合稱為炎性腸?。↖BD）的克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎是慢性全身性炎性疾病,。IBD尚無(wú)治愈方法，與失控炎癥相關(guān)的消化系統(tǒng)惡性病程和其他惡性病程風(fēng)險(xiǎn)增加,，而且可累及幾乎整個(gè)人體,，因此IBD患者需要在全科醫(yī)師和專科醫(yī)師合作下接受終身治療,，以預(yù)防或延遲病情進(jìn)展,。

對(duì)克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解幫助我們制定了聚焦于硬終點(diǎn)（如臨床和內(nèi)鏡緩解）和在分子水平精準(zhǔn)靶向炎癥級(jí)聯(lián)的治療策略（圖1）。我們?cè)诒揪C述中討論了如何啟動(dòng),、轉(zhuǎn)換,、聯(lián)合和終止這些治療。

圖1. 炎性腸病的藥物治療周期

美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)與歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織一致認(rèn)為,，生物制劑,、新型小分子或這兩類藥物一般適用于對(duì)美沙拉秦?zé)o應(yīng)答或用藥后有無(wú)法接受的副作用（對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎）,、依賴糖皮質(zhì)激素，或者對(duì)巰嘌呤類藥物或氨甲蝶呤無(wú)應(yīng)答或用藥后有不可接受的副作用的中度至重度活動(dòng)性疾病患者,。此外，克羅恩病伴瘺管或腸外表現(xiàn)可考慮生物療法,。

克羅恩病靶向療法

抗TNF-α生物制劑

對(duì)于有腸外表現(xiàn)和復(fù)雜肛周瘺管的中度至重度腸腔克羅恩病患者,，抗TNF-α單克隆抗體長(zhǎng)期以來(lái)一直被視為一線生物制劑,。據(jù)報(bào)道,，英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗均可預(yù)防術(shù)后克羅恩病復(fù)發(fā)。然而,，約1/3的患者無(wú)初始應(yīng)答或之后應(yīng)答喪失,。

轉(zhuǎn)換成第二種抗TNF-α藥物后治療可否取得成功取決于第一種藥物的停藥原因,。在一項(xiàng)包含37項(xiàng)研究的薈萃分析中,，接受英夫利西單抗的患者轉(zhuǎn)換成阿達(dá)木單抗或培塞利珠單抗，接受阿達(dá)木單抗的患者轉(zhuǎn)換成英夫利西單抗,；患者使用第二種抗TNF-α藥物后的總體臨床緩解率為43%,。第一種藥物的停藥原因?yàn)闊o(wú)法接受的不良事件（61%）時(shí),，緩解率高于原因?yàn)閱适?yīng)答（45%）或無(wú)應(yīng)答（30%）時(shí)。一般而言,，如果患者對(duì)足夠劑量抗TNF-α藥物初始治療無(wú)應(yīng)答,，則應(yīng)轉(zhuǎn)換成具有其他作用機(jī)制的藥物,。

抗白介素-12/23 p40生物制劑

烏司奴單抗是抗白介素-12/23p40的單克隆抗體；根據(jù)在抗TNF-α療法失敗患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī),、對(duì)照誘導(dǎo)治療試驗(yàn)的結(jié)果，烏司奴單抗被批準(zhǔn)用于治療克羅恩病,。在對(duì)UNITI-1,、UNITI-2和IM-UNITI參與者進(jìn)行的內(nèi)鏡和組織學(xué)子研究中，第8周時(shí),，烏司奴單抗組的克羅恩病簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分和總體組織學(xué)活動(dòng)度評(píng)分降幅超過(guò)安慰劑組,。

抗整合素生物制劑

維得利珠單抗是抗α4β7整合素單克隆抗體,。隨機(jī),、對(duì)照試驗(yàn)GEMINI-2表明，維得利珠單抗可使接受過(guò)和未接受過(guò)抗TNF-α治療的患者達(dá)到臨床緩解,，因此該藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療克羅恩病。維得利珠單抗對(duì)腸外表現(xiàn)的治療作用不太明確。

