蔡修宇

副主任醫(yī)師,，副教授,，腫瘤學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 副主任醫(yī)師
廣州市中青年腫瘤醫(yī)師論壇 主席
廣東省胸部疾病學(xué)會(huì)免疫治療專業(yè)委員會(huì) 候任主任委員
廣東省保健協(xié)會(huì)腫瘤防治專業(yè)委員會(huì) 秘書長
CSCO Young中國臨床腫瘤青年委員會(huì) 常委
JCO(ASCO美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)官方雜志)中文版 審稿人
美國MD Anderson癌癥中心GAP大會(huì),，世界肺癌大會(huì)(WCLC) 等多次口頭報(bào)告
第一作者論文被NCCN指南收錄為2B類證據(jù)
2017CSCO中國臨床腫瘤進(jìn)展頭頸部腫瘤 編寫組組長
2018NCCN/SITC ASCO NCCN免疫治療毒性處理指南 生存者指南主譯
2017CSCO 全國35歲以下最具潛力青年腫瘤醫(yī)生

蔡修宇教授：小細(xì)胞肺癌（SCLC）的重磅研究有IMpower133研究,，該研究采用atezolizumab 卡鉑 依托泊苷對比卡鉑 依托泊苷，中期分析結(jié)果顯示免疫聯(lián)合化療較傳統(tǒng)化療可使PFS延長1個(gè)月,，OS延長2個(gè)月,，結(jié)果雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但并不甚理想,，推測與PD1和PD-L1抗體療效差別有關(guān),。從ORR數(shù)據(jù)分析，atezolizumab在SCLC的有效率6%左右,，納武利尤單抗和帕博利珠單抗12%-33%,，PD1單抗的數(shù)據(jù)結(jié)果的確優(yōu)于PD-L1單抗atezolizumab。此外IMpower133研究沒有回答究竟哪些患者獲益于免疫治療,，也就是哪些標(biāo)志可用于篩選患者,，是PD-L1還是TMB，這些需要進(jìn)一步研究,。最后需要在未來深入研究的是,，SCLC化療方案有EP、IP和含有紫杉醇的方案,，究竟哪個(gè)方案與免疫治療聯(lián)合能取得更好療效也需要進(jìn)一步探討,。需要關(guān)注的是，IMpower133研究中OS獲益不多,，但經(jīng)濟(jì)成本較高,，這樣的方案是否適合中國患者也值得思考。另外有一個(gè)現(xiàn)象很有意思,，即大部分SCLC患者有吸煙史,，雖然吸煙可能增加突變負(fù)荷,，但從IMpower133研究數(shù)據(jù)看，中位突變負(fù)荷只有7.37,，并無明顯增加,。

蔡修宇教授：2018WCLC非小細(xì)胞肺癌免疫治療研究眾多，但是以下三個(gè)方面尤其值得我們關(guān)注,，即哪些患者免疫治療有效,，哪些患者免疫治療無效以及哪些患者免疫治療毒性更高。

PD-L1雖然是最有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的標(biāo)志,，但PD-L1陰性患者中仍有14.5%的有效率,，這是臨床醫(yī)師不能接受的，因?yàn)檫@14.5%的有效患者可能是長期獲益者,，而免疫治療的整體獲益也只僅僅是20%-30%左右,。此外PD-L1表達(dá)存在異質(zhì)性問題，不同部位的活檢標(biāo)本結(jié)果可能完全不同,。WCLC會(huì)議的病理專場上,，還專門討論了不同PD-L1抗體間的差別以及如何建立檢測規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)。

TMB的應(yīng)用也備受爭議,，其中心問題是TMB雖能很好預(yù)測PFS,，但卻不能很好預(yù)測OS，這可能與隨訪時(shí)間不足有關(guān),，需要長期隨訪才可進(jìn)一步評(píng)估OS是否獲益,。另外也有觀點(diǎn)認(rèn)為，TMB反映的是腫瘤新生抗原,，這個(gè)指標(biāo)應(yīng)該與治療反應(yīng)率相關(guān),，從機(jī)制上講對長期生存的預(yù)測并不是好的標(biāo)志。TMB檢測除了上述爭議外,，還存在一些弊端,，如檢測時(shí)間長，常常需要2周以上,，成本非常高,，不同公司TMB檢測標(biāo)準(zhǔn)不同造成結(jié)果差異，TMB檢測是采用WES還是PANEL檢測,，PANEL的范圍程度界定等,，均是未來研究中需要關(guān)注的問題。

1.無效人群的篩選需要區(qū)分肺癌驅(qū)動(dòng)基因是否有突變,。

EGFR野生型的PD-L1表達(dá)陽性率23%,，突變者只有5%，所以PD-L1強(qiáng)陽性主要集中于EGFR野生型患者中,，EGFR突變陽性者的免疫治療有效率不高,。作為篩選免疫治療的兩個(gè)標(biāo)志PD-L1和TMB,，有數(shù)據(jù)顯示EGFR突變陽性時(shí)，PD-L1對OS的預(yù)測是陰性結(jié)果,，但對PFS有預(yù)測作用,，而TMB對EGFR突變者則失去了預(yù)測功效，所以對EGFR突變者,，TMB是否還可作為預(yù)測標(biāo)志值得關(guān)注,。

