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作者 胡昌勤,，潘瑞雪 中國(guó)食品藥品檢定研究院 摘要 固體口服制劑在胃腸道中必須首先在胃腸液中溶出才能被吸收并到達(dá)體循環(huán)，藥物在體內(nèi)的釋放和吸收直接影響其藥效,。 溶出度試驗(yàn)是模擬固體口服制劑在胃腸道中崩解和溶出的理想體外試驗(yàn)法,，是評(píng)價(jià)和控制藥品固體口服制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。 然而，目前藥典中提供的傳統(tǒng)溶出度測(cè)定方法由于無法模擬藥物通過成分復(fù)雜的不同體液的過程,，其僅能有限地反映藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)溶出過程,。 本文綜述了當(dāng)前與生理?xiàng)l件相關(guān)的藥物溶出度測(cè)定方法的進(jìn)展和其在藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)中的應(yīng)用,。 正文 藥物的生物利用度是評(píng)價(jià)固體藥物制劑有效性的重要指標(biāo),，生物等效性實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)仿制藥物治療效果一致性的理想方法; 相同的生物利用度意味著仿制藥品與其參比制劑具有相同的吸收速率和吸收程度。 藥品溶出度試驗(yàn)作為一種模擬固體口服制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法,，通常被作為一種體外替代方法為體內(nèi)生物等效性研究和體內(nèi)外相關(guān)性研究提供信息和指導(dǎo),。 此外，溶出度試驗(yàn)還被作為小分子藥物的質(zhì)量控制手段,，用來保證產(chǎn)品批間的一致性,，保證后續(xù)的上市產(chǎn)品與臨床實(shí)驗(yàn)樣品具有一致性; 貯藏過程中，產(chǎn)品溶解速率的變化體現(xiàn)出固體口服制劑穩(wěn)定性的差異,。 因此,，溶出度試驗(yàn)在藥物固體口服制劑的研發(fā)過程中具有重要的作用。近年來的研究認(rèn)為,，基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)( biopharmaceutical classification system,，BSC) 理論的體外溶出度實(shí)驗(yàn)是最能替代藥物生物等效性研究的體外試驗(yàn)方法。 雖然完全通過體外溶出度方法預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的行為目前仍有諸多難題需要解決,，但在建立與體內(nèi)相關(guān)的溶出度方法( biorelevant in vitro dissolution method) 和其應(yīng)用方面均已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展,。 隨著目前對(duì)仿制藥品生物等效性的日益關(guān)注，溶出度實(shí)驗(yàn)也被賦予了優(yōu)化處方和制備工藝,、保證處方工藝等變更后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性等更多的功能,。 本文對(duì)利用溶出度試驗(yàn)評(píng)價(jià)/預(yù)測(cè)固體口服制劑生物等效性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。 溶出度與生物等效性的關(guān)系 藥物在體內(nèi)是否生物等效的實(shí)質(zhì)反映的是藥物在體內(nèi)的釋放和吸收問題,。 1995 年Amidon等提出: 如果兩種固體口服制劑在所有模擬體內(nèi)情況的體外試驗(yàn)中有相同的溶出曲線,，那么它們?cè)隗w內(nèi)胃腸黏膜表面將會(huì)有相同的藥物濃度-時(shí)間曲線，從而表現(xiàn)出相同的吸收速度和程度,，進(jìn)而被認(rèn)為具有生物等效,。 