蘭平教授

蘭平 何曉生 吳現(xiàn)瑞

通信作者:蘭平

炎癥性腸病是一種病因未明的腸道炎性疾病?近年來,逐漸形成的專家共識已經(jīng)促成國內(nèi)多個炎癥性腸病多學(xué)科協(xié)作組的成立,炎癥性腸病已由既往單純的內(nèi)科疾病成功轉(zhuǎn)型,治療療效也有了大幅度提升,然而總體治療效果仍不如人意?對炎癥性腸病個體化的精準(zhǔn)治療是未來的治療方向,而干細(xì)胞治療和糞便移植治療也為難治性炎癥性腸病提供了新的治療手段?

炎癥性腸病; 精準(zhǔn)治療; 干細(xì)胞治療; 糞便移植治療

炎癥性腸病是一類特殊的腸道炎性疾病,其具有“三高二低”的特征(患病率?致殘率和癌變風(fēng)險高,治愈率和發(fā)病年齡低)目前,炎癥性腸病的發(fā)病率有逐年上升趨勢,其發(fā)病群體趨于年輕化,且復(fù)發(fā)率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高,炎癥性腸病成為當(dāng)今最具挑戰(zhàn)性的疾病?其治療方式仍以內(nèi)科治療為主的多學(xué)科協(xié)作治療模式,近年來隨著基礎(chǔ)研究的深入,出現(xiàn)了很多新型藥物及對傳統(tǒng)藥物新的治療觀點,由此也衍生出新的治療策略?

1 炎癥性腸病的精準(zhǔn)治療

  目前炎癥性腸病臨床診斷與治療的主要困境包括早期診斷率低,缺乏個體化篩查分子指標(biāo);分類不準(zhǔn)確,缺乏精確分型的依據(jù);治療效果欠佳,缺乏抑制炎癥進(jìn)展的有效手段?炎癥性腸病患者常需終身服藥,部分患者藥物治療的療效并不滿意?近年來, 使用英夫利昔單克隆抗體或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解, 免疫制劑維持緩解已經(jīng)成為治療炎癥性腸病的慣有思維?然而,兩項對比單獨使用英夫利昔單克隆抗體?單獨使用咪唑硫嘌呤和聯(lián)合使用兩類藥物療效的隨機(jī)雙盲試驗,分別針對重度潰瘍性結(jié)腸炎和重癥克羅恩病,其研究結(jié)果顯示:無論是單藥治療還是雙藥治療,其疾病緩解率都不甚樂觀[1-2]新近有IL-12拮抗劑?IL-18拮抗劑?INF-γ單克隆抗體及細(xì)胞間黏附分子-1等制劑的使用,療效尚待觀察[3]?目前,對于炎癥性腸病患者,并無統(tǒng)一的治療方案, 具體治療方案常需根據(jù)患者的臨床癥狀?病程決定?解決這些臨床問題有賴于建立炎癥性腸病的精準(zhǔn)化診斷與治療體系?

  炎癥性腸病的精準(zhǔn)化診斷與治療體系是指在治療實踐中,可以從選擇正確的藥物?正確的劑量?正確的患者?正確用藥時間,正確給藥途徑,逐漸落實到疾病的標(biāo)準(zhǔn)化治療和管理?

1.1 正確的藥物及劑量

  檢測炎癥性腸病患者的單核苷酸多態(tài)性,可以預(yù)判某種藥物的敏感性及毒性,比如應(yīng)用硫嘌呤類藥物治療炎癥性腸病前進(jìn)行巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)檢測就是其中一個優(yōu)秀案例?目前,應(yīng)用硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤治療炎癥性腸病時,在WBC計數(shù)正常的情況下,通常從低劑量開始逐漸增加到最大治療劑量?這個增量策略需要數(shù)周的監(jiān)測,而且不一定能達(dá)到最佳療效?TPMT狀態(tài)檢測(包括TPMT基因檢測和TPMT 活性檢測)可以取代這個增量策略?其檢測結(jié)果顯示:TPMT酶活性正常的患者可以直接使用最大劑量的硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤治療,患者僅需要更少的時間就可以達(dá)到6-巰基嘌呤穩(wěn)定的血藥濃度,減少頻繁的血液檢測和降低用藥劑量(TPMT基因雜合子患者中)[4]許多研究結(jié)果表明:應(yīng)用硫嘌呤類藥物治療炎癥性腸病前進(jìn)行TPMT檢測具有良好的經(jīng)濟(jì)效益,TPMT檢測在預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥中,至少可以減少10000美元/例的醫(yī)療費用[5]這些研究結(jié)果越來越得到臨床醫(yī)師的認(rèn)可并由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)直接推薦?