選擇藥物時(shí)的其他考慮事項(xiàng)

臨床緩解與以下因素相關(guān)：無(wú)抗TNF-α藥物用藥史,、腸道手術(shù)史和瘺管性疾病病史,；白蛋白和C反應(yīng)蛋白水平低,；基線時(shí)某些微生物種類的量多,；有結(jié)腸炎癥,；以及病程短,。由于作用機(jī)制的原因，烏司奴單抗和維得利珠單抗有明顯優(yōu)于抗TNF-α生物制劑的安全優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于＞60歲的患者，以及合并癥或者其他因素導(dǎo)致其無(wú)法使用抗TNF-α藥物的患者,，可能應(yīng)首選烏司奴單抗和維得利珠單抗,。

對(duì)五種藥物進(jìn)行的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明，英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗可以最有效誘導(dǎo)既往未使用過(guò)抗TNF-α藥物的患者達(dá)到臨床緩解,，而且可以最有效維持初始應(yīng)答患者對(duì)初次抗TNF-α治療的應(yīng)答,。阿達(dá)木單抗和烏司奴單抗可以最有效誘導(dǎo)既往使用過(guò)抗TNF-α治療的患者以及既往接受上述治療后發(fā)生無(wú)法接受的不良事件的患者達(dá)到臨床緩解。瘺管仍然是克羅恩病治療中的難題,，因?yàn)楝F(xiàn)有療法的療效欠佳且瘺管復(fù)發(fā)頻繁。darvadstroel是脂肪來(lái)源的,，擴(kuò)增的異基因間充質(zhì)干細(xì)胞制劑，通過(guò)局部注射給藥,，已被批準(zhǔn)用于治療瘺管性克羅恩病。

潰瘍性結(jié)腸炎靶向療法

抗TNF-α生物制劑

最初,，根據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù),，只有抗TNF-α生物制劑被批準(zhǔn)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎,。并非所有患者都對(duì)抗TNF-α生物制劑初始治療有應(yīng)答,；此外,，最初應(yīng)答后可能出現(xiàn)繼發(fā)性無(wú)應(yīng)答。一項(xiàng)薈萃分析包含8項(xiàng)從英夫利西單抗轉(zhuǎn)換為阿達(dá)木單抗的研究,，其中6項(xiàng)研究的臨床緩解率范圍為0～50%。

維得利珠單抗

GEMINI-1數(shù)據(jù)表明,，維得利珠單抗可誘導(dǎo)接受過(guò)和未接受過(guò)抗TNF-α藥物的患者達(dá)到臨床緩解和黏膜愈合。維得利珠單抗不僅是抗TNF-α生物制劑的替代藥物,，而且是第一種選擇性靶向腸道炎癥的藥物,。

烏司奴單抗

2019年,，根據(jù)UNIFI研究的數(shù)據(jù)，烏司奴單抗獲得批準(zhǔn),，這進(jìn)一步增加了潰瘍性結(jié)腸炎的可選生物療法,。在UNIFI研究中,，患者在誘導(dǎo)期第8周實(shí)現(xiàn)了組織學(xué)和內(nèi)鏡黏膜愈合,。

托法替布

托法替布是治療慢性炎性疾病的第一種新型小分子藥物,。此類藥物克服了生物療法的一些問(wèn)題,，如免疫原性和胃腸外給藥導(dǎo)致的對(duì)治療方案的依從性問(wèn)題,。

