【概況】

• 流行病學(xué)

肺癌是全球男性,、發(fā)達(dá)國(guó)家女性死亡率最高的癌種,，在我國(guó)發(fā)病率和死亡率均居首位。

• 分類

根據(jù)癌細(xì)胞組織學(xué)特征,，將肺癌分為小細(xì)胞肺癌(約20%)和非小細(xì)胞肺癌(約80%),，其中非小細(xì)胞肺癌主要分為鱗狀細(xì)胞癌（25%），肺腺癌（40%）和大細(xì)胞癌,。

【診斷】

1.病史,、癥狀及體征

2.影像學(xué)檢查：增強(qiáng)CT,、PET/CT

3.病理診斷（金標(biāo)準(zhǔn)）：細(xì)胞學(xué)（痰、胸水等）,；組織學(xué)（術(shù)后標(biāo)本,、活檢等）形態(tài)學(xué)：目前參照2015WHO肺腫瘤組織學(xué)分類

免疫組化：

• 腺癌：CK7、TTF-1,，Napsin-A

• 鱗癌：P40,，P63，CK5/6

• 小細(xì)胞肺癌：TTF-1,，Syn,，CD56

• 胸膜間皮瘤：鈣結(jié)合蛋白 ，WT-1 ,，EMA ,，CEA-，TTF-1-,， B72-3-,，CDE-15-

4. 分期檢查：胸部增強(qiáng)CT、頭顱雙倍增強(qiáng)MR或增強(qiáng)CT,、上腹部增強(qiáng)CT或B超,、全身骨掃描、頸部及雙鎖骨上淋巴結(jié)超聲,；或PET-CT 腦MRI

5. 基因檢測(cè)：EGFR,、KRAS、ALK,、T790M,、ROS-1、MET,、RET,、HER2、BRAF等

非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因主要有EGFR,， ALK,，BRAF， HER2,，KRAS，MEK1,，MET,，NRAS，PIK3CA,，RET,，AKT1和ROS1,。這些基因的突變很少同時(shí)發(fā)生，在吸煙與否的非小細(xì)胞肺癌中都有發(fā)生,，不吸煙的腺癌患者發(fā)生EGFR,，HER2，ALK,，RET和ROS1突變的可能性更高,。

• EGFR：東亞人群30-40%，EGFR-TKI敏感預(yù)測(cè)指標(biāo)（優(yōu)勢(shì)人群：女性,， 腺癌,，不吸煙）。EGFR敏感性突變主要包括exon19 deletion ,，exon21（L858R,L861）,，exon18(G719X,G719),exon20(S768I)；耐藥性突變主要包括exon20（T790M,，S768I） 及exon20插入突變,。

• KRAS：存在于15-25%的腺癌，鱗癌中KRAS突變不常見,，尚無(wú)針對(duì)性藥物,。通常KRAS突變發(fā)生于野生型的EGFR和ALK ，EGFR和KRAS雙突變?cè)诜伟┲械耐蛔兟剩?%,，伴有KRAS基因突變的NSCLC患者會(huì)有更高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移幾率,。KRAS突變與EGFR-TKI耐藥性相關(guān)，是EGFR-TKI原發(fā)耐藥指標(biāo),。KRAS突變檢測(cè)可以用來(lái)篩選EGFR-TKI治療的候選人,，能夠分辨病人是否能從 EGFR-TKI治療獲益。

• ALK重排：在NSCLC中已確定了至少26種具有功能活性的ALK融合變異體類型,；其中EML4基因與ALK的融合(EML4-ALK)為最常見的類型,，占5%左右。（優(yōu)勢(shì)人群：不吸煙或少吸煙,，腺癌,，EGFR 野生型，年輕,，病理學(xué)表現(xiàn)為印戒細(xì)胞或粘液腺癌）,。EGFR突變與ALK重排一般是互斥的，但臨床仍有約1%的患者存在EGFRT突變與ALK重排共存,。檢測(cè)ALK表達(dá)檢測(cè)一般用FISH技術(shù),。

