講者 丨 洪天配 北京大學(xué)第三醫(yī)院

整理 丨 邵晨

來源丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

隨著人們生活水平的提高,，糖尿病的患病率日漸增加，我國糖尿病患病率更是高達(dá)10.9%,，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重,。目前認(rèn)為，胰島β細(xì)胞功能障礙是糖尿病發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié),，然而現(xiàn)行的治療方案并不能阻止胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性喪失,。2012年最新觀點(diǎn)認(rèn)為，胰島β細(xì)胞去分化,，分泌胰島素的功能喪失是胰島β細(xì)胞功能障礙的重要機(jī)制之一,。如何有效抑制胰島β細(xì)胞去分化目前尚不清楚，那么,，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生策略便顯得尤為重要,。

CDS2018大會上，洪天配教授就胰島β細(xì)胞再生新策略進(jìn)行了精彩演說,，主要闡述人胚胎干細(xì)胞定向分化為胰島細(xì)胞并用于治療1型糖尿病,，說明胰島α、β細(xì)胞轉(zhuǎn)化是促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生的新希望,！

洪教授介紹通過人胚胎干細(xì)胞定向分化產(chǎn)生胰島素分泌細(xì)胞,，主要有兩條路徑^[1]，一方面可沿著神經(jīng)內(nèi)分泌體系產(chǎn)生胰島素分泌細(xì)胞,，另一方面也可通過模擬人體內(nèi)胰腺發(fā)育過程產(chǎn)生胰島素分泌細(xì)胞,，后者更為常用（詳見圖1），但是無論哪種途徑所獲得的胰島素分泌細(xì)胞,，其產(chǎn)生的胰島細(xì)胞均不成熟,，功能和結(jié)構(gòu)都接近嬰兒的胰島細(xì)胞，那么如何獲得成熟的胰島細(xì)胞便不得不另辟蹊徑了,。

圖1 體內(nèi)胰腺分化體系及人胚胎干細(xì)胞體外分化為胰島素分泌細(xì)胞

2017年美國糖尿病學(xué)會（ADA）年會班廷獎頒給了Fox01靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)者，那么Fox01是何方神圣,？

Fox01是一種轉(zhuǎn)錄因子,，對胰島β細(xì)胞主要起到負(fù)性調(diào)節(jié)的作用，因此,，抑制Fox01便可改善胰島β細(xì)胞功能,，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生。小分子化合物Fox01抑制劑具有細(xì)胞滲透性高,，雙向調(diào)節(jié)作用,，試驗(yàn)可重復(fù)性高，價(jià)格低廉,，極具臨床應(yīng)用前景,。

洪教授介紹了利用小分子化合物Fox01抑制劑在人干細(xì)胞定向分化為胰島細(xì)胞中的應(yīng)用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Fox01基因敲減后,，人胚胎干細(xì)胞定向分化的胰島β細(xì)胞標(biāo)志物,、葡萄糖刺激后的胰島素分泌顯著增加，促進(jìn)人胚胎干細(xì)胞向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)化,；不僅如此,，F(xiàn)ox01抑制劑還可促進(jìn)胰島β細(xì)胞Fox01向核內(nèi)轉(zhuǎn)位，Pdx1向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位,，從而改善胰島β細(xì)胞功能^[2],。洪教授指出雖然目前人胚胎干細(xì)胞定向分化為胰島β細(xì)胞技術(shù)還存在缺陷，美國ADA已批準(zhǔn)ViaCyte應(yīng)用人胚胎干細(xì)胞來源的胰腺前體細(xì)胞對1型糖尿病的治療,，國內(nèi)也有相應(yīng)的臨床研究正在進(jìn)行,。

圖2 基因敲減促進(jìn)人胚干細(xì)胞向胰島細(xì)胞分化

圖3 國內(nèi)進(jìn)行的人胚胎干細(xì)胞來源的胰腺前體細(xì)胞治療1型糖尿病的研究

洪教授指出，胰島α細(xì)胞在發(fā)育過程中最先出現(xiàn),，數(shù)量僅次于胰島β細(xì)胞,。胰島β細(xì)胞損傷時(shí)，胰島α細(xì)胞數(shù)量不變甚至增加，并且胰島α細(xì)胞,、胰島β細(xì)胞兩者表觀遺傳圖譜及轉(zhuǎn)錄因子相近,，二者感知血糖和激素分泌機(jī)制相似。此外,，胰島α細(xì)胞與胰島β細(xì)胞的血管距離較近,，有利于激素釋放，因此,，胰島α細(xì)胞是胰島β細(xì)胞功能重塑的理想來源,。同時(shí)，相關(guān)研究指出,，胰島α細(xì)胞可向胰島β細(xì)胞自發(fā)轉(zhuǎn)化^[3],，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生。

目前主要通過基因操作,、經(jīng)胰管的基因治療以及小分子化合物的方式促進(jìn)胰島α細(xì)胞向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)化^[4-9],。洪教授指出在這些研究中，小分子化合物的作用最值得關(guān)注,，其臨床應(yīng)用前景更為可觀,，但小分子化合物如茼蒿素、GABA等的作用還有待商榷,。除此之外，胰島α細(xì)胞向胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)化所涉及的基因操作技術(shù)也限制其臨床應(yīng)用,。