BCS 根據(jù)藥物的溶解性和滲透性特點(diǎn)將藥物分為4 類： 高溶解、高滲透藥物屬于BCSⅠ; 低溶解,、高滲透藥物屬于BCSⅡ; 高溶解,、低滲透藥物屬于BCSⅢ; 低溶解、低滲透藥物屬于BCSⅣ; 以期為建立藥物的體內(nèi)/體外相關(guān)性提供依據(jù),。 FDA 在2000 年發(fā)布的指導(dǎo)原則中,，首次根據(jù)BCS 分類提出了對(duì)速釋普通固體口服制劑給予生物等效豁免( biowaiver) 的考慮，針對(duì)速釋片劑,、膠囊等的仿制和劑型改革,，推薦采用體外研究代替體內(nèi)生物利用度實(shí)驗(yàn)，以節(jié)省仿制藥品的開發(fā)時(shí)間和經(jīng)費(fèi)，在藥學(xué)界引起了廣泛關(guān)注,。 之后歐洲藥物管理局( EMA) 和WHO 也先后逐步接受生物等效豁免的理念,。目前公認(rèn)的觀點(diǎn)認(rèn)為: BCSⅠ類藥物具有高的水溶性和膜通透性，如忽略制劑中輔料的影響,，通常可免除體內(nèi)生物等效性研究,。 BCSⅡ類藥物在體內(nèi)的釋放是其吸收的限速步驟，由于通過制劑學(xué)的方法改善該類藥物的溶出特性可明顯影響其生物利用度,，通常較難確定該類藥物的體外溶出與體內(nèi)釋放的相關(guān)性,，故較難進(jìn)行生物等效豁免研究。 BCSⅢ類藥物在體內(nèi)吸收的限速步驟是藥物的吸收,，如藥物在體內(nèi)能迅速釋放,，并能在到達(dá)藥物吸收部位時(shí)達(dá)到飽和濃度，則可以忽略不同制劑釋放速率的差異; 此外,，通過改善藥物的透膜性可提高該類藥物的生物利用度,。 據(jù)此，EMA 除了接受BSCI 類藥物的生物等效豁免,， 還接受BCSIII 類藥物的生物等效豁免,，而WHO 認(rèn)為“符合嚴(yán)格溶出條件的BCSⅢ以及部分弱酸性的BCSⅡ藥物”均可獲得生物豁免。 影響藥物溶出的因素 溶出是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的關(guān)鍵步驟,。藥物溶解和吸收的速率和程度取決于藥物活性成分的性質(zhì)和制劑的性質(zhì); 機(jī)體的生理學(xué)環(huán)境也會(huì)影響藥物的溶出和吸收,。 1 藥物活性成分的影響 藥物活性成分的溶解度、表面積,、pKa 與晶型等都會(huì)影響藥物的溶出,。藥物不同晶形/型的溶解度和溶出速率等性質(zhì)可以存在較大的差異，進(jìn)而可以影響其生物利用度,，表現(xiàn)出臨床療效的差異,。 多晶形/型固體藥物表面自由能的大小是影響其溶出度的因素之一。 雖然處于亞穩(wěn)態(tài)藥物的非極性表面自由能與穩(wěn)態(tài)晶體基本相同,，但其極性表面自由能較大,，因而總的單位表面自由能較大，故更易被水濕潤(rùn); 當(dāng)固體制劑崩解形成混懸液時(shí),，由于亞穩(wěn)態(tài)粒子表面易水化,，較厚的水化膜的反絮凝作用優(yōu)于穩(wěn)態(tài)粒子,，因此處于亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)的藥物更易分散,，從而提高了藥物的溶出度。 例如難溶于水的皮質(zhì)類激素醋酸潑尼松和潑尼松等均存在多晶型現(xiàn)象,，亞穩(wěn)態(tài)晶型的醋酸潑尼松和潑尼松片劑較其穩(wěn)態(tài)晶形的片劑的溶出速率明顯提高,。 目前,，對(duì)難溶性口服活性成分( API) ,，通過制劑過程，如通過熱熔擠出( melt extrusion) 技術(shù),，使其形成高能態(tài)的無定形結(jié)構(gòu)增加其溶解度和溶解速率,，進(jìn)而提高其生物利用度是藥物研發(fā)中常用的策略之一。 2 制劑因素 制劑對(duì)溶出的影響主要與處方( 輔料,、表面活性劑等) ,、工藝和藥物相互作用等因素有關(guān)。 