溶出度在藥品評(píng)價(jià)中的作用探討！

作者：黃曉龍(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心)/雷繼峰(ISPE中國(guó)區(qū)主席)

【摘要】本文通過對(duì)3個(gè)仿制藥在研發(fā)中與原研藥溶出曲線對(duì)比及體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)結(jié)果的分析,，闡述溶出度若要作為評(píng)價(jià)口服固體制劑的重要指標(biāo),，選擇合適的測(cè)定方法非常關(guān)鍵。溶出度方法可分為無區(qū)分力,、有區(qū)分力及有體內(nèi)預(yù)測(cè)力的溶出方法（即臨床相關(guān)的溶出方法）,。只有經(jīng)人體藥代數(shù)據(jù)證明具有體內(nèi)預(yù)測(cè)能力的溶出度測(cè)定方法，才能用體外溶出曲線對(duì)比研究結(jié)果來預(yù)測(cè)仿制藥與原研藥在體內(nèi)是否等效或變更前后的產(chǎn)品是否等效,。而有區(qū)分力的溶出度方法一般僅用于監(jiān)測(cè)同一企業(yè)的產(chǎn)品在日常生產(chǎn)中是否會(huì)在原輔材料質(zhì)量與制劑生產(chǎn)工藝等方面發(fā)生不可預(yù)測(cè)的變化,，如果用于比較不同企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量則應(yīng)慎重。

    溶出度是指在規(guī)定的條件下,藥物活性成分(即原料藥)從片劑(膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速率與程度,。它作為口服固體制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的一個(gè)重要指標(biāo)!已越來越多地應(yīng)用于藥品的研發(fā),、生產(chǎn)控制與上市產(chǎn)品監(jiān)管等方面。但是,，隨著溶出度應(yīng)用范圍的日益廣闊,，如何恰如其分地在藥品研發(fā)與監(jiān)管中使用這一質(zhì)量指標(biāo)，值得業(yè)界同仁們不斷探索,。

    口服固體制劑在體內(nèi)發(fā)揮治療作用是由于制劑經(jīng)口服進(jìn)入人體后,，其中的活性成分通過胃腸道吸收進(jìn)入血液，血液中的藥物再分布到體內(nèi)的靶器官或組織,，通過引發(fā)一系列生理生化反應(yīng)而起到治療疾病的作用,。這就要求含有活性成分的固體制劑在胃腸道內(nèi)不僅要崩解，還要具有合適的溶出速率和程度,，并在胃腸道內(nèi)具有合適的穩(wěn)定性,，保證不降解或少降解；此外,，還要具有合適的通透能力,，使活性成分能較好地穿過胃腸道壁被毛細(xì)血管吸收入血。而溶出度之所以用于口服固體制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià),，主要是基于以下假設(shè): 

1,，口服固體制劑在體外溶出的速率與程度能真實(shí)反映在體內(nèi)活性成分從該制劑溶出的速率與程度。

2，活性成分在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性及活性成分的通透性等不是藥物吸收的制約因素,。

    因此,，溶出度測(cè)定的結(jié)果是否能真正反映固體口服制劑在體內(nèi)的溶出與吸收行為，即體外測(cè)定的溶出度結(jié)果是否與體內(nèi)的血藥濃度有關(guān)聯(lián)性就成為溶出度指標(biāo)能否反映其臨床療效的關(guān)鍵,。本文嘗試通過幾個(gè)仿制口服固體制劑研發(fā)中的具體案例,，來深入探討溶出度在藥品評(píng)價(jià)中的意義。

1,，案例1

    某仿制速釋片劑,，其原料藥滲透性好，但在Ph1-7.5水溶液中溶解度很低,，且隨Ph較大變化,，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中的第II類。采用美國(guó)藥典（USP）上收載的同品種溶出測(cè)定方法[槳法50 r?min-1,，溶出介質(zhì)為水+0.5%十二烷基硫酸鈉(SLS)溶液],，分別在900mL的4 種不同Ph介質(zhì)中比較了仿制片劑與原研片劑的溶出曲線，結(jié)果見表1,。由表1可見仿制品與原研品在4種不同Ph介質(zhì)中的溶出曲線均一致,。

    為考察該仿制片劑是否能真正達(dá)到與原研片劑的療效一致! 進(jìn)行了人體生物等效性(BE) 預(yù)試驗(yàn) (空腹,10例受試者),，結(jié)果表明:在體內(nèi)仿制藥的最高血藥濃度和藥時(shí)曲線下面積的均值都明顯低于原研藥,，兩者生物不等效。具體數(shù)據(jù)見表2,。

