酶,，稱為硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）。這種酶具有遺傳多態(tài)性,，即不同患者體內(nèi)的酶活性存在差異,。

也就是說，由于不同患者TPMT酶活性不同,，導致轉(zhuǎn)化為6-MMP的能力不同,。而過高濃度的6-MMP，會產(chǎn)生肝臟毒性,，導致副作用,。

因此,，即使服用相同劑量的巰嘌呤，不同患者體內(nèi)6-TGN（治療作用）和6-MMP（毒副作用）的濃度可能存在明顯差異,。

但現(xiàn)實情況是,，大多數(shù)使用AZA和6-MP的臨床試驗，藥物劑量的選擇都是基于患者的體重進行計算,。

雖然治療藥物監(jiān)測（TDM）有助于判斷和調(diào)整劑量,，但臨床研究的數(shù)據(jù)非常有限。 

對于AZA或6-MP過敏的患者,，可以選擇6-硫尿嘧啶（6-TG）治療,。但6-TG會增加靜脈閉塞性疾病和結(jié)節(jié)再生性增生疾病的風險。

甲氨蝶呤（MTX）是胸苷酸合成酶的葉酸拮抗劑,。目前,，MTX治療炎癥性疾病的確切作用機制尚未闡明。 

MTX的血清半衰期相對較短,，僅為6-8小時,，超過80％的藥物通過腎小球和腎小管分泌物排泄到尿液中。

在不同的疾病階段,，MTX的給藥方案和給藥途徑存在差異,。

• 疾病活動期（注射，每周 25 mg）,；
  

• 維持治療（注射, 每周 15 mg）

• 生物制劑聯(lián)用（口服, 每周 7.5-15 mg）

需要注意的是,，口服MTX的生物利用度是變化的，平均為腸胃外注射給藥的73%,。

在類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療中,，MTX聯(lián)合服用葉酸可降低不良反應的風險。

目前,，用于MTX聚谷氨酸的治療藥物監(jiān)控,，尚未在臨床實踐中使用。

二,、巰嘌呤單藥治療

1. 克羅恩病誘導治療

巰基嘌呤（主要是硫唑嘌呤，AZA）,，最初在激素難治性CD患者中進行研究,，但在大多數(shù)情況下，僅表現(xiàn)出較低的有效性,。

然而,，后續(xù)6-MP治療克羅恩病的研究證實，這類藥物具有確切的療效,，但起效可能太慢（大約12周）,。

另一項大型克羅恩病多中心研究也證實了這一點,，2周的AZA治療與安慰劑相比沒有顯著獲益。

后續(xù)多項活動性克羅恩病的臨床研究,，巰嘌呤通常與激素聯(lián)合使用,。

最近兩項早期使用AZA的臨床試驗顯示，在未達到激素誘導緩解的情況下,，使用巰嘌呤誘導緩解并未看到明顯的益處,。

近期的薈萃分析結(jié)果和美國胃腸病學協(xié)會（AGA）聲明給出結(jié)論：盡管可能存在一些短期的激素保留效應，但巰嘌呤對IBD誘導治療無效,。

2. 克羅恩病維持治療

與誘導緩解缺乏療效相比,，AZA和6-MP作為維持緩解的藥物顯示出適度的療效。

在使用治療藥物監(jiān)測（TDM）時,，確保足夠的6-TGN濃度,，可以提高療效。 

目前已證明,，對有AZA或6-MP過敏史的炎癥性腸?。↖BD）患者，6-TG具有臨床益處,。

但由于靜脈閉塞性疾病或肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生的風險,，6-TG的使用非常局限。