不同晶型的利福平片劑的溶出度雖然可略有不同,，但由于處方,、工藝不同導(dǎo)致崩解時(shí)限不同的片劑的溶出度具有明顯差異,，提示制劑過程是影響藥物溶出度的關(guān)鍵因素,。 利用現(xiàn)代分析技術(shù)可以幫助我們進(jìn)一步了解制劑因素對(duì)藥物溶出行為的影響。 DavidWilson 等為更好地了解速釋片崩解和溶出的關(guān)系,，使用動(dòng)態(tài)光學(xué)粒子成像技術(shù)和群體平衡建模法( population balance modelling approach) ,，對(duì)處方相同但由不同壓力壓片得到的兩種速釋片劑在溶出過程中產(chǎn)生的粒子數(shù)量和大小進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，將其溶出與崩解相關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn),，由不同壓力生產(chǎn)的片劑在溶出中產(chǎn)生的粒子大小不同,，粒子進(jìn)入溶出介質(zhì)的速率也不同，使得片劑的溶出行為不同,。 溶出是一個(gè)復(fù)雜的過程,，涉及水合作用、侵蝕,、初級(jí)片劑崩解,、分解以及藥物的溶出等多個(gè)步驟。 動(dòng)態(tài)激光衍射技術(shù)可以用來研究藥物凝集程度對(duì)溶出率的影響,；聚焦光束反射測(cè)量技術(shù)可以用來監(jiān)測(cè)口服制劑溶出過程中粒子產(chǎn)生的速率,； 此外，紅外成像技術(shù)可以用來分析藥物制劑本身的均勻性,，并可以較好的與藥物溶出實(shí)驗(yàn)中的變異相關(guān)聯(lián),。 溶出度測(cè)定方法 溶出度測(cè)定條件選擇主要是依據(jù)對(duì)胃腸道環(huán)境的模擬結(jié)果。 通常需考慮對(duì)胃內(nèi)的pH 和酶,、表面張力,、胃液體積、溫度及腸道內(nèi)的pH,、壓力等因素,。在體外溶出試驗(yàn)中，通過選擇不同的溶出裝置和溶出介質(zhì),，實(shí)現(xiàn)對(duì)胃腸道環(huán)境的模擬,。 1 溶出度測(cè)定的基本方法 溶出度檢查裝置一般由“模擬生理裝置”如“模擬胃”和檢測(cè)裝置兩部分構(gòu)成,。 “模擬生理裝置”是一種程序控溫的藥物溶解裝置，用以模擬機(jī)體的生理環(huán)境,，通?？刂茰囟葹?7 ℃，酸度值針對(duì)不同的藥物可有所不同,。 根據(jù)溶解裝置的不同,，溶出度檢查方法有 槳法( paddle apparatus) 、 轉(zhuǎn)籃法( basket apparatus) ,、 往復(fù)筒法( reciprocating cylinder) ,、 流通池法( flow-through cell) 、 槳碟法( paddle over disk) ,、 轉(zhuǎn)筒法( cylinder) 往復(fù)支架法( reciprocating holder)等,。 根據(jù)藥物在介質(zhì)中的溶出類型，溶出度測(cè)定方法可主要分為兩類,，一類是基于攪拌或旋轉(zhuǎn)強(qiáng)制介質(zhì)產(chǎn)生對(duì)流,，使得藥物在介質(zhì)中溶出，如轉(zhuǎn)籃法,、槳法等; 另一類是基于介質(zhì)的自然對(duì)流,，使樣品一直暴露于均勻無渦流的新鮮介質(zhì)中，并保持漏槽條件使得藥物在介質(zhì)中溶出,，如循環(huán)法和流通池法,。 有關(guān)藥物溶出度實(shí)驗(yàn)方法的研究進(jìn)展已有專門的綜述。 目前藥典溶出度檢查中使用最多的溶出介質(zhì)有水,、各種濃度的鹽酸溶液,、磷酸鹽緩沖液和醋酸鹽緩沖液; 在測(cè)定某些不易溶于上述溶出介質(zhì)的藥品成分時(shí)會(huì)在溶出介質(zhì)中加入一定量的表面活性劑; 對(duì)難溶性藥物也會(huì)在水相中加入不同比例的有機(jī)溶劑。 同種藥品在不同的溶出介質(zhì)中溶出度有時(shí)會(huì)有很大的差異,，選用何種溶劑,，應(yīng)考察其是否與藥品的體內(nèi)生物利用度有很好的相關(guān)性，而不應(yīng)按其在溶劑中的溶出量來選擇,。 