  藥物治療炎癥性腸病時,血藥濃度測定及藥物劑量調(diào)整顯得格外重要?由于硫嘌呤類藥物的最大不良反應(yīng)是骨髓抑制,因此,用其治療炎癥性腸病時用藥后常規(guī)監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)?目前尚無常規(guī)推廣的血藥濃度檢測方法,Dubinsky等[6]和Osterman 等[7]進(jìn)行的臨床研究結(jié)果顯示:6-巰基嘌呤濃度> 235pmol/8×108 RBC,藥物療效更好,臨床緩解率更高?而6-巰基嘌呤濃度>5700pmol/8×108RBC,肝臟轉(zhuǎn)氨酶會明顯升高,肝臟損傷程度會加重?但上述研究結(jié)論由于缺乏大型多中心大樣本臨床試驗結(jié)果驗證,暫時未被治療指南納入規(guī)范?

1.2 正確的患者和用藥時間

  炎癥性腸病內(nèi)科治療的整體策略中有“升梯” 和“降梯”兩種模式,選擇何種藥物常依照主診醫(yī)師的判斷?已有的臨床研究結(jié)果表明:早期應(yīng)用英夫利昔單克隆抗體可以降低克羅恩病的手術(shù)率?縮短住院時間和激素用量[8]目前可以用于臨床決策(是否應(yīng)用英夫利昔單克隆抗體)的因素包括:臨床危險因素如吸煙?發(fā)病年齡早?狹窄性或者瘺管型克羅恩病?伴有肛周疾病?首發(fā)癥狀為腸穿孔以及克羅恩病術(shù)后早期復(fù)發(fā);內(nèi)鏡下活動性炎癥;基因標(biāo)志物如易感基因NOD2自噬相關(guān)基因16L1;血清學(xué)標(biāo)志物如炎癥性腸病相關(guān)的抗體[9]目前,尚無可以用于炎癥性腸病危險分層的模型?上述臨床和內(nèi)鏡指標(biāo)數(shù)據(jù)是目前最好的能夠用于指導(dǎo)英夫利昔單克隆抗體聯(lián)合免疫制劑治療高危患者的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?

1.3 基于患者的疾病自身管理

  由于區(qū)域發(fā)展的不平衡,加之炎癥性腸病近年來才受到重視,很多基層醫(yī)院對該病的認(rèn)識程度不夠?雖然國內(nèi)很多專家都在大力推廣?宣傳教育,在很多情況下患者能得到炎癥性腸病專家的診斷?治療?隨訪的機(jī)會有限,多數(shù)患者會被冠以“慢性結(jié)腸炎”“功能性腸病”進(jìn)行診斷與治療?即使疾病被確診,后續(xù)藥物治療和隨訪也存在困難?多項研究結(jié)果表明:炎癥性腸病患者可以通過自身癥狀以及糞便鈣衛(wèi)蛋白檢測試劑盒監(jiān)測疾病活動度,然后定期與醫(yī)師進(jìn)行互聯(lián)網(wǎng)或電話隨訪?與對照組比較,基于患者的疾病管理其依從性更好?門診就診次數(shù)更低,而且疾病緩解率更高?復(fù)發(fā)率更低[10-11]因此, 炎癥性腸病患者自我監(jiān)測?管理是安全有效的方式, 可以提高臨床療效?降低醫(yī)療成本?

1.4 精準(zhǔn)治療的未來

  目前臨床醫(yī)師可應(yīng)用有限的實驗室檢測方法, 使部分患者在某些藥物的選擇上獲益?隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來,我國大力推動了疾病精準(zhǔn)醫(yī)療項目?目前,克羅恩病的診斷分型大多使用蒙特利爾臨床分型(即ABL分型),基于臨床指標(biāo)(發(fā)病年齡?發(fā)病表現(xiàn)類型?發(fā)病部位)進(jìn)行劃分?然而,這種分型僅用于克羅恩病的診斷,對患者的治療選擇?預(yù)后判斷具有局限性,無法滿足疾病治療的需要?精準(zhǔn)醫(yī)療基于分子診斷,從分子水平闡釋發(fā)病機(jī)理?在分子診斷時代,期望進(jìn)一步探索用于發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病的分子診斷標(biāo)志物(早期診斷)用于評估炎癥性腸病預(yù)后的分子分型標(biāo)志物(疾病分型層)以及用于治療的分子靶向標(biāo)志物(特殊治療)

2 炎癥性腸病的干細(xì)胞治療

  炎癥性腸病是一類以腸道免疫功能紊亂為表現(xiàn)的疾病群,免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用?干細(xì)胞(包括間充質(zhì)干細(xì)胞?造血干細(xì)胞等)因其多向分化及免疫調(diào)節(jié)能力,成為炎癥性腸病治療的一種新選擇,引起了臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注?

