如何通過溶出分析提高BE的成功率一直是業(yè)內(nèi)討論的熱點(diǎn),，業(yè)內(nèi)大咖們也紛紛提供許多寶貴參考意見（詳見總結(jié)：100篇文章助你成為I期臨床/BE/溶出試驗(yàn)方面的專家）,，業(yè)內(nèi)共識(shí)之一，找到有預(yù)測(cè)性的溶出曲線,，根據(jù)藥物吸收性質(zhì)判斷BE風(fēng)險(xiǎn)（總結(jié)見下圖）,。目前流通池、TIM-1系統(tǒng),、GastroPlus應(yīng)用尚不普及,，常規(guī)溶出裝置開展的溶出多止于對(duì)制劑產(chǎn)品的理化性質(zhì)的不同有區(qū)分力，在預(yù)BE之前終究也只算霧里看花,。

2.案例|大膽 ,，日本！這樣上BE,，你們是傻還是精,？

仿制藥和原研藥的每條溶出曲線一致固然是每個(gè)制劑研究者的追求，奈何限于現(xiàn)實(shí)因素,，往往只能感慨,，“臣妾做不到呀”！對(duì)于溶出與BE的關(guān)系,，只有廣積實(shí)例，深入分析，才能提高判斷力?，F(xiàn)提供三例日本已上市的仿制案例,，并給出筆者的個(gè)人分析，供參考討論（實(shí)際可能是先BE等效再開展體外研究）,。

No.1——尼克藥業(yè)的納呋拉啡軟膠囊

【關(guān)鍵詞】輔料,、吸收機(jī)制、脂質(zhì)制劑

【溶出曲線】所有曲線均不相似（對(duì),，你沒有看錯(cuò),，體外可算慘不忍睹）。參比15min溶出＞85%,，仿制產(chǎn)品30min溶出還不到60%,。

【BE結(jié)果】20例空腹健康志愿者BE結(jié)果顯示等效（雖然參比仍有大于仿制的趨勢(shì)）。

【藥物性質(zhì)】

【亂彈】

（1）溶出：本品屬軟膠囊，軟膠囊雖無固體藥物溶出過程,，但崩解時(shí)間不同,、溶媒選擇不當(dāng),，影響油滴乳化、腸滲透,、淋巴吸收,。資料未公開產(chǎn)品的崩解時(shí)間，不妨結(jié)合制劑外觀（大小,、重量均相當(dāng)）,、溶出曲線（5~10min快速溶出）推測(cè)，仿制產(chǎn)品與原研產(chǎn)品崩解時(shí)限均為5~10min,。因中鏈甘油三酯乳化,、溶于水的時(shí)間較PEG400長(zhǎng)，故造成兩者溶出差異,。

（2）BE：本品T_max≈3h,，推測(cè)吸收部位在十二指腸、空腸上端,；半衰期9~14h,，消除對(duì)吸收相的影響小,；BCS III類且可吸收后可經(jīng)P-gp外排,，滲透是BE的限速步驟。因此,，影響本品BE成功的關(guān)鍵因素是仿制產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的輔料對(duì)藥物的吸收的影響是否一致,。原研使用的PEG屬親水性輔料，而仿制產(chǎn)品使用飽和脂肪酸類,，屬脂質(zhì)制劑,；兩者體內(nèi)吸收機(jī)制不一致。脂質(zhì)制劑可通過促進(jìn)藥物淋巴吸收,、腸吸收,、減少肝代謝促進(jìn)吸收^[1~3]。因此,，理論分析仿制產(chǎn)品的腸滲透性高于原研產(chǎn)品,，在一定程度上可彌補(bǔ)溶出的劣勢(shì)。另外,，體內(nèi)胃腸液存在表面活性成分,，可進(jìn)一步促進(jìn)仿制產(chǎn)品脂肪酸的乳化促進(jìn)溶出，從而使兩者BE等效,。