由于測(cè)定藥品體外溶出度的目的主要是為了反映其在體內(nèi)的釋放情況,。因此應(yīng)選取接近消化道體液的環(huán)境作為溶出介質(zhì)。 人在禁食情況下胃腸道的pH 為： 胃1.4～2.1,，十二指腸4.9～ 6.4,，空腸4.4 ～ 6.6，回腸6.5 ～ 7.4,。 通常藥物服用后85 min 內(nèi)可以到達(dá)回腸,，對(duì)速釋口服制劑，在達(dá)到回腸前藥物應(yīng)該已經(jīng)完全溶出,，因此溶出度實(shí)驗(yàn)的pH 應(yīng)在1.0 ～ 6.8 范圍內(nèi)選擇,。 消化道體液通?？刹捎靡韵滤姆N溶出介質(zhì)來涵蓋: pH =1.2 的鹽酸溶液， pH = 4.0 醋酸鹽緩沖液,， pH = 6.88磷酸鹽緩沖液和水,。 一個(gè)優(yōu)質(zhì)的藥品在一定的溶出裝置、轉(zhuǎn)速和溫度條件下,，在上述四種溶出介質(zhì)中均應(yīng)有一定的溶出,，這樣才能保證藥品對(duì)于任何體質(zhì)的患者均有一定的療效。 2 與生理?xiàng)l件相關(guān)的溶出度測(cè)定方法 Edwards 在1951 年最早提出了“考慮藥物在胃腸道中的溶出及吸收”的觀點(diǎn),。 此后藥劑學(xué)家在該領(lǐng)域進(jìn)行了很多的研究,，對(duì)影響口服制劑的溶出因素有了更多的了解。 在傳統(tǒng)的籃法和漿法中使用了豐富的溶出介質(zhì),，并進(jìn)行充分?jǐn)嚢?，可以用來評(píng)價(jià)固體口服制劑的崩解和溶出。 但該方法提供的環(huán)境是相對(duì)封閉的,，與體內(nèi)吸收和體內(nèi)流體力學(xué)性質(zhì)缺乏相關(guān)性,。 人體胃腸道是一個(gè)動(dòng)態(tài)的環(huán)境,，液體成分和體積隨著胃腸的蠕動(dòng)不斷變化,。 固體口服制劑體內(nèi)的崩解和溶出不僅受其理化性質(zhì)的影響，還受生理因素( 如pH,、液體成分和流體力學(xué)特性等)的影響,。 食物、胃排空時(shí)間,、分泌物,、腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等都會(huì)改變腸液的成分，進(jìn)而影響藥物的浸潤(rùn)和溶出速率,。 為彌補(bǔ)經(jīng)典溶出度方法的不足,，許多學(xué)者開始找尋更能代表人體胃腸道環(huán)境的溶出度測(cè)定方法，主要集中在對(duì)溶出介質(zhì)的改進(jìn)和動(dòng)態(tài)溶出度方法的研究,。 為了能更好地預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的釋放,，進(jìn)而獲得一個(gè)可以對(duì)不同藥物的不同溶出行為進(jìn)行比較的相對(duì)一致的方法，一個(gè)可行的方案就是在與生理環(huán)境相關(guān)的實(shí)驗(yàn)環(huán)境中評(píng)價(jià)藥物的溶出度,。 與生理環(huán)境相關(guān)的溶出度測(cè)定方法應(yīng)充分模擬體內(nèi)的生理學(xué)環(huán)境,，包括pH 環(huán)境、流體力學(xué)性質(zhì)以及持續(xù)時(shí)間等,。 Galia 等發(fā)展了生理相關(guān)性介質(zhì),，包括模擬胃液SGF、空腹?fàn)顟B(tài)下模擬腸液FaSSIF 和飽腹?fàn)顟B(tài)下模擬腸液FeSSIF,。 許多學(xué)者開始使用這種新的溶出介質(zhì)系統(tǒng)進(jìn)行藥物的溶出度研究,。 Zaki 等在模擬腸吸收條件下,，探索了生理相關(guān)性介質(zhì)對(duì)化合物BCS 分類的影響,。 發(fā)現(xiàn)7 種在pH6.5 磷酸鹽緩沖液中為BCS II 的小劑量( ＜ 20 mg) 親脂性藥物，其中3 種在FaSSIF 和FeSSIF 中表現(xiàn)出BCS I 的性質(zhì)。 結(jié)果表明,，親脂性和中性或電正性的藥物，在生理相關(guān)性介質(zhì)中的溶解度會(huì)增加,。