2.1 間充質(zhì)干細(xì)胞

2.1.1 骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs):目前國內(nèi)外已有不少關(guān)于BM-MSCs治療炎癥性腸病的研究,已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗20余項?張華勇等[12] 報道了1例采用異體BM-MSCs治療的克羅恩病,該患者經(jīng)藥物治療半年后病情仍無緩解,克羅恩病活動性指數(shù)為237,經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療后復(fù)查結(jié)腸鏡見潰瘍愈合?2014年,Forbes等[13]報道了16例難治性克羅恩病采用同種異體BM-MSCs靜脈注射治療的I期臨床試驗,細(xì)胞注射量為106/kg;隨訪6周后,12例患者對治療有反應(yīng),克羅恩病活動性指數(shù)下降>100,8例達(dá)到臨床緩解,克羅恩病活動性指數(shù)約150,7例達(dá)到內(nèi)鏡下緩解,克羅恩病內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)<>

2.1.2 脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞(ASCs):ASCs較BM-MSCs有很大的優(yōu)勢,動物實驗研究結(jié)果顯示: ASCs治療克羅恩病安全有效,與BM-MSCs效果相似[14]然而關(guān)于ASCs治療炎癥性腸病的臨床試驗較少?2016年García-Arranz等[15]報道的最新一項臨床試驗結(jié)果顯示:研究團(tuán)隊在陰道黏膜下和瘺管中注射ASCs(200萬細(xì)胞)治療克羅恩病直腸陰道瘺,隨訪52周,60%患者瘺管完全閉合,未發(fā)生干細(xì)胞治療相關(guān)不良事件?一項3期隨機(jī)對照研究采用ASCs的成品Cx601治療212例克羅恩病合并肛瘺患者,其研究結(jié)果顯示:常規(guī)治療甚至生物制劑治療無效者,Cx601治療的療效較為滿意[16]

2.2 造血干細(xì)胞

  造血干細(xì)胞是一類最初在骨髓?血液和臍帶發(fā)現(xiàn)未成熟的細(xì)胞,具有自我更新和向成熟血細(xì)胞分化的能力?最初,造血干細(xì)胞主要是用于治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤?隨后在動物實驗的基礎(chǔ)上,造血干細(xì)胞逐漸應(yīng)用于免疫介導(dǎo)性疾病,尤其是用于治療常規(guī)治療無效的免疫性疾病?

  造血干細(xì)胞是干細(xì)胞治療炎癥性腸病最先采用的細(xì)胞治療方案?該治療手段的出現(xiàn)源于對同時患有炎癥性腸病及惡性血液系統(tǒng)腫瘤患者行造血干細(xì)胞移植后,炎癥性腸病出現(xiàn)臨床緩解或內(nèi)鏡下緩解的個案報道?綜合回顧近年來開展的造血干細(xì)胞治療炎癥性腸病的臨床試驗發(fā)現(xiàn):造血干細(xì)胞移植的確能夠使某些難治性炎癥性腸病患者的病情得以緩解,生命質(zhì)量顯著提高,避免大劑量使用激素,有一定應(yīng)用前景[17-18]但造血干細(xì)胞治療炎癥性腸病仍處在研究階段,存在一定缺陷,已有研究針對其可能出現(xiàn)的風(fēng)險進(jìn)行評估[19](1)各研究結(jié)論缺乏說服力,需進(jìn)行大樣本量,長時間隨訪的臨床試驗以得出更為可靠的結(jié)論?(2)造血干細(xì)胞治療炎癥性腸病仍存在一定的復(fù)發(fā)率?(3)造血干細(xì)胞尤其是同種異體造血干細(xì)胞的治療風(fēng)險較大?(4)造血干細(xì)胞治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究數(shù)據(jù)較少[20]雖然上述潰瘍性結(jié)腸炎患者均通過行造血干細(xì)胞移植使病情獲得緩解,但由于例數(shù)過少(3例),難以證實造血干細(xì)胞對潰瘍性結(jié)腸炎的有效性[17]

