什么是生物標(biāo)志物？

所謂生物標(biāo)志物,，指的是用來(lái)標(biāo)記器官,、組織、細(xì)胞或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變的生化指標(biāo),。在腫瘤診療領(lǐng)域,，生物標(biāo)志物對(duì)于惡性腫瘤的診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后,、判斷惡性程度,、預(yù)測(cè)藥物療效等方面具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。我們經(jīng)常提到的“腫瘤標(biāo)志物”就屬于生物標(biāo)志物的范疇,。

目前免疫治療的生物標(biāo)志物都有哪些,？

在臨床日常工作中，經(jīng)常會(huì)遇到患者咨詢哪些指標(biāo)可以預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1抗體）的有效性,，其實(shí),，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用臨床的時(shí)間尚短，人們對(duì)預(yù)測(cè)其療效的生物標(biāo)志物認(rèn)識(shí)尚淺,，目前還沒(méi)有預(yù)測(cè)療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”,。

盡管如此，由于近幾年醫(yī)學(xué)家們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域投入了極高的熱情,，因此,，已經(jīng)找到了一些相關(guān)的生物標(biāo)志物用來(lái)篩選免疫治療的獲益人群，其中研究較為深入的指標(biāo)包括：PD-L1表達(dá)情況,、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）以及腫瘤突變負(fù)荷（TMB）,。

下面我進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹：

PD-1與PD-L1如同一對(duì)“情侶”，其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面,，而PD-L1則位于腫瘤細(xì)胞的表面,。這對(duì)“情侶”一旦結(jié)合，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會(huì)把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”,，從而不再對(duì)其進(jìn)行攻擊,。

自從科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了這個(gè)現(xiàn)象以后,，就有針對(duì)性地制造出能夠分別與PD-1和PD-L1相結(jié)合的抗體（即PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑），目的只有一個(gè),，就是阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合,，二者一旦失去聯(lián)系，免疫細(xì)胞就可以順利地發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞,，并且成功的對(duì)其進(jìn)行殺滅,。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá),，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會(huì)增加,，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)情況,，就成為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個(gè)指標(biāo),。

在非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn),，如果腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)率超過(guò)50%,，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達(dá)率＞1%,，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益,。

微衛(wèi)星是指我們自身DNA中的一段簡(jiǎn)單重復(fù)的核苷酸序列，很容易出現(xiàn)突變（即在DNA復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤）,，而這些突變的不斷積累,，就可能導(dǎo)致細(xì)胞的癌變。這種在DNA復(fù)制過(guò)程中這段簡(jiǎn)單重復(fù)核苷酸序列所發(fā)生的錯(cuò)誤,，就叫做“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性”,。由此我們可以知道，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況,，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),。

研究表明，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài),，即MSI-H,，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）。所以,，MSI-H就成為了預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物,。

什么叫做腫瘤突變負(fù)荷呢？簡(jiǎn)單地說(shuō),，就是腫瘤中到底有多少基因發(fā)生了突變（可以理解為出現(xiàn)了錯(cuò)誤）,。如果腫瘤中突變的基因多，那么這些突變基因產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)就會(huì)相應(yīng)增多，客觀地講,，這些異常蛋白質(zhì)作為抗原激活我們身體免疫系統(tǒng)的可能性就高,。換句話說(shuō)，腫瘤突變負(fù)荷高,，從免疫治療中獲益的概率就大,。所以，TMB也是預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物指標(biāo),。

不過(guò),，有一點(diǎn)需要指出，目前我們常規(guī)進(jìn)行的TMB檢測(cè),，只是突變基因的一種抽檢，并不是對(duì)所有基因的檢測(cè),，其原因在于細(xì)胞中的基因數(shù)量的海量的,，如果對(duì)所有基因統(tǒng)統(tǒng)檢測(cè)一遍，無(wú)疑需要耗費(fèi)大量的成本,。而目前的抽檢,，與全部基因組檢測(cè)相比，其準(zhǔn)確率已經(jīng)可以達(dá)到95%以上,。

從上面描述不難發(fā)現(xiàn),，TMB高其實(shí)包括了MSI-H的情況，但是與PD-L1表達(dá)之間,，無(wú)明確的相關(guān)性,。所以，在絕大多數(shù)情況下,，三者中,，如果有一個(gè)生物標(biāo)志物為陽(yáng)性，則預(yù)測(cè)這個(gè)患者很可能從免疫治療中獲益（特殊情況在下文中介紹）,；

在PD-L1表達(dá)陰性的情況下,，如果一個(gè)腫瘤患者只檢測(cè)了MSI，而沒(méi)有檢測(cè)TMB,，而檢測(cè)結(jié)果是MSI-L或MSS,，并不能預(yù)測(cè)使用PD-1抑制劑完全無(wú)效；

相反,，如果TMB陰性,，即使沒(méi)有檢測(cè)MSI的情況，也可預(yù)測(cè)患者很可能無(wú)法從免疫治療中獲益,。此外,，還有研究結(jié)果表明,，如果PD-L1與TMB均為陽(yáng)性，那么患者從免疫治療中獲益的概率更高,。

上面說(shuō)的三種生物標(biāo)志物是目前使用最為廣泛,，研究較為深入的幾種標(biāo)志物，除此之外,，還有一些標(biāo)志物（主要是一些基因的突變）,，醫(yī)學(xué)家在臨床經(jīng)驗(yàn)積累及一些前期研究中發(fā)現(xiàn)同樣與免疫治療的療效相關(guān)，具體如下：