傳統(tǒng)的生理相關(guān)性腸液介質(zhì)存在一些不足,，許多學(xué)者試圖對(duì)其成分進(jìn)行改進(jìn),，使之更加接近人體的腸液； 但想要定義一種既能代表胃液也能代表腸液的單一介質(zhì)，因要考慮到所有能引起胃腸道生理學(xué)變異的因素,，目前還是一個(gè)挑戰(zhàn),。 經(jīng)典的籃法和漿法只能使用一種溶出介質(zhì),，不能模擬胃腸轉(zhuǎn)換時(shí)管腔內(nèi)環(huán)境的變化,。動(dòng)態(tài)溶出模型旨在模擬胃腸道內(nèi)液體的動(dòng)態(tài)變化,，目前研究較多的有: 多室溶出模型( 如流通池法、人工胃十二指腸模型ASD) ,、 溶出-吸收模型 復(fù)雜的體外消化模型( 如DGM,，TNO TIM-1),。 ① 多室溶出模型 流通池法提供的流體力學(xué)特性與體內(nèi)相近，可用來評(píng)估制劑在pH 改變或在不同生理相關(guān)溶出介質(zhì)中的溶出行為,。 流通池法為開放系統(tǒng)，通過樣品的溶出介質(zhì)始終為新鮮介質(zhì),，因此在溶出實(shí)驗(yàn)的全過程中都可以保持局部溶液中藥物濃度小于飽和濃度,，即保持漏槽條件,。相對(duì)于傳統(tǒng)的溶出度方法，流通池法更接近體內(nèi)環(huán)境,，更適合對(duì)難溶性固體口服制劑的測(cè)定,。 由于測(cè)試中可隨時(shí)改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的pH 等條件，符合人體胃腸道pH 變化的特點(diǎn),，更易使測(cè)試參數(shù)與生理?xiàng)l件相關(guān),。 Fang 等證明,，使用生理相關(guān)性介質(zhì)和流通池法建立BCSⅡ類藥物體內(nèi)外溶出-吸收的相關(guān)性是可行的,。 人工胃十二指腸模型( ASD) 由1 個(gè)胃室和1 個(gè)十二指腸室組成，分別盛有模擬胃液和模擬腸液,，固體口服制劑在胃室中不斷崩解,、溶出，并以一定的速率隨著溶出介質(zhì)進(jìn)入十二指腸室,，隨后可能發(fā)生溶解、沉淀,、重結(jié)晶等動(dòng)態(tài)過程。該模型可以用來評(píng)價(jià)速釋口服制劑的溶出行為,。 Carino 等使用ASD模擬狗空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)下不同晶型卡馬西平的溶出情況,。以十二指腸室中的藥物濃度做濃度-時(shí)間曲線，得到該曲線下的“AUC”面積; 與狗體內(nèi)藥時(shí)曲線下的AUC 面積相比較，發(fā)現(xiàn)卡馬西平不同晶型的“AUC”與AUC 之間具有很好的相關(guān)性,。 ② 溶出-吸收模型 已報(bào)道的典型溶出-吸收模型有2 個(gè),。 Vangani等將USP 溶出度裝置Ⅳ同USP 溶出度裝置Ⅱ相連接，形成一個(gè)吸收槽來模擬藥物在體內(nèi)的吸收,。該系統(tǒng)將流通池裝置作為一個(gè)基本的溶出裝置,，溶出液通過一定的速率進(jìn)入含有兩相溶劑的USP 溶出度裝置Ⅱ中，利用裝置中有機(jī)相對(duì)藥物的萃取來模擬藥物在體內(nèi)的吸收,。 FloVitroTM溶出系統(tǒng)對(duì)上述溶出系統(tǒng)進(jìn)行了改良和優(yōu)化,。 系統(tǒng)由3 個(gè)腔室( 胃室、小腸室和吸收室) 組成; 藥物在胃室溶出后在泵的作用下進(jìn)入小腸室,， 最后到達(dá)吸收室; 不同的介質(zhì)分別流過胃室和腸室,，通過改變介質(zhì)的體積、流速和pH,，可以很好地模擬藥物在體內(nèi)的釋放和吸收行為,。 ③ 復(fù)雜的體外消化模型 這是由營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究中延伸出來的兩個(gè)新系統(tǒng)，可以更加完整地對(duì)藥物的胃消化過程進(jìn)行模擬,。 