托法替布是口服的泛JAK抑制劑,，已被批準(zhǔn)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎患者。三項(xiàng)隨機(jī),、對(duì)照試驗(yàn)表明,，在對(duì)常規(guī)療法或抗TNF-α療法無(wú)應(yīng)答的潰瘍性結(jié)腸炎患者中,，托法替布可誘導(dǎo)和維持臨床緩解和黏膜愈合,。對(duì)托法替布的安全性進(jìn)行的二次分析表明,，帶狀皰疹感染發(fā)生率出現(xiàn)劑量依賴性增加,。年齡增加,、亞裔和既往抗TNF-α治療失敗是發(fā)生帶狀皰疹的顯著危險(xiǎn)因素。

ozanimod

ozanimod是口服S1P受體調(diào)節(jié)劑,，可以高親和力與S1P亞型1和5結(jié)合,，使S1P1亞型1受體在淋巴細(xì)胞中內(nèi)化，防止淋巴細(xì)胞動(dòng)員到炎癥部位,。在3期True North試驗(yàn)中,，在誘導(dǎo)期和維持期接受ozanimod患者的臨床緩解率均顯著高于接受安慰劑的患者，F(xiàn)DA據(jù)此于2021年5月批準(zhǔn)ozanimod用于誘導(dǎo)和維持中度或重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者的緩解,。ozanimod治療后可發(fā)生嚴(yán)重不良事件（包括機(jī)會(huì)感染,、心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)延遲,、肝損傷和黃斑水腫）,。

選擇藥物時(shí)的其他考慮事項(xiàng)

對(duì)5種藥物進(jìn)行的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明,，與阿達(dá)木單抗或戈利木單抗相比，英夫利西單抗和維得利珠單抗可以最有效誘導(dǎo)既往未使用過(guò)抗TNF-α藥物的患者達(dá)到臨床緩解和黏膜愈合,。作為二線藥物,，托法替布可以最有效誘導(dǎo)既往使用過(guò)抗TNF-α藥物的患者達(dá)到臨床緩解和黏膜愈合。在比較維得利珠單抗和阿達(dá)木單抗的VARSITY試驗(yàn)中,，第52周時(shí)，維得利珠單抗組的臨床緩解率和內(nèi)鏡改善率高于阿達(dá)木單抗組,。維得利珠單抗的這些療效數(shù)據(jù)，再加上其集中于腸道的作用機(jī)制,，較低的嚴(yán)重感染、癌癥和輸液反應(yīng)發(fā)生率,，以及在老年患者中的相對(duì)安全性均提示,，維得利珠單抗是潰瘍性結(jié)腸炎患者的首選生物制劑,。

IBD的聯(lián)合靶向療法

多藥聯(lián)用需要仔細(xì)考慮風(fēng)險(xiǎn)（感染和癌癥）和潛在益處（各種藥物的協(xié)同作用和較少毒性,，降低免疫原性,，增加療效,，以及延長(zhǎng)用藥持續(xù)時(shí)間[從初次用藥至停止治療的時(shí)間,，代表依從生物制劑治療的持續(xù)時(shí)間]）,。

SONIC62和UC SUCCESS63試驗(yàn)表明,，英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤與任一藥物單藥治療相比,，前者更有可能使克羅恩病患者在第26周時(shí)在不使用糖皮質(zhì)激素的情況下達(dá)到臨床緩解,，并且更有可能使?jié)冃越Y(jié)腸炎患者在第16周時(shí)在不使用糖皮質(zhì)激素的情況下達(dá)到臨床緩解,。

REACT試驗(yàn)表明，在克羅恩病患者中,，聯(lián)合治療與常規(guī)治療達(dá)到的臨床實(shí)踐層面緩解率相似,，但聯(lián)合治療減少了手術(shù)干預(yù),、入院和疾病相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥,。然而,，接受聯(lián)合治療的患者患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于接受巰嘌呤類藥物單藥治療或抗TNF-α藥物單藥治療。

在納入20例患者的一項(xiàng)病例系列研究中,，第14周時(shí),，維得利珠單抗聯(lián)合環(huán)孢素或他克莫司（共同誘導(dǎo)或挽救治療）誘導(dǎo)44%的克羅恩病患者和55%的潰瘍性結(jié)腸炎患者在不使用糖皮質(zhì)激素的情況下達(dá)到臨床緩解。第52周時(shí),，分別有33%和45%的患者維持緩解,。