① TP53,、k-ras表達(dá)較高者,，通常情況下PD-L1的表達(dá)也會(huì)較高，這部分人群可以預(yù)測(cè)能夠從免疫治療中獲益,；

② EGFR突變或STK-11突變的人群,，PD-L1表達(dá)通常較低，從免疫治療中獲益的概率較??；

③ b-raf突變或c-MET擴(kuò)增通常也與PD-L1的表達(dá)相關(guān)，這類患者一般可從免疫治療中獲益,；

④ 對(duì)于PD-L1陰性,，TMB陽(yáng)性的患者，有一種情況也不能從免疫治療中獲益,，即存在STK-11突變的情況下,。

⑤ 一些特殊情況下，PD-L1陰性,，但是TP53,、k-ras會(huì)有突變，這種類型的患者,，通常免疫治療也會(huì)有效,。

免疫治療相關(guān)的生物標(biāo)志物目前存在哪些問(wèn)題：

首先，對(duì)于目前三類主要的生物標(biāo)志物,，除了對(duì)MSI-H的判定較為明確以外,，另兩個(gè)指標(biāo)的cutoff值（即陽(yáng)性判定分界數(shù)值）還很不統(tǒng)一。

以非小細(xì)胞肺癌為例,，對(duì)于以前沒(méi)有接受過(guò)抗腫瘤治療的患者,，如果腫瘤組織中PD-L1陽(yáng)性比率＞50%，免疫治療優(yōu)于常規(guī)的化療（化療是目前常規(guī)首選方法）,；而PD-L1陽(yáng)性率＞25%,，首選免疫治療的療效卻沒(méi)有化療好；而對(duì)于以前接受過(guò)全身化療的非小細(xì)胞肺癌患者而言，PD-L1陽(yáng)性率即使＞1%,，患者也可以從免疫治療中獲益,。

再以TMB為例，目前有研究表明,，對(duì)于b-TMB（血液中檢測(cè)的TMB）＞16的肺癌患者,，免疫治療效果優(yōu)于＜16的患者，而在其他腫瘤中,，這個(gè)數(shù)值應(yīng)該如何設(shè)定,，目前還沒(méi)有定論。

由此可見(jiàn),，以現(xiàn)有的研究結(jié)果來(lái)看,，目前對(duì)于免疫治療相關(guān)生物標(biāo)志物陽(yáng)性的判定標(biāo)準(zhǔn)還處于研究階段，目前沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),。不過(guò)讓人欣喜的是,，這方面的研究目前已經(jīng)是腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)，在不久的將來(lái),，更多確切數(shù)據(jù)的出臺(tái)值得期待。

其次,，免疫治療主要生物標(biāo)志物的檢測(cè)方法仍未完全統(tǒng)一,。

目前，判斷MSI-H的方法有免疫組化法和基因檢測(cè)方法,；TMB的檢測(cè),，則分為了抽血檢測(cè)TMB（b-TMB）與腫瘤組織檢測(cè)TMB（t-TMB），而b-TMB與t-TMB的結(jié)果吻合率只有60%,，因此,，如何篩選并統(tǒng)一生物標(biāo)志物的檢測(cè)方法，同樣是未來(lái)該領(lǐng)域研究的一大重點(diǎn),。

再次,，即使三種生物標(biāo)志物均進(jìn)行了檢測(cè)，目前也只能預(yù)判大部分腫瘤患者使用免疫治療的有效性,，不能涵蓋所有的優(yōu)勢(shì)人群,，即存在一定的假陽(yáng)性及假陰性率。尋找更為敏感的新的生物標(biāo)志物仍然十分必要,。

如何正確看待免疫治療相關(guān)的生物標(biāo)志物,？

根據(jù)上面的描述，我們可以清楚的認(rèn)識(shí)到,，目前該領(lǐng)域的研究仍不十分完善,，很多指標(biāo)的檢測(cè)方法及陽(yáng)性數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)還存在很多的不統(tǒng)一，所以目前免疫相關(guān)生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)僅僅作為是否選擇免疫治療藥物的臨床參考；此外,，目前部分生物標(biāo)志物的檢測(cè)費(fèi)用仍較高,，在進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)之前，應(yīng)該與主管醫(yī)生充分溝通,，合理選擇,。

同時(shí)，對(duì)于接受免疫治療的患者,，臨床觀察發(fā)現(xiàn),，有大約5%左右的病人出現(xiàn)腫瘤的“超進(jìn)展”（即使用了免疫治療藥物后，腫瘤反而長(zhǎng)得快了）,，目前對(duì)于腫瘤“超進(jìn)展”的相關(guān)生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)已經(jīng)有了一些研究結(jié)果,，但結(jié)論尚不確切。

總之,，隨著免疫治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮越來(lái)越重要的作用,，免疫治療相關(guān)生物標(biāo)志物的研究已經(jīng)開(kāi)展得如火如荼，同時(shí)取得了眾多令人矚目的研究成果,，但是由于該領(lǐng)域研究開(kāi)展時(shí)間較短,，因此更為明確、深入的研究結(jié)果仍需時(shí)日,，讓我們共同期待,。

抗癌醫(yī)生  2017年12月