• c-MET擴(kuò)增：EGFR-TKI繼發(fā)耐藥指標(biāo)。 c-MET基因的突變及擴(kuò)增,、蛋白質(zhì)水平的表達(dá)均提示與NSCLC的預(yù)后相關(guān),，且c-MET的擴(kuò)增亦可導(dǎo)致腫瘤對(duì)EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥性,。在出現(xiàn)EGFR-TKI獲得性耐藥的NSCLC患者中，c-MET擴(kuò)增率約為11%,。

• ROS-1重排：ROS-1與ALK具有高度同源性,，ROS-1重排在NSCLC中發(fā)生率為1-2%。 ROS1檢測(cè)一般使用FISH技術(shù),。

• RET重排: RET融合基因改變多存在于肺腺癌中,，且往往與EGFR、KRAS突變及ALK融合基因改變不同時(shí)存在,。

• BRAF突變：BRAF在NSCLC的突變率為1-4%,，大部分是腺癌。

6.TNM分期                                                        

UICC第8版肺癌TNM分期建議

【治療】

肺癌治療以醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)和腫瘤組織學(xué)為治療依據(jù),，主要以鉑類化療藥物治療為基礎(chǔ)治療,，同時(shí)靶向藥物的應(yīng)用亦越來(lái)越多。目前的研究成果主要集中于非小細(xì)胞肺癌中的腺癌,。

I. NSCLC的治療

1.IA,、IB期：

手術(shù)，不可手術(shù)者可選擇SBRT/SABR,，是否輔助化療存在爭(zhēng)議,。

2.IIA、IIB期：

手術(shù) 含鉑雙藥方案輔助化療

不適宜手術(shù)患者,，可行放療,，或放療后含鉑雙藥方案治療；同期放化療

3.可手術(shù)的IIIA期：

手術(shù) 輔助化療或根治性放化療

4.不可手術(shù)的IIIA期和IIIB期

5.IV期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的治療

  EGFR陽(yáng)性患者

（1）一線治療：推薦使用TKI類靶向藥物

• 研究表明,，一代EGFR-TKI效果卓越：厄洛替尼,、吉非替尼、?？商婺?；二代EGFR-TKI阿法替尼效果優(yōu)于化療和一代TKI。

• 若一線化療之前檢測(cè)出EGFR突變,，則厄洛替尼/吉非替尼／?？商婺?阿法替尼用藥；若一線化療過(guò)程中檢測(cè)出EGFR突變,，則完成化療用藥方案,，或者中斷化療，使用厄洛替尼/吉非替尼/?？商婺幔⒎ㄌ婺嶂委?。

（2）二線治療

對(duì)于TKI耐藥進(jìn)展的患者，要檢測(cè)T790M的突變狀態(tài)。AZD9291（Osimetinib）對(duì)T790M陽(yáng)性的TKI耐藥患者有效,。

（3）三線治療：推薦單藥化療

  ALK陽(yáng)性患者

ALK陽(yáng)性對(duì)ALK抑制劑敏感，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Crizotinib,ceritinib和alectinib等ALK抑制劑用于轉(zhuǎn)移性NSCLC,。

（1）一線治療

研究表明一線克唑替尼治療明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療,。若一線化療之前檢測(cè)出ALK重排，則使用克唑替尼,；若一線化療過(guò)程中檢測(cè)出ALK重排,，則完成化療用藥方案，或者中斷化療,， 使用克唑替尼,。

（2）二線及二線后治療推薦

• 局部進(jìn)展、緩慢進(jìn)展：繼續(xù)克唑替尼治療±局部治療

• 快速進(jìn)展：含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療 貝伐珠單抗,；也可選擇其它ALK抑制劑,，如alectinib、ceritinib等,。

  c-MET重排的患者

MET高水平擴(kuò)增或MET exon 14 跳突變使用克唑替尼,。

  ROS1陽(yáng)性的患者

ROS-1陽(yáng)性對(duì)一代ALK抑制劑敏感，一線推薦克唑替尼用藥,；對(duì)ALK抑制劑如alectinib不敏感,。

病情進(jìn)展后可以進(jìn)行化療或PD-1表達(dá)陽(yáng)性（>50%）進(jìn)行PD-L1的一線治療。

  RET重排的患者

使用cabozantinib,。

  BRAF陽(yáng)性的患者

BRAF V600E突變能夠降低吉非替尼的敏感性,，增加BRAF抑制劑如vemurafenib，dabrafenib,，dabrafenib trametinib敏感性,，對(duì)dasatinib不敏感。