靶向治療的用藥指導(dǎo)

所有生物制劑似乎都是在一線治療中最為有效。因此,，通過(guò)優(yōu)化用藥來(lái)延長(zhǎng)用藥持續(xù)時(shí)間至關(guān)重要,，這樣可以避免過(guò)早轉(zhuǎn)換藥物和后續(xù)療法失效,，但識(shí)別原發(fā)性機(jī)制性治療失敗并限制無(wú)效藥物的應(yīng)用也很重要,。監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物（如鈣防衛(wèi)蛋白和C反應(yīng)蛋白）水平是重要的第一步。

在一項(xiàng)薈萃分析中,，糞便鈣防衛(wèi)蛋白水平升高似乎可預(yù)測(cè)1年隨訪期間臨床復(fù)發(fā),，其靈敏度為78%，特異度為73% 68,。在克羅恩病患者中進(jìn)行的CALM試驗(yàn)表明,，根據(jù)臨床癥狀以及C反應(yīng)蛋白和糞便鈣防衛(wèi)蛋白水平及時(shí)升級(jí)抗TNF-α療法可比單純根據(jù)癥狀制定決策取得更好的臨床和內(nèi)鏡結(jié)局,。

需要注意的是，使用生物制劑可能會(huì)引發(fā)宿主對(duì)所用藥物的免疫應(yīng)答,，而出現(xiàn)的抗藥物抗體會(huì)阻止藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合,，并可能導(dǎo)致患者的全身反應(yīng)。由于免疫原性和宿主免疫應(yīng)答的變化，患者對(duì)某一類別第一種藥物產(chǎn)生抗生物制劑抗體可能會(huì)導(dǎo)致其對(duì)同一類別下一種藥物產(chǎn)生類似應(yīng)答,，引起治療失敗,。繼而產(chǎn)生的循環(huán)抗藥物免疫復(fù)合物可影響藥物的清除，最終導(dǎo)致藥物水平低于治療水平,，并伴發(fā)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或繼發(fā)性應(yīng)答喪失,。

停藥策略

患者和臨床醫(yī)師都希望避免長(zhǎng)期接受生物療法帶來(lái)的不良后果，但目前缺乏來(lái)自隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的停藥策略數(shù)據(jù),。在對(duì)克羅恩病患者進(jìn)行的STORI停藥研究中,，接受聯(lián)合治療的115例患者中有52例在英夫利西單抗停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，102例患者中有21例在7年后復(fù)發(fā),，但有69.9%的患者最終重新開(kāi)始使用英夫利西單抗,，且無(wú)明顯并發(fā)癥或應(yīng)答喪失的情況。與主要并發(fā)癥獨(dú)立相關(guān)的因素包括英夫利西單抗停藥時(shí)有上消化道受累,、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高和貧血,。

其他研究表明，重度輸液反應(yīng)增加并導(dǎo)致英夫利西單抗再次治療無(wú)法取得成功,。此外,，即使連續(xù)定期給予英夫利西單抗（而不是按需給藥），也可能產(chǎn)生免疫原性,。其他生物制劑降級(jí)或停藥后的復(fù)發(fā)或治療應(yīng)答降低風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚,。

部分新靶點(diǎn)和策略

白血球黏附和轉(zhuǎn)運(yùn)

etrolizumab 85靶向異二聚體α4β7和αEβ7整合素的β7亞單位，目前處于治療克羅恩病的早期研究階段,。在對(duì)未接受過(guò)抗TNF-α藥物治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者進(jìn)行的2期TURANDOT研究中,，4個(gè)劑量組中有3組的ontamalimab誘導(dǎo)患者達(dá)到了臨床緩解，但將ontamalimab用于克羅恩病患者的OPERA試驗(yàn)未獲得類似結(jié)果,。

ozanimod最近被FDA批準(zhǔn)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎,，此外也正被研究用于治療克羅恩病。在2期STEPSTONE研究中,，第12周時(shí),，有39.1%每日接受1.0 mg ozanimod治療的患者達(dá)到臨床緩解。Robarts組織病理學(xué)指數(shù)相對(duì)于基線的平均變化為－10.6±25.1,。