No.2——科研藥業(yè)的舍曲林片劑

【關(guān)鍵詞】溶出行為,、吸收速度

【溶出曲線】50rpm的溶出曲線均相似，僅100rpm 6.8介質(zhì)溶出不相似,；但50rpm的溶出曲線出現(xiàn)了傳說中的大忌：曲線交叉,、部分時(shí)間點(diǎn)差異較大,、溶出平臺(tái)差異＞10%。

【BE結(jié)果】17例空腹健康志愿者BE結(jié)果顯示等效（仍呈現(xiàn)溶出一致的趨勢(shì)）,。

【藥物性質(zhì)】

【亂彈】

（1）溶出：推測(cè)溶出曲線交叉的原因：仿制產(chǎn)品崩解更快,；使用不同的原料粒度、制粒工藝,、晶型（使用亞穩(wěn)定性晶型）。

（2）BE：本品T_max≈5.5h,，吸收速度慢,，推測(cè)主要在空腸下端及回腸吸收；重點(diǎn)關(guān)注pH6.8曲線,。pH6.8 100rpm雖不相似,，60min時(shí)兩者溶出近完全，因吸收速度慢,，前期溶出差異影響小,。同樣，50rpm時(shí)兩者溶出曲線雖交叉,、部分時(shí)間點(diǎn)差異大,，但60min后兩者基本一致，因此影響小,。

No.3——東和藥業(yè)的替米沙坦氫氯噻嗪片

【關(guān)鍵詞】復(fù)方制劑,、高變異、滲透性

A,、替米沙坦

【溶出曲線】pH7.5,、水中溶出曲線不相似，均比參比溶出快,，15min溶出差異＞15%,。

【BE結(jié)果】71例空腹健康志愿者BE結(jié)果顯示等效。

B,、氫氯噻嗪

【溶出曲線】50rpm所有曲線均不相似（對(duì),，你又沒有看錯(cuò)），仿制產(chǎn)品比參比快,。

【BE結(jié)果】24例空腹健康志愿者BE結(jié)果顯示等效,。

【藥物性質(zhì)】

【亂彈】本品屬雙層片復(fù)方制劑。

（1）替米沙坦：具有強(qiáng)首過效應(yīng),，屬高變異藥物,；T_ma≈1.1~1.3h，T_1/2≈21~24h,，吸收速度快,，重點(diǎn)關(guān)注pH1.2溶出曲線，pH7.5,、水中的曲線判斷價(jià)值有限,。

（2）氫氯噻嗪：氫氯噻嗪T_max≈1.6~1.8h、T_1/2≈8h,，主要在十二指腸和空腸上端吸收（表1）；滲透性中等,，存在主動(dòng)吸收機(jī)制,。綜上，可重點(diǎn)關(guān)注pH1.2~4.0溶出曲線,。滲透性是決定本品吸收限速步驟,，文獻(xiàn)^[5]報(bào)導(dǎo)其速釋制劑、口腔崩解片,，即使溶出曲線不相似BE等效（注：文中pH6.8曲線不相似）,，可認(rèn)為溶出前期影響有限。若忽略前15min溶出,，則pH4.0介質(zhì)30min兩者溶出＞85%,，屬快速釋放；pH1.2 15min后曲線f2雖只有41,，但溶出差異＜12%,。另一個(gè)大膽的推測(cè)是，曲線不相似可能是由于溶出行為引起的,，在體內(nèi)可消除,。在溶出過程中，氫氯噻嗪層先于替米沙坦層崩解（TW200806288A）,，而替米沙坦在pH4.0左右溶出發(fā)粘,，漿法具有的缺陷容易造成底部錐形堆積，加之投片的差異,，使氫氯噻嗪不易擴(kuò)散,、溶出差異大。仿制與原研廠家制備氫氯噻嗪層處方不一致,，仿制廠家未加微晶纖維素,，可能使用崩解能力更強(qiáng)的L-HPC,。此種情況下，兩者的差異口服后可由于胃腸道具有機(jī)械作用而消除,。此外,，參比使用具有抑制P-gp外排的泊洛沙姆188，可能也是促進(jìn)吸收的原因之一,。

表1 文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的氫氯噻嗪在各部位吸收的數(shù)據(jù)^[4]