動(dòng)態(tài)胃模型( DGM) 可以對(duì)胃混合,、剪切速率和強(qiáng)度、胃蠕動(dòng)和胃排空進(jìn)行很好的體外模擬,。 TNTIM-1 系統(tǒng)是一個(gè)多室動(dòng)態(tài)計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng),，它可以模擬人體胃腸道內(nèi)的動(dòng)態(tài)消化和生理學(xué)過程。 該裝置由四個(gè)互相連接的部分構(gòu)成,，分別代表胃,、十二指腸、空腸和回腸,。 實(shí)驗(yàn)過程中通過計(jì)算機(jī)控制溫度,、pH、蠕動(dòng)混合和轉(zhuǎn)移,、胃液分泌( 脂肪酶,、胃蛋白酶、HCL) ,、小腸液分泌( 胰液,、膽汁、碳酸氫鈉) 等參數(shù),，來模擬人體胃腸道的消化和吸收過程,。 溶出度結(jié)果的評(píng)價(jià) 不同處方的相同固體口服制劑在相同的溶出條件下，其溶出行為可能不盡相同; 同一固體口服制劑在不同的溶出條件下,，其溶出行為也有差異。 對(duì)固體口服制劑的不同溶出行為做出合理的解釋與評(píng)價(jià)，是制定固體口服制劑溶出標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù),，也是判斷固體口服制劑生物利用度和生物等效性的重要前提,。 1 溶出曲線的相似性比較 比較同參比制劑溶出過程相似性的最常用方法有模型依賴法和非模型依賴法。 模型依賴法( Weibull 模型,、Logistic 模型和Gompertz 模型) 能較好地?cái)M合和提供溶出度數(shù)據(jù),，通過計(jì)算溶出量均值及其標(biāo)準(zhǔn)差或批次間的置信區(qū)間，比較參考制劑的溶出量和受試制劑間溶出量的差異; 常用的非模型依賴法為擬合因子法,，擬合因子包括相似因子f2和差異因子f1,。 美國(guó)FDA 在1999 年的口服固體藥物生物利用度和生物等效性研究指南中首次推薦使用相似因子法( f2法) 評(píng)價(jià)溶出度，日本官方亦采用該法進(jìn)行溶出度曲線的比較; 對(duì)采用f2法評(píng)價(jià)溶出曲線的相似性需要注意的問題已經(jīng)有專門的報(bào)道,。 目前國(guó)內(nèi)對(duì)溶出量大于85% 的溶出曲線常采用相似因子( f2) 法比較相似性,，而低于85% 的溶出曲線采用在固定時(shí)間點(diǎn)處比較溶出量的絕對(duì)值。 但當(dāng)速釋固體制劑在15 min 內(nèi)的溶出量為標(biāo)示量的85%以上時(shí),，不需要進(jìn)行f2法的比較即可認(rèn)為二者的溶出特性相同,。 2 利用參比制劑溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)價(jià)仿制藥品的一致性 體外溶出度試驗(yàn)的目的是為了了解制劑的生物藥劑學(xué)特性并預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的釋放和吸收特性。 理想的溶出度實(shí)驗(yàn)獲得的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)能與藥物的體內(nèi)釋放數(shù)據(jù)具有較好的相關(guān)性,，進(jìn)而使得體外的溶出度數(shù)據(jù)可以較好地反映其體內(nèi)的吸收行為,。 Skell 等 將藥物的體內(nèi)外相關(guān)程度分為3級(jí): 1 級(jí)相關(guān)( A 級(jí)) : 系指藥物體內(nèi)藥時(shí)曲線上的每一點(diǎn)均與體外各時(shí)間的藥物溶出量相關(guān)，又稱點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān); 2 級(jí)相關(guān)( B 級(jí)) : 系指藥物的體內(nèi)藥時(shí)曲線按折積法計(jì)算的體內(nèi)平均貯留時(shí)間與體外平均溶出時(shí)間具有相關(guān)性; 3 級(jí)相關(guān)( C 級(jí)) : 系指藥物體內(nèi)藥時(shí)曲線下面積或峰濃度或峰時(shí)間等單個(gè)參數(shù)與體外平均溶出時(shí)間的相關(guān)性,。