  HER-2陽(yáng)性的患者

主要靶向藥物為曲妥珠單抗和阿法替尼,。 對(duì)一代EGFR-TKIs, 厄洛替尼和吉非替尼耐藥,，HER2 exon 20對(duì)不可逆EGFR和HER2雙抑制劑neratinib 和阿法替尼敏感。單純使用HER2抑制劑效果不理想,，原因與旁路激活有關(guān),。目前研究顯示可以聯(lián)合HER2抑制劑Neratinib與mTOR抑制劑temsirolimus,有效率約80%。

6.IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因,、非鱗癌NSCLC的治療

（1）一線治療

（2）二線治療

（3）三線治療：最佳支持治療

（4）免疫治療

• 對(duì)于PD-L1表達(dá)≥50%的EGFR/ALK/ROS1陰性或未知的患者,，一線可以直接選用PD-1單抗Pembrolizumab用藥。治療失敗后可更換化療（區(qū)分腺癌和鱗癌）,。因此,，晚期NSCLC的一線治療一分為三，第一條以驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榛A(chǔ)的靶向治療之路，此為首選,；第二條是在無(wú)驅(qū)動(dòng)基因下對(duì)PD-L1檢測(cè),，若高表達(dá)（≥50%），可以使用Pembrolizumab ,；第三條,，沒有任何適應(yīng)癥的患者可以一線放化療。

• 在化療,、靶向治療失敗的二線及三線治療上可以使用PD-1單抗,，但EGFR/ALK/ROS1靶向治療失敗后的患者在選用PD-1單抗時(shí)要求腫瘤PD-L1高表達(dá)（≥50%）。

• PD-L1,EGFR,ALK,ROS1陰性或未知：參考一線治療方案

7.IV期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因,、鱗癌的治療

可用于治療腺癌的藥物貝伐單抗和培美曲塞沒有被批準(zhǔn)治療鱗癌,。

（1）一線治療

（2）二線治療

單藥化療：多西他賽、吉西他濱,、長(zhǎng)春瑞濱,、異環(huán)磷酰胺

（3）免疫治療

CheckMate017研究提示，Nivolumab二線治療晚期肺鱗癌效果優(yōu)于多西他賽,。

KEYNOTE-010研究提示,，Pembrolizumab治療效果優(yōu)于多西他賽。

（4）抗血管生成治療

Ramucirumab聯(lián)合多西他賽較多西他賽單藥組取得顯著的生存獲益,。

Necitumumab聯(lián)合吉西他濱/順鉑與單純吉西他濱/順鉑相比,，有顯著的生存獲益。

貝伐單抗聯(lián)合其他藥物也具有顯著的生存獲益,。

II. SCLC的治療

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種惡性程度高,、易擴(kuò)散、療效差,、生存時(shí)間短的腫瘤,。所以手術(shù)、化療,、放射治療,、生物免疫及分子靶向治療等的多學(xué)科聯(lián)合治療模式非常重要。

（1）分期

• SCLC制定治療決策前應(yīng)準(zhǔn)確分期,，需要行全身系統(tǒng)檢查,。

• NCCN治療小組建議SCLC采取AJCC TNM分期法與VALG二期法相結(jié)合。

（2）一線治療

  局限期小細(xì)胞肺癌的治療

• T1-2,，N0期（早期）治療

1)   手術(shù)：肺葉切除 淋巴結(jié)清掃

2)   輔助化療：含鉑兩藥化療

3)   術(shù)后N1和N2的患者：推薦輔助放療

因此,，對(duì)于早期、體力狀況較好的SCLC患者,，臨床應(yīng)考慮手術(shù) 化療或手術(shù) 放化療的綜合治療模式,。

• 超過(guò)T1-2,，N0治療推薦

  廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療：含鉑聯(lián)合方案為主要治療手段

• 無(wú)局部癥狀或無(wú)腦轉(zhuǎn)移

• 有局部癥狀：化療 相應(yīng)部位放療

• 伴腦轉(zhuǎn)移：化療 全腦放療

（3）二線治療