    上述體內(nèi)BE預(yù)試驗(yàn)和體外溶出試驗(yàn)結(jié)果表明,，雖然采用了USP上收載的溶出測(cè)定方法，且仿制品在4種不同pH值介質(zhì)中的溶出行為均與原研藥高度一致,，但BE預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果證明兩者生物不等效,。即仿制片劑與原研藥的4條體外溶出曲線比較的結(jié)果并不能真實(shí)反映兩者在體內(nèi)的行為，該溶出度測(cè)定方法的結(jié)果不具有體內(nèi)預(yù)測(cè)能力,。分析其原因可能有以下幾方面:1,，溶出度測(cè)定方法的合理性:該原料藥難溶于Ph1-7.5的水溶液，因此藥典收載的溶出度方法中加入了過量的SLS (0.5%) 作為助溶劑,，而胃腸道中液體介質(zhì)與溶出度介質(zhì)存在很大的不同,，致使在該體外溶出條件下并不能真實(shí)反映原料藥從片劑中溶出的實(shí)際情況，從而未能通過體外的溶出度對(duì)比研究及時(shí)發(fā)現(xiàn)仿制片劑在體內(nèi)的溶出較原研藥差的問題,。2,，仿制產(chǎn)品處方工藝的合理性/該仿制片劑使用的原料藥的粒徑較粗，而對(duì)于難溶性的原料藥,，其粒徑大小會(huì)影響溶解速率,，是關(guān)鍵的物料屬性，須通過研究選取合適的粒徑，并加以控制,。

    為此,，本研究在后續(xù)研究中一方面將溶出介質(zhì)中助溶劑SLS的濃度由原來的0.5%降低到0.1%，另一方面也減小了原料藥的粒徑,。對(duì)采用2種不同粒徑的原料藥制成的片劑,，同時(shí)與原研藥在2種含有不同濃度助溶劑的介質(zhì)中比較了溶出曲線，結(jié)果表明當(dāng)采用較低SLS的水溶液作為溶出曲線比較的介質(zhì)時(shí),，原有的用較粗粒徑原料藥制成的片劑的溶出曲線與原研藥存在明顯的差異,，而原料藥粒徑減小后制得的新的仿制品與原研藥的溶出曲線是一致的。見圖1(批號(hào):11032201,，為采用粗粒徑原料藥制成的仿制片劑),。

    采用粒徑減小的原料藥制成的仿制片劑與原研藥分別在空腹與進(jìn)食條件下的BE結(jié)果如圖2所。

    結(jié)果顯示,，新開發(fā)的溶出度測(cè)定方法不但具有一定的區(qū)分能力,，并且與體內(nèi)試驗(yàn)所獲的結(jié)論也是一致的。

    為進(jìn)一步考察新的溶出度方法是否確實(shí)能預(yù)測(cè)不同企業(yè)生產(chǎn)的同一片劑在體內(nèi)的行為,，研究組還選用已在美國(guó)批準(zhǔn)上市的2個(gè)同品種的仿制藥A及仿制藥B,，同時(shí)與原研藥及仿制品(采用細(xì)粒徑原料藥制成的仿制片劑，批號(hào):11032302)進(jìn)行了溶出曲線的對(duì)比,，3種溶出介質(zhì)下的溶出曲線對(duì)比結(jié)果如圖3所示,。

    圖3表明3個(gè)已通過體內(nèi)試驗(yàn)證明與原研藥生物等效的仿制片劑，在采用體外溶出度方法比較它們與原研藥的溶出曲線時(shí),，在3種不同pH介質(zhì)中的溶出度也不完全相同,。提示新開發(fā)的有區(qū)分力的溶出度測(cè)定方法所得的溶出曲線對(duì)比研究結(jié)果仍不能真實(shí)反映仿制片劑與原研藥在體內(nèi)的實(shí)際情況。

    該案例表明就本品而言,，USP收載的溶出度方法對(duì)片劑中原料藥粒徑的變化無區(qū)分力,；同時(shí)由于仿制品與原研藥在4種不同pH值介質(zhì)的溶出曲線均一致，但人體生物等效性試驗(yàn)結(jié)果顯示兩者仍不等效,，證明該溶出度方法也不能用于預(yù)測(cè)制劑在體內(nèi)的溶出行為,。

    降低溶出介質(zhì)中助溶劑濃度后，新的溶出度方法變得更有區(qū)分力,，能夠區(qū)分不同粒徑原料藥所制得的片劑的溶出度差異,。但3個(gè)已經(jīng)證明生物等效的藥品，在這一有區(qū)分力的溶出度方法下,，其溶出行為仍不盡相同,。即溶出度結(jié)果不同，但體內(nèi)生物等效,，說明該溶出度方法雖有區(qū)分力,，但與體內(nèi)結(jié)果無相關(guān)性,，缺少對(duì)體內(nèi)行為的預(yù)測(cè)力。

(未完待續(xù))

感謝黃曉龍先生和雷繼峰先生提供的文章,！