一般認(rèn)為,，具備以下條件建立IVIVC 的可行性較高: ① 藥物的釋放過程是整個(gè)吸收過程的限速步驟。 ② 藥物在胃腸道內(nèi)或胃腸道壁不發(fā)生或只發(fā)生少量降解或代謝,。 ③ 在不同生理狀態(tài)下,，胃腸道對(duì)藥物的吸收沒有顯著影響。目前,，通過體外溶出度實(shí)驗(yàn)研究體內(nèi)外相關(guān)性的藥物主要是BCSⅡ類藥物,。 近年來發(fā)展的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，通過建立藥物制劑的體內(nèi)外相關(guān)性模型可預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)( PK) 等參數(shù),。 已有利用藥物的溶出度數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)吸收行為的模擬軟件,，如SimCypTM，Gastro-PlusTM和SIMpkTM等,。 該類軟件通?；谒幬锏睦?/span>化性質(zhì)和人體胃腸道生理特性，模擬口服藥物在體內(nèi)的吸收,。 它采用高級(jí)房室模型( ACAT 模型) 作為吸收模型,，生理藥動(dòng)學(xué)模型( PBPK 模型) 作為處置模型; 根據(jù)與機(jī)體相關(guān)的生理學(xué)性質(zhì)、藥物特性和生理模型結(jié)構(gòu)來模擬藥物及其制劑的藥動(dòng)學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)行為,。 目前該類軟件在建立藥物的體內(nèi)外相關(guān)性,、進(jìn)行虛擬生物等效性實(shí)驗(yàn)判斷生物豁免性等方面均得到了較為廣泛的應(yīng)用,。 對(duì)于具有良好體內(nèi)-體外相關(guān)性的藥物，可以通過測(cè)定體外溶出度來預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)生物利用度,，進(jìn)而用于制劑的處方篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià),。 LY2157299 是轉(zhuǎn)移因子( TGF) -1 型受體激酶( TGF-Ｒ1) 的選擇性抑制劑，屬于弱堿性BCSII 類藥物,，其在體內(nèi)的釋放速度和程度與其體內(nèi)的吸收直接相關(guān),。 采用人工胃和十二指腸( ASD) 溶出模型評(píng)價(jià)胃中pH 的變化對(duì)LY2157299 混懸劑吸收作用的影響及不同的處方緩沖溶液對(duì)藥物吸收的影響。 GastroPlusTM預(yù)測(cè)結(jié)果提示,，酸性緩沖溶液通過影響胃液的pH 可以提高藥物在十二指腸的過飽和度進(jìn)而促進(jìn)藥物的吸收,，胃液中pH 的改變會(huì)明顯影響藥物的生物利用度。采用狗的藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)價(jià),，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與預(yù)測(cè)一致,。 能否選擇合適的溶出度測(cè)定條件，對(duì)于建立藥物的體內(nèi)外相關(guān)性極為重要,。測(cè)定藥物溶出的介質(zhì)和試驗(yàn)條件與體內(nèi)胃腸道環(huán)境越相似,，就越可能建立良好的體內(nèi)外相關(guān)性。 在利用藥物的溶出度數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)吸收行為時(shí),，使用生理相關(guān)性介質(zhì)得到的溶出度數(shù)據(jù)可以提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度,。 