此外,，巰嘌呤還有可能減少克羅恩病的術(shù)后復發(fā),，特別是同時使用咪唑類抗生素時效果更好。

3. 潰瘍性結(jié)腸炎誘導治療

對于潰瘍性結(jié)腸炎,，巰嘌呤單藥誘導緩解的資料很少,。

之前一項小型研究，在美沙拉嗪治療失敗和激素依賴的UC患者中,，評價了硫唑嘌呤（AZA）2 mg/kg /天與3.2 mg/天的療效,。

結(jié)果顯示AZA對臨床和內(nèi)鏡結(jié)果的影響，需要在6個月后才能體現(xiàn)出來,。

4. 潰瘍性結(jié)腸炎維持治療

AZA和6-MP對于潰瘍性結(jié)腸炎維持治療的效果,，與克羅恩病的情況類似。

研究結(jié)果顯示,，AZA似乎對美沙拉嗪或激素治療失敗或不耐受的患者更有效,。但證據(jù)水平較低。

同樣,，沒有試驗使用過治療藥物監(jiān)測,。

三、甲氨蝶呤（MTX）單藥治療

1. 克羅恩病誘導治療

之前一項大型研究顯示,，每周肌肉注射MTX 25 mg聯(lián)合激素治療克羅恩病,，可誘導臨床緩解,，降低激素使用。

但一些較小的試驗,，未能體現(xiàn)出口服MTX的顯著益處,。

2. 克羅恩病維持治療

之前一項研究，對肌肉注射MTX 25 mg /周誘導治療的患者,，繼續(xù)給予安慰劑或MTX 15 mg/周的維持治療,。

結(jié)果顯示，與安慰劑相比MTX維持治療獲得了更好的療效,。

此外,，多項研究也提示，最初對MTX誘導治療有效的患者,，繼續(xù)MTX維持治療可以獲得長期獲益,。

3. 潰瘍性結(jié)腸炎誘導治療

關(guān)于MTX誘導治療潰瘍性結(jié)腸炎的數(shù)據(jù)甚少。

初步研究結(jié)果顯示,，MTX用于潰瘍性結(jié)腸炎維持治療,，沒有觀察到療效和獲益。

最近,，一項針對激素依賴性潰瘍性結(jié)腸炎的大型研究顯示,，每周注射25 mg MTX維持治療， 未觀察到超過24周的臨床緩解或黏膜愈合,。

4. 潰瘍性結(jié)腸炎維持治療

對于潰瘍性結(jié)腸炎,，目前缺乏MTX維持治療的數(shù)據(jù)。

最近一項美國大型研究顯示,，使用MTX維持治療,，未觀察到在54周內(nèi)維持無激素緩解的療效。

因此,，在潰瘍性結(jié)腸炎中,，使用MTX的潛在價值，目前僅限于與生物制劑的聯(lián)合治療,。

四,、巰嘌呤聯(lián)合療法

1. 克羅恩病的誘導和維持治療

目前只有一項前瞻性試驗，評估AZA聯(lián)合生物制劑治療克羅恩病的療效,。

該研究表明,，聯(lián)合治療比單獨使用AZA或英夫利西單抗治療更有效，可在第26周和第52周獲得更好的無激素臨床緩解,，并在第26周誘導黏膜愈合,。

AZA聯(lián)合治療可以提高導致英夫利西單抗的濃度,，降低抗藥抗體的發(fā)生率,，獲得更好的療效,。

而且，聯(lián)合治療在52周內(nèi)沒有增加安全性問題,。

對多種抗-TNF生物制劑臨床試驗的薈萃分析顯示,，使用AZA或6-MP與英夫利西單抗聯(lián)合治療更有效，但聯(lián)合治療對阿達木單抗或賽妥珠單抗的作用有限,。

需要說明的是,，這些研究設計并非專門回答這個問題，因此薈萃分析結(jié)果的有效性尚不清楚,。

此外,，AZA或6-MP與生物制劑的聯(lián)合治療，應該持續(xù)多長時間也尚不清楚,。

一項小規(guī)模研究表明,，如果患者在接受聯(lián)合治療達到臨床和內(nèi)鏡緩解，可能在維持緩解6個月后停用AZA,。

2. 潰瘍性結(jié)腸炎誘導和維持治療

目前只有一項前瞻性試驗,，評估AZA和英夫利西單抗聯(lián)合治療對潰瘍性結(jié)腸炎的療效。

該研究表明,，與AZA或英夫利西單抗單藥治療相比,，聯(lián)合治療可以有效地誘導無激素臨床緩解和臨床應答。

但對于16周黏膜愈合率,，聯(lián)合治療與AZA單藥相比并沒有統(tǒng)計學差異,。

五、MTX聯(lián)合療法

1. 克羅恩病的誘導和維持治療

之前一項前瞻性試驗,，評價MTX聯(lián)合英夫利西單抗治療克羅恩病的療效,。

這項研究表明，在第52周,，英夫利西單抗聯(lián)合使用MTX,，并沒有獲得更好的無激素臨床緩解。

但可以觀察到MTX聯(lián)合治療可以提高英夫利西單抗的濃度,，并降低抗藥抗體的生成,。

2. 潰瘍性結(jié)腸炎誘導和維持治療

無論是誘導治療或維持治療，目前沒有關(guān)于MTX和生物制劑聯(lián)合治療潰瘍性結(jié)腸炎的數(shù)據(jù),。

（本文僅供個人學習）