ALK非小細(xì)胞肺癌免疫治療的ORR是0%，因此ALK陽性肺癌值不值得免疫治療的嘗試值得關(guān)注,。此外TKI治療后20%患者PD-L1表達(dá)上調(diào),，7% PD-L1表達(dá)下調(diào)，可能也會(huì)影響治療療效,。其他肺癌驅(qū)動(dòng)基因中，BRAF突變患者的ORR是28%,，MET擴(kuò)增者17%,，Her2突變者16%，具有肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變的患者免疫治療效果似乎并不是很好,。而且對于有肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變的患者,，真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示有13.8%超進(jìn)展，因此驅(qū)動(dòng)基因陽性患者使用免疫治療時(shí)要注意超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),。并且既往研究顯示,，ALK陽性患者克唑替尼治療的肝毒性非常高，研究中有2例肝死亡,，5例嚴(yán)重肝損,。那么ALK陽性患者的肝毒性是ALK陽性引起還是克唑替尼所致？專家認(rèn)為有可能是克唑替尼引起,，因?yàn)榭诉蛱婺崾荕ET抑制劑,，可能抑制了肝細(xì)胞修復(fù)，而且另一項(xiàng)研究里將克唑替尼替換為勞拉替尼或阿來替尼,，3/4級(jí)肝毒性發(fā)生率減少,。所以ALK陽性患者使用免疫治療時(shí)，不但有無效可能,，可能還會(huì)面臨嚴(yán)重肝毒性,，建議患者使用免疫治療時(shí)洗脫4周以上，以確保免疫治療的安全性,。

2.抗生素的使用,。 兩項(xiàng)德國研究也在關(guān)注無效人群的篩選，其中一項(xiàng)研究認(rèn)為6-9天以下的短期抗生素治療對免疫治療療效影響較小,，長期使用則明顯影響免疫治療療效,。但對嚴(yán)重感染患者必須使用抗生素時(shí),，不要考慮免疫治療療效的問題，因?yàn)榭股厥怯脕砭让?。專家最后提示,，使用抗生素的患者本身免疫功能狀況較差，所以到底是抗生素還是機(jī)體免疫功能狀況差導(dǎo)致免疫治療療效差,，需要進(jìn)一步探討,。此外抗生素有抑制腸道菌群作用，因此腸道菌群對免疫治療療效可能也會(huì)有影響,，長期應(yīng)用抑酸劑的患者也可能會(huì)因?yàn)橛绊懩c道菌群繼而影響免疫療效,，飲食習(xí)慣也可能通過腸道菌群對免疫治療產(chǎn)生影響，這些都有待進(jìn)一步研究,。專家最后建議,，使用抗生素的患者，可考慮推遲一個(gè)月再行免疫治療,，當(dāng)然這也需要進(jìn)一步驗(yàn)證,。

3.激素的應(yīng)用。既往研究已經(jīng)顯示激素對免疫治療療效有影響,，因此建議激素和免疫治療應(yīng)間隔4周或以上,。不過這項(xiàng)研究中很多患者為腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移患者愈后本身就很差,，因此可能并不是激素對免疫治療有影響,，而是腦轉(zhuǎn)移本身愈后差所致，不過這些結(jié)論均需要驗(yàn)證,。未來治療研究中,，免疫治療與紫杉醇或是培美曲塞聯(lián)合時(shí)，激素預(yù)處理的劑量是否可以下調(diào),，白蛋白紫杉醇不采用激素預(yù)處理與之聯(lián)用是否更合理,，這些也值得探討。

Keynote407研究此次從另外的角度切入,，比較了紫杉醇和白蛋白紫杉醇的療效差別,，白蛋白紫杉醇在OS趨勢上略優(yōu)。存在的問題是,，白蛋白紫杉醇組激素使用率88.1%,，紫杉醇組99.4%，所以O(shè)S的細(xì)微差別是否和激素有關(guān),，未來有沒有可能去除激素應(yīng)用,，就如上所討論，均值得研究。此外在聯(lián)合治療情況下,，白蛋白紫杉醇使用劑量是否還需要達(dá)100mg/m2,，這樣高的劑量對免疫系統(tǒng)的打擊會(huì)不會(huì)影響療效，這些也值得探討 ,。

既往的一項(xiàng)研究評(píng)估了不良反應(yīng)和預(yù)后的關(guān)系,，其結(jié)果顯示出現(xiàn)2個(gè)及以上AE的患者預(yù)后比1個(gè)AE的患者好。免疫治療中確實(shí)可以看到這樣的現(xiàn)象,，該研究作者簡述了一例嚴(yán)重AE后免疫療效顯著獲益的患者案例,，該患者一次200毫克的帕博利珠單抗治療后，因AE患者拒絕再次治療,，但患者現(xiàn)已生存超過3年,。鑒于此，又提出新的思考,，即免疫治療劑量,、療程、間隔時(shí)間究竟怎樣更恰當(dāng),？亞洲和西方適合同樣的固定劑量嗎,？這些均值得研究。WCLC會(huì)議上也有其它研究支持不良反應(yīng)越高患者預(yù)后更好的結(jié)論,。結(jié)合既往研究結(jié)果顯示，PD1高表達(dá)患者不但療效好,，同時(shí)毒副作用也較大,。CheckMate系列研究中高TMB患者也是預(yù)后越好，毒副作用越大,。這些絕非巧合,，值得進(jìn)一步研究。