細(xì)胞因子和T細(xì)胞分化

與白介素-12和1型輔助性T細(xì)胞相比,，白介素-23和17型輔助性T細(xì)胞似乎是慢性炎癥的更重要驅(qū)動(dòng)因素。此外,，TNF受體2和白介素-23受體陽(yáng)性抗凋亡腸T細(xì)胞的擴(kuò)增與克羅恩病患者對(duì)抗TNF-α療法耐藥相關(guān),，這使得白介素-23成為合適的分子靶點(diǎn)。

一項(xiàng)2期研究表明,，在第12周時(shí)誘導(dǎo)克羅恩病患者達(dá)到臨床緩解方面,，risankizumab的療效顯著優(yōu)于安慰劑,；93%的患者曾使用至少一種抗TNF-α生物制劑，且79%無(wú)應(yīng)答,。在對(duì)至少一種抗TNF-α生物制劑治療失敗的克羅恩病患者進(jìn)行的2期試驗(yàn)中,，brazikumab誘導(dǎo)患者產(chǎn)生了臨床應(yīng)答，療效可能與基線血清白介素-22水平相關(guān),。在一項(xiàng)2期試驗(yàn)中,， mirikizumab誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎患者產(chǎn)生了臨床應(yīng)答；雖然未達(dá)到主要終點(diǎn),，但一半以上患者在第12周后有應(yīng)答,。

飲食

飲食被認(rèn)為是IBD發(fā)病的重要環(huán)境因素，因?yàn)轱嬍持苯佑绊懳⑸锝M,、代謝組、腸道屏障功能和免疫系統(tǒng),。除了用于誘導(dǎo)克羅恩病兒童和成人患者達(dá)到緩解的全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)外,，人們還提出了多種特殊飲食和排除飲食。在克羅恩病兒童患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī),、對(duì)照試驗(yàn)表明,，排除飲食聯(lián)合部分腸道營(yíng)養(yǎng)與全腸道營(yíng)養(yǎng)相比，前者在較高比例兒童中的不良事件特征較好,，第12周時(shí)不使用糖皮質(zhì)激素情況下的臨床緩解率較高,，糞便鈣防衛(wèi)蛋白水平降低。飲食干預(yù)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的作用尚不清楚,。

微生物組

紊亂的腸道生態(tài)系統(tǒng)和對(duì)宿主微生物群的炎癥反應(yīng)是我們理解IBD的關(guān)鍵概念,。3項(xiàng)潰瘍性結(jié)腸炎試驗(yàn)表明通過(guò)糞菌移植的方式重建生物多樣性可誘導(dǎo)患者達(dá)到臨床緩解。這一干預(yù)尚無(wú)公認(rèn)方案,，而且效果短暫,。

總結(jié)

現(xiàn)有療法尚無(wú)法治愈IBD，但許多療法靶向不同的炎癥通路,，使患者達(dá)到比較持久或不太持久的緩解,。然而，這些療法在經(jīng)濟(jì)上和身體上的代價(jià)都很高,，并有可能危及生命的副作用,。迅速增多的靶向藥物需要由專家級(jí)胃腸病專科醫(yī)師,、結(jié)直腸外科?？漆t(yī)師、護(hù)士,、研究者和營(yíng)養(yǎng)師組成多學(xué)科團(tuán)隊(duì),，此外在青少年患者順利轉(zhuǎn)到成人科室的過(guò)程中還需與兒科醫(yī)師合作,。