小細胞肺癌大約占所有肺癌的15%，每年全國有十幾萬新發(fā)的小細胞肺癌患者,，其中絕大多數(shù)患者診斷的時候就已經(jīng)是晚期,。晚期的小細胞肺癌，非常難治,，最主要的治療手段,，只有放化療。

截止目前,，沒有任何一款靶向藥被批準用于小細胞肺癌,。

截止目前，沒有任何一款免疫治療藥物被批準用于小細胞肺癌,。

截止目前,，晚期小細胞肺癌，首選方案依然是二三十年前就確立的古老方案：鉑類 依托泊苷,。

截止目前,，晚期小細胞肺癌，中位的總生存時間不足1年,。

……

這一切,，終于在近期被改寫。在今年的世界肺癌大會上,，羅氏公司正式宣布了PD-L1抗體T藥聯(lián)合化療,，用于晚期小細胞肺癌一線治療的三期臨床試驗最新數(shù)據(jù),，并同時將研究成果火速發(fā)表在最頂尖的醫(yī)學雜志《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

這項國際多中心臨床試驗,，一共招募了403名晚期初治的小細胞肺癌患者,，201名患者接受T藥聯(lián)合卡鉑 依托泊苷治療，202名患者接受安慰劑 卡鉑 依托泊苷治療,?？ㄣK 依托泊苷化療一共做4個療程，3周為1個療程,?；熥鐾暌院螅瑢嶒灲M繼續(xù)接受T藥單藥維持治療,，對照組接受安慰劑作為維持治療,。

結(jié)果顯示：T藥的加入，明顯延長了總生存期（10.3個月延長到12.3個月）,，提高了1年生存率（38.2%提高到了51.7%）,、增加了完全緩解率（1.0%到2.5%）。T藥加入以后,，生存獲益在年齡大于65歲,、體能評分1分、沒有腦轉(zhuǎn)移,、沒有肝轉(zhuǎn)移的病人中,，更明顯。

上述具有劃時代意義的結(jié)果,，一經(jīng)公布,，就在業(yè)內(nèi)激起了廣泛的討論。大家關(guān)注的核心問題,，主要有3點：

第一,，在此之前，其實伊匹木單抗（CTLA-4抗體）做過一個非常類似的三期臨床試驗,。一組接受CTLA-4抗體聯(lián)合化療,，另外一組接受單純的化療，入組的病人也是幾百例,，但是總生存沒有差異,。這一次，PD-L1抗體聯(lián)合化療,，相比于化療，總生存期明顯延長,，而且更為重要的是1年生存率相差十三個百分點,，這都是非常重磅的數(shù)據(jù),。這一好一壞兩相比較，業(yè)內(nèi)部分專家開始嘀咕：或許,，CTLA-4抗體對小細胞肺癌不太合適,，而PD-1抑制劑才有前景——同樣都是免疫治療的新藥，不同藥物,，還是有很大的差異,。藥物選擇，非常重要,。

第二,，在此之前，PD-1抗體K藥做過一個維持治療的二期臨床試驗,。入選的患者都是接受完4個療程的標準方案化療后,，疾病沒有進展的患者。一組接受K藥單藥進行維持治療,，一組接受安慰劑對照,，結(jié)果也沒有發(fā)現(xiàn)總生存期的差異。這一次,，T藥一上來就和化療連用,，而不是等到化療做完再來做維持治療，取得了重大成功,。因此,，業(yè)內(nèi)又開始猜測：對于小細胞肺癌這種非常難治、極度惡性的腫瘤,，免疫治療還是要盡快出手為妙,。拖到化療都打完了，才開始加入,，可能已經(jīng)錯失了良機,。

第三，TMB的高低,，對于小細胞肺癌的,，意義重大。之前,，施貴寶公司公布過PD-1抗體O藥單用或O藥聯(lián)合伊匹木單抗治療晚期小細胞肺癌的小規(guī)模臨床試驗,。一項計劃納入401名一線治療失敗的晚期小細胞肺癌的I/II期臨床試驗，分成兩組：一組接受PD-1抗體O藥治療,，一組接受PD-1抗體O藥和CTLA-4抗體Y藥治療（具體方案是：O藥1mg/kg 伊匹木單抗 3mg/kg）,。所有患者，平均的有效率11%。對其中211位檢測了腫瘤突變負荷（TMB）的患者,，進行了深入的分析,，結(jié)果十分有趣。根據(jù)TMB的數(shù)值,，分成低,、中、高三組,，接受PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體聯(lián)合治療的有效率分別為：16%,、22%和46%；1年生存率分別為：23%,、20%,、62%；中位總生存期,，分別為3.4個月,，3.6個月，22.0個月,。這項臨床試驗提示,，TMB高低直接決定了免疫治療的有效率和患者的生存期。在T藥聯(lián)合化療這個三期臨床試驗中,，TMB低于10的病人,，中位總生存期為11.8個月；而TMB高于16的病人,，中位總生存期為17.5個月,，差異也很明顯。

綜上所述,，PD-1抑制劑聯(lián)合化療,，預計很快將成為晚期小細胞肺癌的首選治療，尤其是對TMB很高,、沒有腦轉(zhuǎn)移,、沒有肝轉(zhuǎn)移的患者。

參考文獻：

1. L. Horn, A.S. Mansfield, A. Szcz?sna, L. Havel, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. DOI: 10.1056/NEJMoa1809064

2. Gadgeel SM, Pennell NA, Fidler MJ, et al. Phase II study of maintenance pembrolizumab in patients with extensivestage small cell lung cancer (SCLC). J Thorac Oncol 2018;13:1393-9

3. Reck M, Luft A, Szczesna A, et al. Phase III randomized trial of ipilimumab plus etoposide and platinum versus placebo plus etoposide and platinum in extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016;34:3740-8