Fotaki等詳細(xì)描述了模擬人空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)下胃腸道各區(qū)段的介質(zhì)組成的變化; 一些具有生理相關(guān)性的溶出裝置為建立體內(nèi)外相關(guān)性選擇合適的溶出條件提供了良好的依據(jù)。 Okumu 等對(duì)溶解行為比較差的藥物孟魯司特鈉同時(shí)使用籃法和開放式流通池法進(jìn)行體外溶出的測(cè)定,。 在實(shí)驗(yàn)過程中使用了不同的溶出介質(zhì)和不同的實(shí)驗(yàn)條件( 不同的介質(zhì)體積和轉(zhuǎn)速等) ,，得出在各種條件下的體外溶出行為，并用GastroPlus 軟件預(yù)測(cè)各溶出行為下的藥時(shí)曲線,，同實(shí)際的藥時(shí)曲線相比較,，進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性以及流體動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)，最終證明采用開放式流通池法及生理相關(guān)溶媒有助于獲得更好的體內(nèi)外相關(guān)性,。 當(dāng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同仿制藥之間的溶出曲線存在差異時(shí),，并不意味著二者在體內(nèi)就一定不具有生物等效性。 我們通過預(yù)測(cè)體外具有不同溶出特性的藥物在體內(nèi)的PK 參數(shù)是否相同,，來評(píng)價(jià)不同仿制藥溶出曲線的差異對(duì)其生物等效性的影響,。 采用常規(guī)的溶出度測(cè)定方法和開放式流通池法考察國(guó)產(chǎn)阿莫西林膠囊在不同介質(zhì)中的溶出行為，結(jié)果顯示,，國(guó)產(chǎn)阿莫西林膠囊至少存在兩種不同的溶出特性,。 采用GastroPlus軟件模擬藥物在體內(nèi)具有不同釋放速率(T85%= 15 ～ 180 min) 時(shí)的體內(nèi)吸收(Cmax和AUC) 情況，發(fā)現(xiàn)釋放速率在T85%= 45 時(shí),，口服阿莫西林膠囊同口服阿莫西林溶液仍具有物等效性,。 具有不同溶出特性的國(guó)產(chǎn)阿莫西林膠囊45 min 內(nèi)的累積溶出度均可達(dá)到85% 以上，模擬計(jì)算也提示其在體內(nèi)具有生物等效性,，提示具有不同溶出特性的國(guó)產(chǎn)阿莫西林膠囊具有生物等效性( 未發(fā)表資料) ,。 結(jié)語(yǔ) 溶出度乃固體制劑的“靈魂所在”,，對(duì)于固體口服制劑，只有上升到用溶出曲線來評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)之上,，才能夠切實(shí)地反映出其內(nèi)在質(zhì)量,。 同時(shí)亦可促進(jìn)固體口服制劑的研發(fā)進(jìn)入一個(gè)嶄新的階段，會(huì)促進(jìn)制藥企業(yè)對(duì)工藝,、處方和原輔料來源進(jìn)行深入研究，這樣亦可避免低水平仿制藥的申報(bào),，還可防止生物等效性試驗(yàn)結(jié)果的人為因素與主觀因素,。 上市后的產(chǎn)品可采用溶出曲線來評(píng)價(jià)，以促進(jìn)制藥企業(yè)把好質(zhì)量關(guān),、嚴(yán)格規(guī)范地進(jìn)行生產(chǎn),，保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和等同性。 隨著科學(xué)的發(fā)展,、測(cè)試儀器和檢測(cè)方法的不斷更新,，藥物溶出度的測(cè)定已越來越引起藥物科研人員的重視，體外溶出度測(cè)定試驗(yàn)在不久的將來在模擬體內(nèi)行為方面會(huì)發(fā)揮更大的作用,。 |
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