2.3 干細(xì)胞治療的未來

  雖然目前已證實間充質(zhì)干細(xì)胞治療炎癥性腸病安全可靠,但需要提高間充質(zhì)干細(xì)胞在炎癥性腸病中的治療作用:促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢能力,使到達(dá)炎癥部位的細(xì)胞數(shù)量增加;通過細(xì)胞因子體外預(yù)處理間充質(zhì)干細(xì)胞,提高其治療效應(yīng)?造血干細(xì)胞治療炎癥性腸病有較好的應(yīng)用前景,可使部分患者達(dá)到治愈?然而,現(xiàn)有治療手段均有待改進(jìn)?造血干細(xì)胞移植需對患者進(jìn)行嚴(yán)格篩選,且需在技術(shù)條件成熟?有能力處理原發(fā)病及移植并發(fā)癥的機(jī)構(gòu)進(jìn)行?造血干細(xì)胞移植的成功與否則取決于多種因素,如造血干細(xì)胞類型?自身特點?移植策略及途徑?時間間隔?劑量等?因此,造血干細(xì)胞治療炎癥性腸病仍處于起步階段,治療效果缺乏定論?

3 糞便移植治療

  根據(jù)現(xiàn)有知識理論,腸道微生物的紊亂是導(dǎo)致炎癥性腸病的一個重要因素?針對性治療包括使用抗生素?益生菌?飲食和糞便移植?糞便移植可以定義為將糞便活微生物(主要是細(xì)菌)由健康個體移至患者腸道?移植物必須來自新鮮糞便,通過內(nèi)鏡?灌腸或經(jīng)插管導(dǎo)入患者胃腸道,重建腸道正常微生物環(huán)境?

 1989年,由Bennet和Brinkman[21]首次報道了1例采用糞便移植治療慢性活動期潰瘍性結(jié)腸炎?Borody等[22]報道的相關(guān)隊列研究結(jié)果顯示:經(jīng)過糞便移植后的患者不僅得到較長時間的緩解,甚至可以避免使用免疫抑制藥物?糞便移植大多應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療,目前已有11項隊列研究和3項隨機(jī)對照研究?Moayyedi等[23]的研究結(jié)果顯示:糞便移植組潰瘍性結(jié)腸炎患者較安慰劑組有更高的疾病緩解率(24%比5%)但也有研究結(jié)果顯示:在潰瘍性結(jié)腸炎治療中,未發(fā)現(xiàn)糞便移植比安慰劑更有優(yōu)勢[24]分析不同研究間存在差異的可能原因在于研究方案設(shè)計可能不同,包括糞便移植的類型(糞便使用前是否經(jīng)過青霉素等抗生素預(yù)處理等)和應(yīng)用頻率(多次反復(fù)使用或單次使用),緩解的定義以及安慰劑不同?特別是Rossen等[24]的研究利用患者自身糞便作為安慰劑,令人質(zhì)疑?

  有關(guān)糞便移植治療克羅恩病的案例并不多,而且結(jié)論存在爭議?部分克羅恩病患者可以從糞便移植中獲益,但也有部分患者行糞便移植后加重了疾病狀態(tài),這可能與克羅恩病跳躍性累及全消化道,且異質(zhì)性比潰瘍性結(jié)腸炎更明顯有關(guān)[25-26]目前,南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊報道了30例克羅恩病行糞便移植的臨床研究,其臨床療效較為滿意[27]

  糞便移植治療炎癥性腸病是安全的(即使應(yīng)用于長期使用免疫抑制劑的患者),治療相關(guān)不良反應(yīng)包括高熱?直腸膿腫?某種特殊細(xì)菌感染等;較少出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),目前報道的最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)為通過胃管進(jìn)行糞便移植誘發(fā)嘔吐反流導(dǎo)致的吸入性肺炎[28]

  糞便移植治療炎癥性腸病雖然尚未在臨床應(yīng)用中廣泛普及,但其應(yīng)用前景較好?因糞便的制作?受者的選擇?供者的選擇都存在差異,這也是導(dǎo)致結(jié)果差異最重要的原因?因此,目前該治療方法迫切需要解決的問題是糞便的標(biāo)準(zhǔn)制作,如能將糞便移植所需的標(biāo)準(zhǔn)化菌群制作成膠囊并經(jīng)口攝入,將會大大加快此項治療的推廣與普及?

4 結(jié)語

  炎癥性腸病的治療目前仍為以內(nèi)科治療為主的多學(xué)科協(xié)作治療模式,隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入,對炎癥性腸病的發(fā)生機(jī)制有了更深入的了解?對炎癥性腸病個體化的管理需要明確診斷和精準(zhǔn)分型,選擇合適的藥物進(jìn)行個體化治療?細(xì)胞治療和菌群治療是炎癥性腸病兩大新興的治療模式,發(fā)展迅速,特別在處理難治性炎癥性腸病時顯露出優(yōu)勢,有望突破控制這種不可控性的炎癥進(jìn)展,為患者帶來福音?

(收稿日期:2016-10-06)

(本文編輯:趙蕾)

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