作者：淼淼

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肺癌是全球威脅人類生命健康最大的惡性腫瘤,，在我國(guó)也是如此，其發(fā)病率和病死率占所有惡性腫瘤的18.74％和25.24％,，并有逐年上升的趨勢(shì),。在精準(zhǔn)治療到來(lái)之前,，肺癌預(yù)后并不盡如人意，5年生存率僅17％,，主要是因?yàn)榇蠖鄶?shù)肺癌在診斷時(shí)已經(jīng)是局部晚期或晚期,，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。

好在當(dāng)前內(nèi)科治療方面,，包括化療,、靶向治療和免疫治療為患者的生存期帶來(lái)了飛躍式的提升，尤其是在表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)敏感突變的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)群體中,。

自2003年首個(gè)EGFR抑制劑吉非替尼（Gefitinib）獲FDA批準(zhǔn)用于治療晚期NSCLC,，由此開(kāi)啟了肺癌的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代。針對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的患者,，EGFR抑制劑顯著提高了患者的療效,、改善生活質(zhì)量。經(jīng)過(guò)近20年的發(fā)展,，EGFR抑制劑已經(jīng)形成第一代（吉非替尼,、厄洛替尼、?？颂婺幔?/span>,，第二代（阿法替尼、達(dá)克替尼）,，第三代（奧希替尼,、伏美替尼、阿美替尼）三代同場(chǎng)競(jìng)技的局面,。然而大多數(shù)患者在服用一段時(shí)間后不可避免的發(fā)生耐藥,，疾病再次進(jìn)展。

盡管我們可以在第一,、二代EGFR抑制劑出現(xiàn)耐藥后進(jìn)行檢測(cè),，選擇應(yīng)用第 三代藥物。據(jù)研究顯示,，第三代EGFR抑制劑奧希替尼一線治療EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比(吉非替尼或厄洛替尼)，可進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存(mPFS)(18.9個(gè)月vs10.2個(gè)月),，降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)54％ ,，給晚期肺癌患者帶來(lái)巨大的生存獲益,。另外,，在第一、二代EGFR抑制劑耐藥檢測(cè)出T790M突變后,，還可以選擇應(yīng)用第三代藥物,。然而,，第三代EGFR抑制劑應(yīng)用一段時(shí)間后不可避免地還會(huì)出現(xiàn)耐藥，此時(shí)我們又該如何應(yīng)對(duì)呢,？

首先,，當(dāng)EGFR抑制劑出現(xiàn)耐藥時(shí)，我們先要做的是搞清楚耐藥機(jī)制,，無(wú)論是EGFR依賴性還是EGFR非依賴性,，只要還存在明確靶點(diǎn)，例如EGFR依賴性的EGFR-C797S突變,，或是非依賴性的RET,、c-MET突變等，我們還是有機(jī)會(huì)繼續(xù)使用靶向藥物治療的,。

但如果患者并沒(méi)有找到可用的驅(qū)動(dòng)基因,，這時(shí)我們應(yīng)該怎么辦？是改用傳統(tǒng)的化療方案力求“清掃”耐藥因素后,，重新再挑戰(zhàn)靶向藥治療,？還是另辟蹊徑？

或許我們可以嘗試將目光轉(zhuǎn)向免疫治療,。

在2022年9月的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）上,，由上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院陸舜教授牽頭開(kāi)展的ORIENT-31研究證實(shí)，PD-1單抗（信迪利單抗）聯(lián)合抗血管生成藥物（貝伐珠單抗）及化療,，可為EGFR抑制劑耐藥的NSCLC患者帶來(lái)顯著生存獲益,。這是全球首個(gè)證實(shí)PD-1免疫抑制劑±貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療能夠顯著延長(zhǎng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變非鱗NSCLC人群PFS的研究。

ORIENT-31研究是一項(xiàng)隨機(jī),、雙盲,、III期研究，旨在評(píng)估信迪利單抗±IBI305（貝伐單抗生物仿制藥）+化療對(duì)比化療用于經(jīng)EGFR - TKI治療進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性,。

符合條件入組患者被隨機(jī)分配（第一階段為 1:1:1,，第二階段為 2:2:1）至A組（信迪利單抗+ IBI305+化療）和B組（信迪利單抗+安慰劑+化療）和C組（安慰劑1+安慰劑2+化療）。入組患者接受信迪利單抗/安慰劑1（200 mg）,，IBI305/安慰劑2（15 mg/kg）,，培美曲塞（500 mg/m2）和順鉑（75 mg/m2），靜脈注射,，治療4周期,，Q3W（每三周一次）。隨后,，A,、B、C組分別接受序貫信迪利單抗+IBI305+化療、信迪利單抗+安慰劑2+化療,、安慰劑1+安慰劑2+化療維持治療。

主要研究終點(diǎn)為根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期,，次要研究終點(diǎn)包括總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）,、客觀緩解率（ORR）和安全性等,。

研究設(shè)計(jì)

2022年的ESMO上報(bào)告的是第二次中期分析結(jié)果，進(jìn)一步確認(rèn)了第一次中期分析時(shí)A組優(yōu)于C組的結(jié)論,。結(jié)果顯示,，在意向治療（ITT）人群中，A,、B,、C組的mPFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期）分別為7.2個(gè)月、5.5個(gè)月和4.3個(gè)月,。

研究達(dá)到PFS主要終點(diǎn)

由IRRC評(píng)估確認(rèn)的 A,、B、C組的ORR分別為 48.1%,、34.8% 和 29.4%,。三組的DCR分別為 86.1%、81.6%和75.6%,；三組的中位 DoR 分別為8.5個(gè)月,、7.4個(gè)月和5.7個(gè)月。

次要研究終點(diǎn)

從安全性來(lái)看,，A,、B、C三組的3級(jí)及以上治療期間出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率分別為 59.5%,、46.2% 和 56.9%,。

從此次的結(jié)果來(lái)看，在EGFR突變的NSCLC患者TKI耐藥后,，應(yīng)用免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物進(jìn)行化療是安全有效的,。不過(guò)未來(lái)我們還需要進(jìn)一步明確一些問(wèn)題，比如免疫聯(lián)合治療能否使廣泛人群均受益,？不同的耐藥機(jī)制對(duì)免疫聯(lián)合抗血管生成藥物進(jìn)行化療的方案是否會(huì)有效果影響,？我們期待未來(lái)的研究可以為我們解惑，同樣也期待免疫＋抗血管生成藥物+化療的治療方案可以為更多患者帶來(lái)生存獲益,。